ENTECAVIR

   

DESCRIPCION

El entecavir es un antivíríco nucleósido análogo de la guanosina, inhibidor de la transcriptasa inversa utilizado en el tratamiento de la hepatitis B.

Mecanismo de acción: el entecavir, un análogo del nucleósido de guanosina con actividad contra la transcriptasa reversa del VHB (rtelVHB), se fosforila eficientemente a la forma activa trifosfato, que tiene una vida media intracelular de 15 horas. Por competencia con el sustrato natural trifosfato de desoxiguanosina, el entecavir trifosfato inhibe funcionalmente todas las actividades de la transcriptasa reversa del VHB: (1) inicio de las bases de imprimación, (2) transcripción reversa de la hebra negativa de ARN mensajero pregenomico y (3) síntesis de la cadena positiva de ADN del VHB. El entecavir trifosfato es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß y y de la polimerasa del DNA celular y del DNA mitocondrial y con valores de Ki que van desde 18 a < 160 µm.

Actividad antiviral: el entecavir inhibela la síntesis del DNA de VHB (reducción del 50% , EC50) a una concentración de 0.004 µm en células HepG2 humanas transfectadas con el VHB salvaje . El valor medio CE50 del entecavir contra el VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204V) es 0.026 µm (µm rango 0.010-0.059).

La coadministración de inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa de los lanucleótidosVIH (NRTI) con entecavir es poco probable que reduzca la eficacia antiviral del entecavir contra el VHB o de estos agentes contra el VIH. En ensayos de combinaciones en cultivos celulares "in vitro" del VHB, con abacavir y didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. estos no fueron antagónicos a la actividad anti-VHB del entecavir en un amplio rango de concentraciones. Tampoco se observó en ensayos antivirales de VIH, antagonismo del entecavir con la actividad anti-VIH de estos seis NRTIs o de emtricitabina a concentraciones superiores a 100 veces la Cmax de la dosis de 1 mg de entecavir.

Farmacocinética: el entecavir se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 0,5 - 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. Basándose en la excreción urinaria del fármaco inalterado se ha estimado que la biodisponibilidad es al menos un 70%. Se observa un incremento proporcional a la dosis en los valores de Cmáx y AUC tras la administración repetida de dosis en el rango 0,1 - 1 mg. El estado estacionario se alcanza a los 6 - 10 días con la administración una vez al día y una acumulación aproximada al doble. Los valores de Cmáx y Cmín en el estado estacionario para la dosis de 0.5 mg son 4.2 y 0.3 ng/ml, respectivamente y para la dosis de 1 mg son de n 8.2 y 0.5 ng/ml, respectivamente. Los comprimidos y la solución oral demostraron su bioequivalencia en voluntarios sanos; por consiguiente, ambas formas farmacéuticas pueden usarse indistintamente

La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasas) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasas) dio lugar a un retraso mínimo en la absorción (1 - 1,5 horas con alimentos frente a 0,75 horas en ayunas), un descenso en la Cmáx de 44 - 46% y un descenso en el AUC del 18 - 20%. La disminución de Cmáx y AUC cuando el medicamento se administra con alimentos no se consideró clínicamente relevante en el caso de pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, pero podría afectar a la eficacia en pacientes refractarios a lamivudina

El volumen de distribución estimado para el entecavir excede al agua corporal total. La unión a proteínas séricas humanas in vitro es + 13%.

El entecavir no actúa como sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. Tras la administración de entecavir marcado con C14, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados pero sí cantidades menores de los metabolitos conjugados secundarios, glucuronidados y sulfatados.

El entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación del fármaco inalterado en orina que en estado de equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis. El aclaramiento renal es independiente de la dosis y oscila entre 360 - 471 ml/min, lo que sugiere que el entecavir experimenta una filtración glomerular y secreción tubular neta. Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas de entecavir descendieron de manera biexponencial con una semivida de eliminación terminal de + 128 - 149 horas. El índice de acumulación de fármaco observado es + 2 veces con administración única diaria, lo que sugiere una semivida de acumulación efectiva de alrededor de 24 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina. Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó + 13% de la dosis, mientras que con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) se eliminó un 0,3%.

Toxicidad: En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en perros, se observó inflamación perivascular reversible en el sistema nervioso central, para la cual se estableció que las dosis sin efecto correspondían a exposiciones 19 y 10 veces mayores que las alcanzadas en humanos (con 0,5 y 1 mg respectivamente). Esta forma de toxicidad no se observó en estudios de dosis repetidas en otras especies, incluidos los monos, a los que se administró entecavir diariamente durante 1 año con exposiciones = 100 veces las alcanzadas en humanos.

En los estudios de toxicidad en la reproducción en los cuales se administró entecavir a animales durante períodos de hasta 4 semanas, no hubo indicios de alteración de la fertilidad en ratas macho o hembra con altas exposiciones. Se observaron cambios testiculares (degeneración de los túbulos seminíferos) en los estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros con exposiciones = 26 veces las alcanzadas en humanos. No se observaron cambios testiculares evidentes en un estudio a 1 año en monos.

