Vademecum

ENFUVIRTIDA
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

La enfuvirtida es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidores de la fusión, que impide que la membrana del virus HIV se fusione con la membrana de las células CD4+. La enfuvirtida se utiliza, en combinación con otros antiretrovirales, en el tratamiento del SIDA

Mecanismo de acción: la enfuvirtida es un polipéptido sintético lineal que consta de 36 aminoácidos que interfiere con la entrada del HIV en las células uniéndose a una subunidad de la glicoproteína que forma la cubierta del virus, lo que impide los cambios conformacionales necesarios para que se produzca la fusión de las membranas del virus y de las células diana.

La enfuvirtida presenta una potente actividad antivírica oscilando las mínimas concentraciones inhibitorias entre 18 y 1260 ng/mL. Presenta sinergismo cuando se combina con otros antiretrovíricos incluyendo la zidovudina, lamivudina, nelvinavir, indinavir, y efavirenz.

El tratamiento con enfuvirtida puede ocasionar mutaciones en el HIV (cambios por sustitución de los aminoácidos en las posiciones 36 a 38 de la glicoproteína gp41) lo que resulta en una reducción de la actividad del fármaco. En cambio, la enfuvirtida no presenta resistencias cruzadas con otros antiretrovíricos y cepas del HIV resistentes a los inhibidores de la transcriptasa, de la transcriptasa reversa y la proteasa son plenamente susceptibles a la enfuvirtida

Farmacocinética: las características farmacocinéticas de la enfuvirtida en pacientes con HIV. Después de la administración subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la biodisponibilidad absoluta resultó de 84,3 ± 15,5%. La Cmax media fue de 4,59 ± 1,5µg/ml, y el AUC fue de 55,8 ± 12,1µg*h/ml. La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg., sin que se observen diferencias según el lugar de la inyección. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio (steady-state) varían entre 2,6 y 3,4 µg/ml .

El volumen de distribución en el equilibrio tras la administración intravenosa de una dosis de 90 mg de enfuvirtida fue de 5,5 ± 1,1 l. La enfuvirtida se une en un 92% a las proteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2 a 10 µg/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a la glicoproteína ácida αa-1. En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de unión por otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros fármacos de sus lugares de unión.

Por su naturaleza peptídica la enfuvirtida, se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes que son reciclados. Los estudios in vitro con microsomas humanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P450. En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de la fenilalanina carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formación no depende del
NADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano después de administrar la enfuvirtida y con
un valor del AUC que varía entre el 2,4 y el 15% del AUC de la enfuvirtida.
El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administración intravenosa de 90 mg fue de 1,4 ± 0,28 l/h y la semivida de eliminación fue de 3,2 ± 0,42 h. Después de administrar una dosis subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación es de 3,8 ± 0,6 h. El aclaramiento en las mujeres es un 20% menor que en los hombres, independientemente del peso y de la edad. Esta diferencia no parece tener significancia clínica

Pacientes pediátricos: la dosis de 2 mg/kg aplicada dos veces al día (con un máximo de 90 mg, dos veces al día) ocasiona unas concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados con 90 mg, dos veces al día.

Insuficiencia Hepática: No se ha investigado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con alteración de la función hepática.

Insuficiencia Renal: No se ha realizado un estudio específico de farmacocinética en pacientes con alteración renal ni entre aquellos sometidos a diálisis. Sin embargo, el análisis de los datos de la concentración plasmática de los pacientes que intervinieron en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado con ningún efecto clínico relevante cuando el aclaramiento de creatinina es mayor de 35 ml/min.

Pacientes ancianos: La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de manera formal entre personas de 65 ó más años

Toxicidad: Los estudios preclínicos (seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y desarrollo embrionario tardío) .no muestran riesgos especiales para los seres humanos No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.

En los estudios con cobayas se observó que la enfuvirtida induce una hipersensibilidad tardía por
contacto. Los estudios in vitro han mostrado que la enfuvirtida puede actuar como un agonista del
receptor formil peptídico, un receptor presente en los leucocitos que se cree que es importante para la
defensa temprana frente a la infección. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la infección por HIV:

La enfuvirtida está indicada en combinación con otros medicamentos antiretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 en los que han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes clases antiretrovirales: inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. También está indicada en aquellos pacientes que no toleran el tratamiento con otros antiretrovirales.

Administración subcutánea:

  • Adultos y adolescentes ≥ 16 años: La dosis recomendada de enfuvirtida es de 90 mg, dos veces al día, en inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.
  • Pacientes ancianos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.
  • Niños ≥6 años y adolescentes: La experiencia se basa en un número muy limitado de niños. Las dosis empleadas hasta el momento son de 2 mg/kg administradas 2 veces al día

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La enfuvirtida está contraindicada en pacientes que muestren reacciones sistémicas de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la formulación. La enfuvirtida no cura la infección por HIV, tan sólo frena el desarrollo de la infección

La enfuvirtida se debe administrar como parte de un tratamiento combinado. Se debe consultar también los resúmenes de las características del producto de los otros medicamentos antiretrovirales que se empleen en la combinación. Al igual que otros antiretrovirales, la enfuvirtida debe combinarse lo más adecuadamente posible con otros antiretrovirales a los cuales el virus del paciente sea sensible Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos con enfuvirtida prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas, a través del contacto sexual o de la contaminación de la sangre. Los pacientes deben continuar empleando las medidas de prevención apropiadas.

