DESCRIPCION

El Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibiendo la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1). El erlotinib se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico y en el cáncer de páncreas

Mecanismo de acción: el Erlotinib inhibe la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales y cancerosas. In vitro, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR da lugar a que la célula quede en fase de equilibrio y/o se produzca su apoptosis

Farmacocinética: después de una dosis oral los niveles plasmáticos máximos de erlotinib se obtienen a las 4 horas, aproximadamente, con una biodisponibilidad absoluta es del 59 %. La absorción tras una dosis oral puede verse incrementada por los alimentos. El erlotinib muestra un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye dentro del tejido tumoral en humanos. La unión a las proteínas plasmáticas es
aproximadamente de un 95 %., en particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida alfa1

El erlotinib se metaboliza en el hígado por las isoenzimas del citocromo hepático P450,, principalmente por la CYP3A4 y en menor medida por lal CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib el metabolismo extrahepático por la CYP3A4 en el intestino, por la CYP1A1 en pulmones y por la CYP1B1 en tejido tumoral. Se han identificado tres rutas metabólicas principales: O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; oxidación del grupo acetileno, seguida de la hidrólisis del ácido aril carboxílico y finalmente, hidroxilación aromática del grupo fenil-acetileno. Los metabolitos principales de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por la O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales, tuvieron una potencia comparable a erlotinib en ensayos no clínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Estos metabolitos están presentes en el plasma con niveles equivalente a< 10 % de erlotinib y muestran una farmacocinética similar a la de erlotinib.

El erlotinib se excreta predominantemente por las heces en forma de metabolitos (90 %) y una pequeña cantidad de una dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9 %). Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta como sustancia sin alterar. El aclaramiento aparente medio es de 4,47 l/hora con una semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, el tiempo en alcanzar la concentración plasmática en equilibrio se espera que sea de 7-8 días aproximadamente

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica se observaron efectos en la cornea (atrofia, ulceración), piel (degeneración folicular e inflamación, enrojecimiento y alopecia), ovarios (atrofia), hígado (necrosis hepática), riñón (necrosis papilar renal y dilatación tubular), y tracto gastrointestinal (vaciado gástrico retardado y diarrea). Los parámetros de las células rojas sanguíneas disminuyeron y las células blancas sanguíneas, principalmente neutrófilos, aumentaron. Hubo aumentos en ALT, AST y bilirrubina relacionados con el tratamiento.

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos con dosis próximas a la dosis máxima tolerada mostraron embriotoxicidad en ratas (reabsorción del embrión) y toxicidad fetal en conejos y disminución del desarrollo disminución en el crecimiento de las crías y en la supervivencia en ratas, pero hubo evidencias de teratogenia ni se alteró la fertilidad.

El erlotinib no produjo ningún efecto clastogénico en la batería estándar de pruebas de mutagénesis.

En las ratas, se ha observado una reacción fototóxica media en la piel tras irradiación UV.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico:

Administración oral:

• Adultos: la dosis diaria recomendada de erlotinib 150 mg administrada al menos una hora antes o dos después de la ingestión de alimentos.
  
  Tratamiento del cáncer de páncreas:

Administración oral

• Adultos: la dosis diaria recomendada de erlotinib es 100 mg administrada al menos una hora antes o dos horas después de la ingestión de alimentos, en combinación con gemcitabina.

En los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares tales como disnea, tos o fiebre, se debe interrumpir el tratamiento con erlotinib hasta llegar a un diagnóstico definitico. Si se diagnostica una enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento se debe discontinuar

Cuando sea necesario un ajuste de dosis, ésta se reducirá en fracciones de 50 mg.

Insuficiencia hepática: el Erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Se deberá tener precaución cuando se administre erlotinib a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir su administración.
La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda usar erlotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal (concentración sérica de creatinina > 1,5 veces el límite superior normal). Sin embargo no parece necesario un reajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal media o moderada. No se recomienda el uso de erlotinib en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años. No está recomendado el uso de erlotinib en pacientes pediátricos.

