EPLERENONA EN VADEMECUM

EPLERENONA

   

DESCRIPCION

La eplerenona es un fármaco similar a la espironolactona que se utiliza como terapia adyuvante en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. Parece ser más específica por el receptor mineralcorticoide que la espironolactona siendo prescrita específicamente para la reducción de riesgos cardiovasculares en pacientes que hayan tenido un infarto agudo de miocardio. Al ser una antagonista de la aldosterona también reduce la presión arterial elevada en los pacientes hipertensos.

Mecanismo de acción: la eplerenona se une al receptor mineralcorticoide y bloquea la unión de la aldosterona, uno de los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La síntesis de aldosterona, que se produce principalmente en la glándula adrenal, es modulada por múltiples factores, incluyendo la angiotensina II y los mediadores no pertenecientes al sistema renina-angiotensina-aldosterona tales como la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el potasio.

La aldosterona se une a receptores de mineralocorticoides tanto epiteliales (por ejemplo, riñón) y como de tejidos no epiteliales (por ejemplo, corazón, vasos sanguíneos, y cerebro) y aumenta la presión arterial a través de la inducción de la reabsorción de sodio y posiblemente otros mecanismos. La eplerenona se ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina en plasma y de la aldosterona en suero, en consonancia con la inhibición de la retroalimentación de regulación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. El aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona circulante resultantes no superar los efectos de la eplerenona.

Farmacocinética: la eplerenona se elimina predominantemente por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4, con una semi-vida de eliminación de 4 a 6 horas. Se alcanza el estado de equilibrio al cabo de los 2 días. La absorción no se ve afectada por los alimentos. Los inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, saquinavir) aumentan los niveles sanguíneos de eplerenona.

Las concentraciones plasmáticas máximas medias de eplerenona se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona es del 69% después de la administración de un comprimido oral 100 mg. Los niveles máximos en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) son proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis de 25 a 100 mg y menos que proporcional a dosis superiores a 100 mg.

La unión a proteínas plasmáticas de eplerenona es de aproximadamente 50% y se une principalmente a las glicoproteínas alfa 1-ácidas.

El volumen aparente de distribución en estado estacionario oscila entre 43 a 90 L. La eplerenona no se une preferentemente a los hematíes de la sangre.

El metabolismo de la eplerenona está mediado principalmente a través de CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos de eplerenona en el plasma humano. Menos del 5% de una dosis de eplerenona se recupera como fármaco inalterado en la orina y las heces. Después de una dosis oral única de fármaco radiomarcado, aproximadamente el 32% de la dosis se excreta en las heces y aproximadamente el 67% se excreta en la orina. La semi-vida de eliminación de la eplerenona es de aproximadamente 4 a 6 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 L/h.

La farmacocinética de la eplerenona después de una dosis de 100 mg una vez al día se ha investigado en los ancianos (= 65 años), en varones y mujeres, y en los negros. En el estado estacionario, los sujetos de edad avanzada tuvieron aumentos en la Cmax (22%) y el AUC (45%) en comparación con sujetos más jóvenes (18 a 45 años). La farmacocinética de eplerenona no difiere significativamente entre hombres y mujeres. En el estado estacionario, la Cmáx fue 19% menor y el AUC fue un 26% menor en los negros

La farmacocinética de la eplerenona se evaluó en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. En comparación con los sujetos control, en el estado estacionario las AUC y Cmax aumentaron en un 38% y 24%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y se redujeron en un 26% y 3%, respectivamente, en pacientes sometidos a hemodiálisis. No se observó correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis

La farmacocinética de la eplerenona 400 mg se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) en comparación con los sujetos normales. El estado estacionario la Cmáx y el AUC de eplerenona se incrementaron en un 3,6% y 42%, respectivamente.

La farmacocinética de la eplerenona 50 mg se evaluó en 8 pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA clasificación II-IV) en comparación con 8 controles sanos. En comparación con los controles, las AUC y Cmax en estado estacionario en pacientes con insuficiencia cardiaca estable fueron 38% y 30% mayores, respectivamente.

