EVEROLIMUS EN VADEMECUM

EVEROLIMUS

Nota importante

DESCRIPCION

El everolimus es un macrólido inmunosupresor similar al tacrolimus y al sirolimus. Se utiliza para evitar el rechazo en el trasplante de órganos.

Mecanismo de acción: el everolimus inhibe la estimulación antigénica e inducida por la interleukina (IL-2 e IL-15) y la proliferación de los linfocitos T y B. En las células, el everolimus se une a una proteína citoplasmática, la proteína de unión a FK506-12 (FKBP-12), para formar un complejo inmunosupresor (everolimus: FKBP-12) que se une e inhibe (mTOR), una kinasa clave reguladora. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de proteína kiuinasa p70 S6 ribosomal (p70S6K), un sustrato de mTOR. En consecuencia, la fosforilación de la proteína ribosomal S6, la síntesis de proteínas y la proliferación celular posterior quedan inhibidas. El complejo everolimus:FKBP-12 no tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina.

En ratas y en modelos de primates, el everolimus reduce eficazmente el rechazo del aloinjerto renal, con la supervivencia prolongada del injerto resultante.

Farmacocinética: la farmacocinética de everolimus se ha caracterizado después de la administración oral de dosis únicas y múltiples a pacientes adultos con trasplante renal, a pacientes con insuficiencia hepática y sujetos sanos.

Tras la administración oral, las concentraciones máximas de everolimus se producen de 1 a 2 h después de la dosis. En el rango de dosis de 0,5 mg a 2 mg dos veces al día, la Cmax y el AUC son proporcionales a la dosis en los pacientes trasplantados en el estado estacionario. Un desayuno rico en grasas (44,5 g de grasa) reduce la Cmax del everolimus en un 60%, retrasa el Tmax en unas 1,3 horas, y reduce el AUC en un 16% en comparación con la administración en ayunas.

La relación sangre-plasma de everolimus es dependiente de la concentración y varía desde 17% a 73% en el intervalo de 5 ng / ml a 5000 ng / mL. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 74% en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen aparente de distribución asociado con la fase terminal es de unos 342L (rango de 128 a 589 L). El estado de equilibrio se alcanza el día 4 con unos niveles en sangre de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primera dosis.

El everolimus es un sustrato de CYP3A4 y de la y P-gp. Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre son la monohidroxilación y la dealquilación. Se forman dos metabolitos principales por la hidrólisis de la lactona cíclica. El everolimus es el principal componente circulante en la sangre. Ninguno de los principales metabolitos contribuyen significativamente a la actividad inmunosupresora del everolimus.

Después una dosis única de everolimus marcado radiactivamente a pacientes trasplantados, la mayoría (80%) de la radioactividad se recuperó de las heces y sólo una cantidad menor (5%) se eliminó en la orina. El fármaco original no se detectó en la orina y las heces.

Las estimaciones de la semi-vida de eliminación en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis únicas de cápsulas de everolimus en 0,75 mg o 2,5 mg de ciclosporina con su régimen de mantenimiento indican que la farmacocinética de everolimus es lineal en el intervalo de dosis clínicamente relevante. Los resultados indican que la semi-vida de everolimus en estado estacionario es de 30 ± 11 horas (rango 19-53 horas).

Toxicidad: el everolimus no fue carcinogénico en ratones o ratas cuando se administró diariamente por sonda oral durante 2 años en dosis de 0,9 mg / kg. En los ratones estas dosis son mucho más altas (al menos 20 veces) que las de los humanos , mientras que las ratas son del mismo rango que las dosis de 0,75 mg dos veces al día.

El everolimus no fue mutagénico "in vitro" en el ensayo de la mutación inversa en bacterias, el ensayo de la timidina cinasa de linfoma de ratón, o el ensayo de aberración cromosómica utilizando células de hámster chino V79, o "in vivo" después de dos dosis diarias de 500 mg/kg en el ensayo de micronúcleos de ratón.