En ratas y conejos gestantes a las que se administró entecavir, no se observó embriotoxicidad ni efectos sobre las madres con exposiciones = 21 veces las alcanzadas en humanos. En ratas sometidas a exposiciones elevadas, se observó toxicidad maternal, toxicidad embriofetal (resorciones), reducción del peso fetal, malformaciones vertebrales y de la cola, osificación reducida (vértebras, esternón y falanges) y aparición de vértebras lumbares y costillas adicionales. En conejos sometidos a exposiciones elevadas, se observó toxicidad embriofetal (resorciones), osificación reducida (hioides) y un aumento de la incidencia de la 13ª costilla.

En un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, no se observaron efectos adversos para la progenie.

En un estudio independiente en el cual se administró entecavir a ratas preñadas lactantes a dosis de 10 mg/kg, se observó la exposición fetal a entecavir y a excreción de entecavir a la leche.

En crías de rata a las que se les administró entecavir del día 4 al 80 post-natal, se observó una respuesta de sobresalto acústico moderadamente reducida durante el periodo de recuperación (día 110 a 114 post-natal) pero no durante el periodo de dosificación a valores de AUC = 92 veces la dosis de 0,5 mg en humanos o la dosis pediátrica equivalente. Dado el margen de exposición, este hallazgo se considera de improbable significado clínico.

No se observaron indicios de genotoxicidad en ninguno de los siguientes estudios: test de Ames de mutagenicidad microbiana, mutagenicidad en células de mamífero, y transformación en células embrionarias de hámster sirio. Los tests de micronúcleos y reparación de ADN en ratas también fueron negativos. El entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos a concentraciones considerablemente más elevadas que las que se alcanzan en su uso clínico.

En los estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones macho, se observaron aumentos en la incidencia de tumores pulmonares con exposiciones = 4 veces las alcanzadas en humanos con 0,5 mg y = 2 veces con 1 mg. El desarrollo de tumores estuvo precedido por la proliferación de neumocitos en el pulmón, lo que no se observó en ratas, perros o monos, indicando que el evento clave en la patogenia de los tumores pulmonares observados en los ratones es probablemente específico de la especie. Se observó una mayor incidencia de otros tipos de tumores, entre ellos gliomas cerebrales en ratas macho/hembras, carcinomas hepáticos en ratones macho, tumores vasculares benignos en ratones hembra y adenomas y carcinomas hepáticos en ratas hembra solamente con exposiciones elevadas. Sin embargo, los niveles sin efecto no pudieron ser establecidos con precisión. No se conoce el valor predictivo de estas observaciones para su extrapolación a humanos.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o fibrosis.También en la enfermedad hepática descompensada

Enfermedad hepática compensada:

Administración oral:

- Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada en adultos es de 0,5 mg una vez al día, con o sin alimentos.

- Pacientes refractarios a lamivudina (es decir, con indicios de viremia durante el tratamiento con lamivudina o con mutaciones que confieren resistencia a la lamivudina [LVDr]) : la dosis recomendada en adultos es de 1 mg una vez al día, que se debe tomar con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida). En presencia de mutaciones LVDr, el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no tenga resistencia cruzada ni con entecavir ni con lamivudina) debe considerarse como preferente respecto a la monoterapia con entecavir.

Enfermedad hepática descompensada:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida) .

En pacientes adultos HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta 12 meses después de que se produzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN del VHB junto con detección de anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas de suero separadas por lo menos por 3-6 meses) o hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia

En pacientes adultos HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta que se produzca la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia. Con tratamientos prolongados durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódica para asegurar que continuar el tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente. En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento

Tratamiento de la infección crónica por el VHB en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años de edad, sin tratamiento previo con nucleósidos y que tengan enfermedad hepática compensada con replicación vírica activa y niveles de ALT sérica persistentemente elevados, o en los que la histología hepática muestra inflamación de moderada a grave y/o fibrosis:

Administración oral:

  • Niños y adolescentes: 10 mL (0.5 mg) de solución oral o comprimidos de 0,5 mg recubiertos con película.

En pacientes pediátricos HBeAg positivos, el tratamiento se debe administrar durante al menos 12 meses después de conseguir niveles indetectables de ADN del VHB y seroconversión HBeAg (pérdida de HBeAg junto con detección de anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas de suero separadas al menos por 3-6 meses) o hasta la seroconversión HBs o si hay pérdida de eficacia. Se deben monitorizar regularmente los niveles séricos de ALT y ADN del VHB tras la interrupción del tratamiento

En pacientes pediátricos HBeAg negativos, el tratamiento se debe administrar hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia.

Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. La dosis debe ajustarse dependiendo de la función renal del paciente.