Toxicidad_ la eplerenona no fue genotóxica en una batería de ensayos que incluyen la mutagénesis bacteriana "in vitro" (prueba de Ames con Salmonella spp. y E. coli), la mutagénesis "in vitro" de células de mamíferos (linfoma de células de ratón), la aberración cromosómica "in vitro" de células de ovario de hámster chino, y en la formación "in vivo" de micronúcleos de médula ósea de rata,y de la síntesis de ADN no programada "ex vivo" en hígado de rata.

No hubo una respuesta tumoral relacionada con el fármaco ratones deficientes en heterocigotos P53 después de una tratamiento de 6 meses con dosis de hasta 1.000 mg/kg/día (exposiciones sistémicas hasta 9 veces la exposición en humanos tratados con la dosis terapéutica de 100 mg al día). Se observaron aumentos significativos en tumores benignos de la tiroides después de 2 años, tanto en ratas macho y hembra cuando se administró 250 mg/kg/día de eplerenona (dosis más alta ensayada) y en ratas macho con sólo 75 mg/kg/día. Estas dosis proporcionan exposiciones sistémicas de aproximadamente 2 a 12 veces más altas que la exposición terapéutica humana media de 100 mg/día. La administración de dosis repetidas de eplerenona a las ratas aumenta la conjugación hepática y el aclaramiento de tiroxina, lo que resulta en aumento de los niveles de TSH por un mecanismo compensatorio. Los medicamentos que producen estos tumores de tiroides por el mecanismo específico de los roedores no han demostrado un efecto similar en los seres humanos.

Las ratas macho tratadas con eplerenona a 1000 mg/kg/día durante 10 semanas mostraron una disminución del peso de las vesículas se observó una atrofia reversible de la próstata después del tratamiento de 100 mg/kg/día durante 1 año a. Los perros con atrofia de la próstata no mostraron disminución de la libido, el rendimiento sexual, o la calidad del semen. El peso testicular y la histología no fueron afectados por eplerenona en ninguna de las especies animales de prueba con ninguna dosis.

Se han realizado estudios sobre el desarrollo embriofetal con dosis de hasta 1.000 mg/kg/día en ratas y 300 mg/kg/día en conejos (exposiciones de hasta 32 y 31 veces después de la dosis terapéutica de 100 mg día, respectivamente). No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos, aunque se observó a la dosis administrada más alta una disminución del peso corporal materno del conejo y un aumento de resorciones fetales y de pérdidas post-implantación.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Insuficiencia cardíaca congestiva.

La eplerenona está indicada para mejorar la supervivencia de los pacientes estables con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección = 40%) y evidencia clínica de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) después de un infarto agudo de miocardio (MI).

Administración oral:

  • Adultos: El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día, aumentando la dosis a 50 mg una vez al día, preferiblemente dentro de las 4 semanas según la tolerancia del paciente. La eplerenone puede administrarse con o sin alimentos.

    Una vez que ha comenzado el tratamiento con eplerenona, ajustar la dosis en función del nivel de potasio en suero:

    < 5.0 mEq Aumentar la dosis 25 mg en días alternos hasta 25 mg una vez al día
    25 mg una vez al día a 50 mg una vez al día
    5.0–5.4 mEq. Mantener No se requieren ajustes
    5.5–5.9 mEq. Reducir la dosis 50 mg una vez al día a 25 mg una vez al díay
    25 mg una vez al día a 25 mg en días alternos
    25 mg en días alternos a discontinuar
    = 6.0 mEq Discontinuar Iniciar de nuevo con dosis 25 mg en dia altenrios cuando los niveles de potasio caen a < 5.5 mEq/L

Hipertensión

La eplerenona está indicada para el tratamiento de la hipertensión. La reducción de la presión arteria reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente los accidentes cerebrovasculares y los infartos de miocardio.El control de la presión arterial elevada debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, en su caso, el control de los lípidos, el manejo de la diabetes, un tratamiento antitrombótico, dejar de fumar, el ejercicio y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, han demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que se trata de la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de las drogas, que es en gran parte responsable de esos beneficios.