Fumadores: Se ha demostrado que fumar cigarrillos reduce la biodisponibilidad del erlotinib en un 50-60%. La dosis máxima tolerada de erlotinib en pacientes fumadores activos ha sido de 300 mg. No se ha
establecido la eficacia y seguridad a largo plazo de dosis mayores a las dosis iniciales recomendadas en pacientes que continúan fumando cigarrillos. Por lo tanto se debe recomendar a los fumadores activos que dejen de fumar ya que las concentraciones plasmáticas de erlotinib en fumadores se reducen respecto a las que presentan los no fumadores.

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

El erlotinib está contraindicado en pacientes con hpersensibilidad grave al fármaco a alguno de los componentes de la formulacion

Se han observado casos poco frecuentes de reacciones semejantes a enfermedad pulmonar intersticial , incluyendo fallecimientos, en pacientes que fueron tratados con erlotinib para el cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el cancer de pulmón, la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial fue del 0.8% igual que el placebo. Sin embargo, en el cáncer de pancreas concomitantemente con gemcitabina, la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial fué del 2.5% para la combinación frente al 0.4% en los pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia. Globalmente, se estima un incidencia del 0.6% en los pacientes tratados con erlotinib frente al 0.2% en los tratados con placebo o con quimioterapia concurrente. Los diagnósticos en los que se sospechó una enfermedad pulmonar intersticial fueron neumonitis, neumonitis causada por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo alveolitis e infiltración pulmonar. Los síntomas se presenta en un intervalo que oscila entre unos pocos días después de iniciado el tratamiento hasta varios meses despues.

En los pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/o progresivos, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia con erlotinib hasta que se realice una evaluación diagnóstica. Los pacientes tratados con erlotinib y gemcitabina en combinación deberían ser monitorizados cuidadosamente por la posibilidad de desarrollar toxicidad semejante a la enfermedad pulmonar intersticial y si esta se diagnostica, se debe suspender el tratatamiento.

Se ha observado diarrea en aproximadamente el 50 % de los pacientes en tratamiento con erlotinib. La diarrea moderada o grave debe ser tratada con loperamida. En algunos casos, puede ser necesaria una reducción de la dosis. En el caso de presentarse diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados a deshidratación, el tratamiento con erlotinib debe ser interrumpido y deben tomarse las medidas apropiadas para tratar la deshidratación. En raros casos, se ha observado hipopotasemia y insuficiencia renal, en algunos casos fatal. Algunos casos fueron secundarios a la deshidratación grave debida a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante. La
terapia con erlotinib deberá interrumpirse y se deberán adoptar medidas apropiadas para rehidratar por vía intravenosa a los pacientes en muchos casos de diarrea grave o persistente, o en casos que provoquen deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes. Además, en los pacientes con riesgo de deshidratación, se deberá monitorizar la función renal y la determinación de electrolitos en suero, incluyendo el potasio.

Durante los tratamientos con erlotinib, se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (incluidos fallecimientos), en particular en pacientes con existencia previa de enfermedad hepática o medicación concomitante hepatotóxica. Por lo tanto, en estos pacientes, se recomienda la realización de un examen de la función hepática de forma periódica. El tratamiento con erlotinib debe interrumpirse si hay cambios graves en la función hepática.

Se ha observado ocasionalmente que los pacientes en tratamiento con erlotinib tienen un mayor riesgo de aparición de perforación gastrointestinal. El riesgo es mayor en los pacientes que reciben de forma concomitante agentes anti-angiogénicos, corticosteroides, AINEs y/o quimioterapia basada en taxanos, o que tengan antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. El tratamiento con erlotinib debe suspenderse permanentemente en aquellos pacientes en los que aparezca perforación gastrointestinal.

Se han notificado casos de alteraciones en la piel, tales como ampollas, vesiculación y descamación, incluyendo casos muy raros indicativos del síndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron mortales. El tratamiento con erlotinib debe interrumpirse o suspenderse si en el paciente aparecen vesículas, ampollas o descamación de carácter grave.

Durante el uso de erlotinib se han notificado casos muy raros de ulceración o perforación de la córnea. Con el tratamiento con erlotinib también se han observado otros trastornos oculares incluyendo crecimiento anormal de las pestañas, queratitis o queratoconjuntivitis seca, que son también factores de riesgo para la ulceración/perforación corneal. El tratamiento con erlotinib debe interrumpirse o suspenderse si los pacientes presentan una agudización/empeoramiento de los transtornos oculares,
como por ejemplo dolor ocular.

