EMTRICITABINA

 
 
 

DESCRIPCION

La emtricitabina es un análogo sintético del nucleósido citosina con actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis B (VHB).

Mecanismo de acción: la emtricitabina es un análogo sintético del nucleósido citidina con actividad específica sobre los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y de la hepatitis B (VHB). La emtricitabina se fosforila por medio de enzimas celulares a la forma 5'-trifosfato de emtricitabina, que es un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo una interrupción de la cadena de ADN. La emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß y e del ADN de los mamíferos y de la polimerasa g del ADN mitocondrial.

La emtricitabina no muestra citotoxicidad para las células mononucleares (PBMCs) de la sangre periférica, las líneas establecidas de linfocitos y monocitos-macrófagos y las células precursoras de la médula ósea in vitro. No hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

La concentración inhibitoria 50% (IC50) de la emtricitabina frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH-1 oscila entre 0.0003 y 0.158 µg/mL. En estudios de la emtricitabina en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, zidovudine), inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdine, efavirenz, nevirapine), e inhibidores de la proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos aditivos o sinérgicos. La mayoría de estas combinaciones no ha sido objeto de estudio en humanos. Cuando se examina su actividad frente a cepas de laboratorio del VHB, la IC50 de emtricitabina fluctúa en el intervalo de 0.01 a 0.04 µmol/L.

La resistencia del VIH-1 a emtricitabina surge como consecuencia de cambios del codón 184 que determinan la sustitución de la metionina por valina (se ha observado isoleucina como producto intermedio) en la transcriptasa inversa del VIH. Esta mutación del VIH-1 se ha observado in vitro y en pacientes infectados por el VIH-1. Los virus resistentes a emtricitabina manifestaron resistencia cruzada a la lamivudina, pero conservaron la sensibilidad frente a otros nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) (zidovudina, estavudina, tenofovir, abacavir, didanosina y zalcitabina), todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs) y todos los inhibidores de la proteasa (IP). Los virus resistentes a zidovudina, zalcitabina, didanosina y NNRTIs conservaron su sensibilidad a emtricitabina (IC50=0,002 µmol/l a 0,08 µmol/l).

Farmacocinética: La farmacocinética de emtricitabina ha sido evaluados en sujetos sanos y sujetos infectados por VIH-1 La farmacocinética de emtricitabina es idéntica en ambas poblaciones.

La emtricitabina es absorbe rápida y extensamente después de la administración oral produciendo concentraciones plasmáticas máximas a las 1-2 horas después de la dosis. Tras la administración oral de dosis múltiples de cápsulas de emtricitabina a 20 sujetos infectados por el VIH-1, la concentración máxima de emtricitabina plasmática en estado estacionario (Cmax) fue de 1,8 ± 0,7 mg / ml y el área bajo la concentración plasmática-tiempo curva en un intervalo de dosificación de 24 horas (AUC) fue 10,0 ± 3,1 mg · h / ml. La concentración media en estado estacionario del plasma a las 24 horas después de la dosis fue de 0,09 mg / ml. La biodisponibilidad absoluta media de cápsulas de Emtricitabina fue del 93%, mientras que la biodisponibilidad absoluta media de Emtricitabinba, solución oral fue del 75%.

Los farmacocinética de dosis múltiples de emtricitabina son proporcionales a la dosis en un rango de dosis de 25-200 mg.

La emtricitabina en cápsulas y en solución oral puede tomarse con o sin alimentos. La exposición sistémica a emtricitabina (AUC) no se vio afectada, mientras que la Cmax disminuyó en un 29% cuando se administraron las cápsulas con alimentos (una comida rica en grasas aproximadamente de 1000 kcall). La exposición a emtricitabina sistémica (AUC) y la Cmax no se vieron afectadas cuando 200 mg de solución oral de emtricitabina se administró ya sea con una comida con un alto contenido de grasa o con una comida baja en grasas.

In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas humanas fue de menos de 4% y el independiente de la concentración en el rango de 0.02 a 200 mg/ml. A la concentración plasmática máxima, la relación de concentración sangre/plasma fue ~ 1,0 y el relación de concentración plasma/semen de ~ 4.0.

Los estudios in vitro indican que la emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP450 humanas. Después de la administración de 14C-emtricitabina, se consigue la recuperación completa de la radioactividad en la orina (~ 86%) y las heces (~ 14%). El trece por ciento (13%) de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres metabolitos putativos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del resto tiol para formar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (~ 9% de la dosis) y la conjugación con el ácido glucurónico para formar 2'-O-glucurónido (~ 4% de la dosis). No se han identificado otros metabolitos

La semi-vida de la emtricitabina en plasma es de aproximadamente 10 horas. La eliminación renal de emtricitabina es mayor que el aclaramiento de creatinina estimado, lo que sugiere una eliminación por filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede haber competencia para la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.