Algunos fármacos antihipertensivos tienen pequeños efectos de la presión arterial (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (por ejemplo, en la angina de pecho, insuficiencia cardíaca o la enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

La eplerenona puede ser utilizada sola o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

Administración oral

  • Adultos: : La dosis inicial recomendada de eplerenona es de 50 mg administrados una vez al día. El efecto terapéutico completo se evidencia en unas 4 semanas. En los pacientes con una respuesta inadecuada con 50 mg una vez al día la dosis de eplerenone puede aumentarse a 50 mg dos veces al día. No se recomiendan dosis más altas de Eplerenone porque no tienen mayor efecto sobre la presión arterial de 100 mg y se asocian con un mayor riesgo de hiperpotasemia.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La eplerenone está contraindicada en todos los pacientes con niveles de potasio en suero > 5,5 mEq / L al comienzo del tratamiento. También está indicada en pacientes con aclaramiento de creatinina = 30 mL / min o con un tratamiento concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, nefazodona, troleandomicina, claritromicina, ritonavir y nelfinavir)

Para los pacientes tratados para la hipertensión, la eplerenona está contraindicado n pacientes con la diabetes tipo 2 con microalbuminuria, en pacientes con una creatinina sérica> 2,0 mg / dl en varones o> 1,8 mg/dl en las mujeres o con un aclaramiento de creatinina <50 ml / min, o con l a administración concomitante de suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, espironolactona, o triamtereno)

El riesgo de hiperpotasemia se puede minimizar con la selección adecuada del paciente y su seguimiento, y la evitación de ciertos medicamentos concomitantes. Controlar a los pacientes para el desarrollo de hiperpotasemia hasta que se establezca el efecto de la eplerenone. Los pacientes que desarrollen la hiperpotasemia (> 5,5 mEq / L) pueden continuar lel tratamiento con eplerenone ajustando a la dosis adecuada.

El aumento la hiperpotasemia depende de la disminución de la función renal. Los pacientes con hipertensión con niveles séricos de creatinina> 2,0 mg/dl (hombres) o> 1,8 mg / dl (mujeres) o aclaramiento de creatinina = 50 ml / min no deben ser tratados con Eplerenone. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que tengan niveles séricos de creatinina > 2,0 mg/dl (hombres) o > 1,8 mg / dl (mujeres) o aclaramiento de creatinina = 50 ml / min deben ser tratados con Eplerenone con precaución.

Los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca post-MI también deben ser tratados con precaución, especialmente aquellos con proteinuria.

El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando se usa eplerenona en combinación con un enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o de un bloqueante del receptor de angiotensina.

La insuficienca hepática leve a moderada no aumenta la incidencia de hiperpotasemia. En 16 sujetos con insuficiencia hepática leve a moderadaique recibieron 400 mg de eplerenona, se observaron elevaciones de potasio sérico por encima de 5.5 mEq/L. El incremento medio en el suero de potasio fue de 0,12 mEq / L en pacientes con insuficiencia hepática y 0,13 mEq / L en los controles normales.

No se ha evaluado el uso de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

 

La eplerenona se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazada y por lo tanto este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

La concentración de la eplerenona en la leche materna humana después de la administración oral es desconocida. Sin embargo, los datos preclínicos muestran que la eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de rata con una relación leche/plasma de 0,85: 1 . Las concentraciones máximas en plasma y la leche se obtuvieron de 0,5 a 1 hora después de la dosificación. Las crías de ratas expuestas por esta vía se desarrollaron normalmente.

Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial desconocido de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

 

 

INTERACCIONES

La eplerenona se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocroma P450, por lo que los inhibidores de esta enzima aumentan los niveles plasmátios de eplerenona

En un estudio farmacocinético, la administración de una sola dosis de Eplerenone 100 mg con ketoconazol 200 mg dos veces al día, mostró un aumento de 1,7 veces en la Cmax de eplerenona y un aumento de 5,4 veces en el AUC.

La administración de eplerenona con inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina 500 mg BID, verapamilo 240 mg una vez al día, saquinavir 1.200 mg tres veces al día, fluconazol 200 mg una vez al día) dio lugar a aumentos en la Cmax de la eplerenona que oscilan entre 1,4 a 1,6 veces y del AUC de 2.0- a 2.9 veces.

La eplerenona no es un inhibidor de CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 o CYP2D6. La eplerenona no inhibió el metabolismo de la amiodarona, amlodipina, astemizol, clorzoxazona, cisaprida, dexametasona, dextrometorfano, diclofenac, estradiol 17a-etinil, fluoxetina, losartan, lovastatina, mephobarbital, metilfenidato, metilprednisolona, ??metoprolol, midazolam, nifedipina, fenacetina, fenitoína, simvastatina, tolbutamida, triazolam, verapamil y warfarina "in vitro".

La eplerenona no es un sustrato o un inhibidor de la glicoproteína-P en dosis clínicamente relevantes.

No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas entre fármacos cuando la eplerenona se administra con cisaprida, ciclosporina, digoxina, gliburida, midazolam, los anticonceptivos orales (estradiol, noretindrona / etinilestradiol), simvastatina, o warfarina.

No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de eplerenona cuando eplerenona se administró con antiácidos contengan magnesio y aluminio.

 

 
La hierba de San Juan (un inductor del CYP3A4) provoca una pequeña (alrededor del 30%) disminución de la AUC de eplerenona.  
El zumo de pomelo provocó sólo un pequeño aumento (aproximadamente 25%) en la exposición a la eplorenona  

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas tasas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y no siempre son representativas de las tasas observadas en la práctica.

En los estudios realizados en la insuficiencia cardíaca congestiva las reacciones adversas fueron evaluadas en 3307 pacientes tratados con eplerenone y 3301 pacientes tratados con placebo. La incidencia global de acontecimientos adversos notificados con eplerenone (78,9%) fue similar a la del placebo (79,5%). Los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso un un número similar en los grupos de tratamiento (4,4% vs. 4,3% para la eplerenona y el placebo), siendo las razones más comunes para la interrupción la hiperpotasemia, el infarto de miocardio, y una función renal anormal.

Las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con eplerenone que con el placebo fueron hiperpotasemia (3,4% vs. 2,0%) y el aumento de la creatinina (2,4% vs. 1,5%). Las retiradas por hiperpotasemia o función renal anormal fueron menos de 1,0% en ambos grupos. La Hipopotasemia ocurrió con menos frecuencia en los pacientes tratados con Eplerenone (0,6% vs. 1,6%)

 

 

No se han reportado casos de sobredosis con eplerenona en humanos. En los ratones, ratas o perros después de dosis orales únicas que proporcionaron exposiciones y Cmax al menos 25 veces más altas que las que se producen en humanos con dosis de eplerenona de 100 mg/día, no se observó ninguna letalidad. Los perros mostraron emesis, salivación y temblores con una Cmax 41 veces la Cmax terapéutica humana, progresando a la sedación y convulsiones con las exposiciones más altas

La manifestación más probable de la sobredosis humana se prevé que sea la hipotensión o hiperpotasemia.

La eplerenona no se elimina por hemodiálisis. En casos de sobre dosis el carbón activo puede ser eficaz. Si se produce hipotensión sintomática, debe ser instituido un tratamiento de apoyo. Si se desarrolla la hiperpotasemia debe ser iniciado el tratamiento estándar.

 

 
 

PRESENTACION

INSPRA, comprimidos de 25 y 50 mg.

 

 
REFERENCIAS
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Monografía revisada el 7 de enero de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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