No existen estudios con erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado algo de toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos se desconoce. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con erlotinib. Deberán emplearse métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos las 2 semanas siguientes a su terminación. Sólo se continuará el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre supera al riesgo para el feto.

Se desconoce si el erlotinib se excreta por la leche humana. Se debe desaconsejar a las madres la lactancia materna mientras sean tratadas con erlotinib por el daño potencial que se pueda causar al niño.

INTERACCIONES

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. El erlotinib es un inhibidor potente del citocromo CYP1A1 y un inhibidor moderado del CYP3A4 y CYP2C8, y es también un inhibidor fuerte de la glucuronidación por UGT1A1 in vitro.

Cuando erlotinib se coadministró con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, la biodisponibilidad del erlotinib [AUC] aumentó significativamente(39 %) aunque no produjo ningún cambio estadísticamente significativo en Cmáx. Del mismo modo, la exposición al metabolito activo aumentó alrededor de un 60 % y un 48 % para AUC y Cmáx, respectivamente. Aunque no se conoce la relevancia clínica de este aumento, se recomienda precaución el ciprofloxacino u otros inhibidores potentes del CYP1A2 (por ej. fluvoxamina) se combinen con erlotinib. Si se observan efectos adversos relacionados con erlotinib, la dosis de erlotinib puede reducirse

El tratamiento previo o la coadministración de erlotinib no alteró el aclaramiento de midazolam y eritromicina, sustratos prototípicos del CYP3A4, pero parece que disminuyó la biodisponibilidad oral del midazolam hasta el 24 %. El erlotinib no afecta a la farmacocinética de paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, al ser administrado concomitantemente. Por tanto, las interacciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4 son improbables.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de UGT1A1 y que sólo se eliminan por esta vía. Los pacientes con bajos niveles de expresión de UGT1A1 o alteraciones genéticas de la glucuronidación (por ej. enfermedad de Gilbert) pueden tener un aumento de la concentración de bilirrubina en suero y deben ser tratados con precaución.

El erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente por la isoenzima CYP3A4 y en menor medida por CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib el metabolismo extrahepático por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral. Pueden darse interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolicen por esas enzimas o sean inhibidores o inductores de dichas enzimas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 disminuyen el metabolismo de erlotinib y aumentan su concentración plasmática. Así, el uso concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg vía oral dos veces al día durante 5 días), un potente inhibidor del CYP3A4, ocasiona un fuerte aumento de la exposición a erlotinib (86 % del AUC y 69 % de la Cmáx). Debe tenerse precaución cuando se combine erlotinib con un inhibidor potente del CYP3A4, como por ejemplo los antifúngicos azoles (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina o claritromicina. Si es necesario se deberá reducir la dosis de erlotinib, particularmente si se observa toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo de erlotinib y disminuyen significativamente sus concentraciones plasmáticas. El uso concomitante de erlotinib y rifamicina (600 mg vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, produjo una disminución de un 69 % de la mediana del AUC de erlotinib. La coadministración de rifampicina con una sola dosis de erlotinib de 450 mg dio lugar a una exposición media de erlotinib (AUC) del 57,5 % de la resultante tras una sola dosis de erlotinib de 150 mg sin rifampicina. Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de erlotinib con inductores del CYP3A4 o considerarse un aumento en la dosis hasta 300 mg en pacientes que requieren tratamiento concomitante de erlotinib con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina, siempre que su seguridad sea monitorizada estrechamente (incluyendo la función renal y hepática y los electrolitos
séricos), y si ésta se tolera bien durante más de dos semanas, se podría considerar un aumento a 450 mg con una monitorización estrecha de seguridad. También puede darse una exposición reducida con otros inductores como por ejemplo fenitoína, carbamazepina, o barbitúricos. Debe tenerse precaución cuando estas sustancias activas se combinen con erlotinib. Cuando sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos evitando los inductores potentes de la actividad del CYP3A4.