La farmacocinética de emtricitabina en estado estacionario se determinó en 77 sujetos pediátricos infectados por el VIH-1, y el perfil farmacocinético se caracterizó en cuatro grupos de edad. La exposición a emtricitabina lograda en sujetos pediátricos que recibieron una dosis diaria de 6 mg / kg hasta un máximo de 240 mg solución oral o una cápsula de 200 mg es similar a las exposiciones obtenidos en sujetos adultos que recibieron una dosis una vez al día de 200 mg.

La farmacocinética de emtricitabina se ha estudiado en 20 neonatos nacidos de madres VIH-1-positivas. Cada madre recibió tratamiento antirretroviral combinado antes y durante el parto. Los neonatos recibieron hasta 6 semanas de zidovudina profiláctica después del nacimiento. Los recién nacidos fueron tratados con dos ciclos cortos de la solución oral de emtricitabina (cada 3 mg / kg una vez al día x 4 días) durante los primeros 3 meses de vida. Las AUC observadas en los recién nacidos que recibieron una dosis diaria de 3 mg/kg de emtricitabina fue similar a las AUC observada en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años que recibieron una dosis diaria de emtricitabina como una solución oral de 6 mg / kg hasta 240 mg o como una cápsula de 200 mg.

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis por vía oral a largo plazo de la emtricitabina, no se observaron aumentos relacionados el fármaco en la incidencia de tumores en los ratones a dosis de hasta 750 mg / kg / día (26 veces la exposición sistémica en humanos a la dosis terapéutica de 200 mg / día ) o en ls ratas a dosis de hasta 600 mg / kg / día (31 veces la exposición sistémica en humanos a la dosis terapéutica).

La emtricitabina no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (test de Ames), linfoma de ratón o ensayos de micronúcleos de ratón.

La emtricitabina no afectó la fertilidad en ratas macho a exposiciones aproximadamente 140 veces mayores en ratones machos y 60 veces mayores en hembras que en humanos que recibieron el 200 mg dosis diaria recomendada. La fertilidad fue normal en las crías de ratones expuestos todos los días de antes del nacimiento (en el útero) hasta la madurez sexual a una exposición diaria (AUC) de aproximadamente 60 veces mayor que la exposición humana a 200 mg dosis diaria recomendada.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento en combinación con otros antiretrovirales en pacientes con infección por VIH-1:

Administración oral (cápsula):

  • Adultos (> 18 años) La dosis recomendada de emtricitabina es es de una cápsula dura de 200 mg por vía oral, una vez al día
  • Niños de > 33 kg: una cápsula de 200 mg una vez al día

Administración oral (solución):

  • Adultos: 240 mg (24 mL) administrados una vez al día
  • Niños de 0 a 3 meses: 3 mg/kg administrados una vez al día
  • Niños de 3 a 17 años: 6 mg/kg hasta un máximo de 240 mg (24 mL) administrados una vez al día

En pacientes con insuficiencia renal se han observado aumentos significativos de la exposición a emtricitabina. Se debe proceder a ajustes de la dosis en función del aclaramiento de creatinina:

  • ClCr: > 50 ml/min: cápsula de 200 mg o 240 mg de solución cada 24 horas.
  • ClCr: 30-49 ml/min: cápsula de 200 mg cada 48 horas o 120 mg de solución cada 24 horas
  • ClCr: 15-29 ml/min: cápsula de 200 mg cada 72 horas o 60 mg de solución cada 24 horas
  • ClCr < 15 ml/min o diálisis: una cápsula de 200 mg cada 96 horas o 60 mg de solución cada 24 horas

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La emtricitabina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los componentes del producto.

Se han casos de acidosis láctica, asociada habitualmente de esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) consisten en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento.
El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las aminotransferasas.
Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía y la esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo. Los pacientes con mayor riesgo deberían ser controlados especialmente.

Se recomienda que todos los pacientes con VIH-1 se realizen pruebas de la presencia de virus de la hepatitis crónica B (VHB) antes de iniciar la terapia antirretroviral. La emtricitabina no está aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el VHB y la seguridad y eficacia de emtricitabina no han sido establecidas en pacientes coinfectados por el VHB y el VIH-1. se han reportado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes después de la interrupción de emtricitabina. En algunos pacientes con infección por el VHB y tratados con emtricitabina las exacerbaciones de la hepatitis B se asociaron con descompensación hepática e insuficiencia hepática. La función hepática debe ser monitorizada estrechamente con un seguimiento clínico y de laboratorio de durante al menos varios meses en los pacientes que están coinfectados con el VIH-1 y VHB y descontinúan emtricitabina. En su caso, el inicio de la hepatitis B anti-terapia puede estar justificada.