Se ha observado un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas en pacientes tratados con enfuvirtida. en particular deje neumonía. Los pacientes deben recibir una vigilancia estrecha por si apareciera algún signo o síntoma de neumonía.
El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad y en raras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad se han repetido con la reexposición. Las complicaciones incluyen rash, fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, rigidez, hipotensión, y posible reacción primaria del complejo inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes que presenten signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida y acudirán al médico para su evaluación inmediata. El tratamiento con enfuvirtida no se debe reiniciar tras la aparición de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción de Hipersensibilidad

Se desconoce la seguridad y eficacia de la enfuvirtida en la enfermedad hepática y en pacientes con insuficiencia renal grave

Cuando se instaura una terapia antiretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves (retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii), o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antiretroviral combinada.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La enfuvirtida se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos en relación con el desarrollo del feto. La enfuvirtida debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si la enfuvirtida se excreta por la leche humana. Se debe informar a las madres que no deben dar el pecho si están recibiendo enfuvirtida debido a la posibilidad de transmisión del VIH y de cualquier posible efecto adverso en los lactantes.

 

INTERACCIONES

No son de esperar interacciones farmacocinéticas entre la enfuvirtida y los otros medicamentos que se administran de forma simultánea y se metabolizan por las enzimas del citocromo P450. En efecto, la enfuvirtida, en las dosis recomendadas de 90 mg dos veces al día, no inhibe el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), la CYP2D6 (debrisoquina), la CYP1A2 (cafeína), la CYP2C19 (mefenitoína) y la CYP2E1 (clorzoxazona).

Tampoco se observan interacciones con significancia clínica cuando la enfuvirtida se administra con ritonavir, saquinavir o rifamicina, fármacos que afectan notablemente la actividad de la isoenzima CYP3A4

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones en el lugar de inyección que ocurrieron en el 98% de los pacientes. La inmensa mayoría de estas reacciones se produjeron en la primera semana de tratamiento con enfuvirtida y se caracterizaron por dolor o molestias de carácter leve a moderado en el lugar de inyección, que no limitaron las actividades habituales. La gravedad del dolor y de las molestias no aumentaron con la duración del tratamiento. Por lo general la duración de los signos y los síntomas fue igual o menor de 7 días. Las infecciones en el lugar de inyección (incluidos los abscesos y la celulitis) afectaron al 1,5% de los pacientes.

En general, la adición de enfuvirtida es bien tolerada, no aumentando la frecuencia y la gravedad de la mayor parte de los efectos secundarios. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos en los que se administró la enfuvirtida adicionalmente a un tratamiento antiretrovírico optimizado (que suele consistir en una combinación de 3 a 5 fármacos de acuerdo con la historia clínica del paciente) son diarrea y náuseas, no más frecuentes sin embargo que las presentes con el tratamiento optimizado

Alguna reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con enfuvirtida + tratamiento optimizado en comparación con los pacientes con sólo el tratamiento optimizado han sido:

  • Infecciones e infestaciones: frecuentes: sinusitis, papiloma cutáneo, gripe, neumonía, infección de oído.
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: linfadenopatía.
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: disminución del apetito, anorexia, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus.
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, pesadillas, irritabilidad.
    Trastornos del sistema nervioso:
    • muy frecuentes: neuropatía periférica.
    • frecuentes: hipoestesia, problemas de atención, temblores.
  • Trastornos oculares: frecuentes: conjuntivitis.
  • Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo.
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: congestión nasal.
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: pancreatitis, reflujo gastroesofágico.
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: sequedad de piel, eczema seborreico, eritema, acné.
  • Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: frecuentes: mialgia
  • Trastornos renales y urinarios: frecuentes: cálculos renales.
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: enfermedad pseudogripal, debilidad.
  • Exploraciones complementarias
    • muy frecuentes: pérdida de peso.
    • frecuentes: incremento de triglicéridos en sangre, presencia de hematuria.

(Frecuentes: menos del 10% pero más del 1%- Muy frecuentes : > 10%)

Al inicio de la terapia antiretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas

La mayoría de los pacientes no experimentó cambios en ninguno de los parámetros de laboratorio a lo largo de los estudios. Tan solo la eosinofilia se dio en mayor porcentaje en los pacientes tratados con enfuvirtida + tratamiento optimizado en comparación con los pacientes bajo el tratamiento optimizado sólo, pero solo durante la semana 48. Por otra parte, la eosinofilia observada fue de carácter moderado (< 1,4 x 109/l)

 

PRESENTACION

FUZEON, vial con 108 mg de enfuvirtida para preparar una solución conteniendo 90 mg/ml. ROCHE

 
 

REFERENCIAS

  • Oldfield V, Keating GM, Plosker G. Enfuvirtide: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs. 2005;65(8):1139-60.
 
  • Baylor MS, Johann-Liang R. Enfurvirtide safety in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J. 2005 Apr;24(4):389-90.
  • Raffi F. Therapeutic indications, antiretroviral treatment optimization and quality of life of patients taking enfuvirtide]
    Med Mal Infect. 2004 Sep;34 Spec No 1:18-24.
  • Raffi F: Enfuvirtide, first fusion inhibitor in the treatment of human immunodeficiency virus infection: mechanism of action and pharmacokinetics Med Mal Infect. 2004 Sep;34 Spec No 1, 3-7
  • Hardy H, Skolnik PR. Enfuvirtide, a new fusion inhibitor for therapy of human immunodeficiency virus infection.
    Pharmacotherapy. 2004 Feb;24(2):198-211.
 
 

Monografía revisada el 14 de Septiembre de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
 
 

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