Se han observado elevaciones en el Ratio Internacional Normalizado (INR) y reacciones adversas de tipo hemorrágico incluyendo hemorragias gastrointestinales, algunas de las cuales estaban asociadas con la administración concomitante de warfarina o AINES. Los pacientes a los que se les administre warfarina u otros anticoagulantes derivados de la cumarina deben ser monitorizados regularmente para detectar cambios en el tiempo de protombina o en el INR.

El erlotinib es sustrato de la P-glicoproteína (transportador de sustancias activas). La administración
concomitante de inhibidores de la P-glicoproteína, como p. ej. ciclosporina y verapamilo, puede producir una alteración en la distribución y/o eliminación de erlotinib. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción para, p. ej., la toxicidad a nivel del SNC. Deberá tenerse precaución en dichas situaciones.

El erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Los medicamentos
que alteran el pH del tracto GI superior pueden alterar la solubilidad de erlotinib y por lo tanto su
biodisponibilidad. La coadministración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de
protones (IBP), disminuyó la exposición [AUC] y la concentración máxima (Cmáx) de erlotinib un
46 % y 61 %, respectivamente. No hubo cambio alguno del Tmáx o de la vida media.

Igualmente, la administración concomitante de erlotinib con 300 mg de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, disminuye la exposición de erlotinib (AUC) y las concentraciones máximas [Cmax] un 33% y 54% respectivamente. No es probable que un aumento de la dosis de erlotinib cuando se coadministre con tales agentes compense esta pérdida de exposición. Sin embargo, cuando erlotinib se administró de forma
escalonada, 2 horas antes ó 10 horas después de la administración de 150 mg de ranitidina dos veces al
día, la exposición de erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmax] disminuyeron sólo un 15%
y 17%, respectivamente.

No se ha investigado el efecto de antiácidos sobre la absorción de erlotinib pero la absorción puede verse afectada produciendo una disminución de los niveles plasmáticos. Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamiento con erlotinib, deberían tomarse al menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de erlotinib. Si se considera necesario el uso de ranitidina, ésta debe administrarse de forma escalonada, es decir, se debe tomar erlotinib al menos 2 horas antes ó 10 horas después de la dosis de ranitidina.

No se han observado efectos significativos de gemcitabina sobre la farmacocinética de erlotinib ni tampoco efectos significativos de erlonitib en la farmacocinética de gemcitabina.

La capecitabina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de erlotinib. Al administrar erlotinib en combinación con capecitabina, se produjo un aumento estadísticamente significativo en la AUC de erlotinib y un aumento incierto en la Cmax en comparación con los valores observados en otro estudio en el cual se
administro erlotinib como único agente. No hubo efectos significativos de erlotinib en la farmacocinética de capecitabina.

El zumo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas del erlotinib. En efecto, el pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con erlotinib ya que puede producirse un aumento de la toxicidad y otros efectos adversos.

El hipérico (Hypericum perforatum) induce varias de las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, incluyendo las CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9. La administración concomitante de esta hierba medicinal con el erlotinib puede reducir la eficacia terapéutica de este. Se han documentado interacciones clínicamente significativas cuando esta hierba ha sido consumida con fármacos metabolizados por estas enzimas.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes son rash (75 %) y diarrea (54 %). La mayoría fueron de gravedad grado 1/2 y no necesitaron intervención. Se observaron rash y diarrea de grado 3/4 en un 9 % y 6 %, respectivamente, de los pacientes tratados con erlotinib y, en ambos casos, supuso el abandono del ensayo en el 1 % de los pacientes. Generalmente, la aparición de rash se manifiesta en forma de una erupción eritematosa y papulopustular leve o moderada, que puede producirse o empeorar en las zonas expuestas al sol. Se recomienda que los pacientes expuestos al sol usen ropa para protegerse y/o protección solar con un elevado factor de protección

Algunos de las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son las siguientes:

Otras reacciones adversas observadas con frecuencia variable son tos, infección, estomatitis, conjuntivitis y dolor abdominal.

PRESENTACIONES

TARCEVA, comp. 25, 50 y 100 mg ROCHE

REFERENCIAS

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Monografía creada el 3 de septiembre de 2010. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).