Insuficiencia renal: el aclaramiento del entecavir disminuye al reducirser el aclaramiento de la creatinina. Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluidos aquellos sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC). Se recomienda una reducción de la dosis diaria, utilizando para ello Baraclude solución oral.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se han observado empeoramientos agudos de la hepatitis B graves en pacientes que han discontinuado la terapia contra la hepatitis B, incluyendo el entecavir. La función hepática debe controlarse muy de cerca con seguimientos clínicos y de laboratorio durante al menos varios meses en los pacientes que descontinuen la terapia de la hepatitis B.

El entecavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

Se han notificado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, tras la administración de análogos de nucleósidos. Debe interrumpirse el tratamiento con análogos de nucleósidos si se observa una elevación rápida de las transaminasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, tales como náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallo renal y aumento del lactato sérico. Debe actuarse con precaución cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros 5 factores de riesgo conocidos para la enfermedad hepática.

Las mutaciones en la polimerasa del virus VHB que codifican sustituciones que confieren resistencia a lamivudina podrían conducir a la posterior aparición de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas a la resistencia a entecavir (ETVr). En un porcentaje pequeño de pacientes refractarios a lamivudina, la resistencia a entecavir (ETVr) derivada de sustituciones en los residuos rtT184, rtS202 o rtM250 estaba ya presente al inicio del tratamiento con entecavir. Los pacientes con VHB resistentes a lamivudina tienen un riesgo mayor de desarrollar una posterior resistencia a entecavir que aquellos pacientes no resistentes a lamivudina.

La pre-existencia del VHB resistente a lamivudina está asociada con un mayor riesgo de resistencias posteriores a entecavir sin tener en cuenta el grado de enfermedad hepática; en pacientes con enfermedad hepática descompensada, el fallo virológico puede estar asociado con complicaciones clínicas graves de la enfermedad hepática subyacente. Por tanto, en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina, el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no tenga resistencia cruzada ni con entecavir ni con lamivudina) debe considerarse como preferente respecto a la monoterapia con entecavir.

 

 

El entecavir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, No se han realizado estudios clínicos adecuados con entecavir en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis elevadas, pero se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. El entecavir no debe utilizarse durante el embarazo si no es claramente necesario.

Se desconocen los efectos del entecavir sobre la transmisión del VHB de la madre al recién nacido. Por lo tanto, debe recurrirse a las medidas apropiadas para impedir la infección del neonato con el VHB.

Lactancia: se desconoce si entecavir se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que entecavir se excreta en la leche. No puede excluirse un riesgo en los lactantes. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con entecavir.

Los estudios de toxicidad en animales a los que se ha administrado entecavir no han mostrado señales de alteración de la fertilidad.

 

 

INTERACCIONES

Dado que entecavir se elimina predominantemente por el riñón, su coadministración con medicamentos que afectan negativamente a la función renal o que compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de cualquiera de estos medicamentos. A excepción de lamivudina, adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato, no se han evaluado los efectos de la coadministración de entecavir con medicamentos que se excretan por vía renal o que afectan a la función renal. Si entecavir se coadministra con este tipo de medicamentos, debe vigilarse estrechamente a los pacientes para detectar posibles reacciones adversas. No se han observado interacciones farmacocinéticas entre entecavir y lamivudina, adefovir o tenofovir.

El entecavir no actúa como sustrato, inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450)). Por consiguiente, es poco probable que con entecavir se produzcan interacciones medicamentosas mediadas por CYP450.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Llas reacciones adversas más frecuentes, de cualquier gravedad y consideradas como al menos posiblemente relacionadas con entecavir, fueron cefalea (9%), fatiga (6%), mareos (4%) y náuseas (3%). También han sido notificadas exacerbaciones de la hepatitis durante y después de la interrupción del tratamiento con entecavir.

La evaluación de las reacciones adversas se basa en un total de 1.720 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento bajo régimen doble ciego con entecavir (n = 862) o lamivudina (n = 858) durante un período de hasta 107 semanas.

Las reacciones adversas consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento con entecavir se enumeran según el sistema de clasificación de órganos. La frecuencia se define como muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a < 1/1.000). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Trastornos del sistema inmunológico: raras: reacción anafiláctica

Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareos, somnolencia

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia

Trastornos hepatobiliares: frecuentes: aumento de transaminasas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: erupción, alopecia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: fatiga

Se han notificado casos de acidosis láctica, a menudo asociados con descompensación hepática, otras afecciones graves, o exposiciones a medicamentos

 

 

La experiencia en pacientes con sobredosis de entecavir notificada es limitada. Los voluntarios sanos que recibieron hasta 20 mg/día durante períodos de hasta 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg, no experimentaron reacciones adversas inesperadas. En caso de producirse una sobredosis, debe vigilarse al paciente por si hubiera indicios de toxicidad y fuera necesario recurrir a una terapia de soporte estándar.

 

 
 

PRESENTACION

BARACLUDE, comp. 0.5 y 1 mg. Solución oral 0.05 mg/mL

 

 

REFERENCIAS

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Monografía creada el 15 de septiembre de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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