La emtricitabina es un componente de ATRIPLA (una combinación de dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato), COMPLERA (una combinación de dosis fija de emtricitabina, rilpivirina, y tenofovir disoproxil fumarato), STRIBILD (una combinación de dosis fija de elvitegravir , cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato) y TRUVADA® (una combinación de dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil). La emtricitabina no debe ser coadministrado con estas combinaciones de fármaco. Debido a las similitudes entre emtricitabina y lamivudina, la emtricitabina no se debe coadministrar con otros medicamentos que contengan lamivudina, incluyendo COMBIVIR (lamivudina/zidovudina), EPIVIR (lamivudina), EPZICOM (sulfato de abacavir / lamivudina), o TRIZIVIR (sulfato de abacavir / lamivudina / zidovudina).

Se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral redistribución/acumulación de grasa en el cuerpo incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas y "aspecto cushingoide". Actualmente se desconocen el mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. Una relación causal no ha sido establecida.

Se ha informado del síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con combinaciones antirretrovirales, incluyendo la emtricitabina. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) o tuberculosis) , que pueden requerir evaluación y el tratamiento.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han reportado en la configuración de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado , aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

 
Clasificacion de la FDA de riesgo en el embarazo La emtricitabina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo.

La incidencia de variaciones fetales y malformaciones no fue mayor en los estudios de toxicidad embriofetal realizados con emtricitabina en ratones a exposiciones (AUC) aproximadamente 60 veces más altas y en conejos a aproxima-damente 120 veces mayores que la exposición humana a la dosis diaria recomendada.

Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en entre 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina. Aunque no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, en casos necesarios, se puede considerar el uso de emtricitabina durante el embarazo.

Se ha observado que la emtricitabina se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de la emtricitabina en recién nacidos/niños. Por tanto, la emtricitabina no debe utilizarse durante la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

Las posibles interacciones farmacológicas de la emtricitabina se han estudiado en combinación con zidovudina, indinavir, estavudina, famciclovir y tenofovir disoproxil fumarato. No hubo interacciones farmacológicas clínicamente significativas para ninguno de estos medicamentos.

Emtricitabina se excreta fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con la salvedad del famciclovir y del tenofovir disoproxil fumarato, no se ha evaluado el efecto de la coadministración de emtricitabina con medicamentos que se excretan por vía renal o con otros medicamentos que alteren la función renal. La coadministración de emtricitabina con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se entabla por esta vía de eliminación.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han identificado a partir de los datos de ensayos clínicos (de tres ensayos en adultos (n = 1.479) y tres ensayos pediátricos (n = 169). En los ensayos en adultos, 1.039 pacientes no pre-tratados y 440 pacientes pretratados recibieron emtricitabina (n = 814) o el medicamento comparador (n = 665) durante 48 semanas en combinación con otros antirretrovirales.

Las reacciones adversas enumeradas por aparato o sistema y frecuencias fueron:

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuente: neutropenia; poco frecuente: anemia
  • Trastornos del sistema inmunológico: frecuente: reacción alérgica
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuente: hipertrigliceridemia, hiperglucemia
  • Trastornos psiquiátricos:frecuente: insomnio, pesadillas
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuente: cefalea; frecuente: mareos
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuente: diarrea, náuseas; frecuente: elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia
  • Trastornos hepatobiliares: frecuente: elevación sérica de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o elevación sérica de la alanino aminotransferasa (ALT), hiperbilirrubinemia
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente: erupción vesiculobulosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, discromía (hiperpigmentación de la piel); poco frecuente: angioedema.
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuente: elevación de la creatininaquinasa
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuente: dolor, astenia

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No hay antídoto conocido para la emtricitabina. En un ensayo de farmacología clínica dosis únicas de emtricitabina 1200 mg se administraron a 11 sujetos. No se reportaron reacciones adversas graves.
No se conocen los efectos de las dosis más altas. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para detectar signos de toxicidad, estableciendo un tratamiento de apoyo si fuera necesario.

La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina durante un período de diálisis de 3 horas comenzando dentro de 1,5 horas de la ingestión de la emtricitabina (caudal de sangre de 400 ml / min y una velocidad de flujo de dializado de 600 ml / min). No se sabe si la emtricitabina se puede eliminar por diálisis peritoneal.

 

 
 

PRESENTACION

EMTRIVA: Cada cápsula dura contiene 200 mg de emtricitabina.

La emtricitrabina se formula con tenofovir disoproxilo en el medicamento TRUVADA, ATRIPLA (una combinación de dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato), COMPLERA (una combinación de dosis fija de emtricitabina, rilpivirina, y tenofovir disoproxil fumarato) y STRIBILD (una combinación de dosis fija de elvitegravir , cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato)

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 12 de Marzo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
   

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