En un estudio de la fertilidad de 13 semanas en ratas macho, la morfología testicular se vio afectada con las dosis de 0,5 mg/kg y superiores, disminuyendo la motilidad de los espermatozoides, el número de los mismos y las concentraciones de testosterona en plasma con la dosis de 5 mg/kg, lo que causó una disminución en la fertilidad masculina. No hubo evidencia de reversibilidad de estos hallazgos en los animales examinados después de 13 semanas después de la dosificación.

El everolimus no afectó a la fertilidad de las hembras, pero al cruzar la barrera placentaria fue tóxico para el embrión.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Profilaxis del rechazo en el trasplante de riñón:

Administración oral:

  • Adultos: se recomienda una dosis 0.75 mg dos veces al día, en combinación con una dosis reducida de ciclosporina. Se debe administrar tan pronto sea posible después del trasplante. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de everolimus y de ciclosporina. La prednisona por vía oral debe ser iniciada tan pronto sea tolerada la medicación oral. Las dosis de esteroides debe ser ajustadas en función del estado del paciente y del injerto.

Profilaxis del rechazo en el trasplante de hígado:

Administración oral:

  • Adultos: se recomienda una dosis 0.75 mg dos veces al día, pero no antes de 30 días después del trasplante en combinación con dosis reducidas de tacrolimus y corticosteroides. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de everolimus y tacrolimus.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Sólo los médicos con experiencia en los tratamientos con inmunosupresores en los pacientes trasplantados deben prescribir el everolimus. Los pacientes tratados con el fármaco deben mantenerse en instalaciones equipadas y con personal de laboratorio adecuado y recursos médicos suficientes. Como resultado de la inmunosupresión puede haber un aumento de la susceptibilidad a la infección y el posible desarrollo de enfermedades malignas como el linfoma o el cáncer de piel.

Dentro de los primeros 30 días post-trasplante existe un mayor riesgo de trombosis arterial y venosa en el riñón, lo que resulta en la pérdida del injerto.

Puede ocurrir un aumento de la nefrotoxicidad con el uso de dosis estándar de ciclosporina en combinación con everolimus. Por lo es necesaria la reducción de las dosis de ciclosporina con el fin de reducir la disfunción renal. Es importante controlar la ciclosporina y concentraciones valle de everolimus en sangre total.

Se ha observado un aumento de la mortalidad, a menudo asociada con infecciones graves, dentro de los tres primeros meses después de unl trasplante trasplante de corazón en pacientes que reciben regímenes inmunosupresores con o sin terapia de inducción. No se recomienda el uso en el trasplante de corazón

Como es el caso de todos los pacientes con riesgo de cáncer de piel, se debe evitar la exposición al sol y a luz ultravioleta, utilizando una ropa adecuada y cremas con factores de protección (> 50).

Los pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo everolimus, están en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, por hongos y las infecciones por protozoos, incluyendo infecciones oportunistas. Estas infecciones pueden dar lugar a graves resultados, incluyendo la muerte. Debido al peligro de inmuno-supresión excesiva, lo que puede causar una mayor susceptibilidad a la infección, la terapia inmunosupresora debe utilizarse con precaución.

Los inhibidores de mTOR, incluyendo el everolimus, están asociados con un aumento de la trombosis de la arteria hepática (HAT). Los casos notificados en su mayoría han ocurrido dentro de los primeros 30 días después del trasplante y pueden conducir a la pérdida del injerto o la muerte. Por lo tanto, el everolimus no debe administrarse antes de 30 días después del trasplante de hígado.

En los receptores de trasplante de riñón, el everolimus con una dosis estándar de ciclosporina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad que resulta en una tasa menor de filtración glomerular. Se requieren dosis reducidas de ciclosporina cuando se utiliza con everolimus con el fin de reducir la disfunción renal.

La función renal debe ser monitorizada durante la administración de everolimus. Se debe tener precaución cuando se utilice el everolimus con otros medicamentos que deterioraran la función renal.

No se recomienda el uso de everolimus en el trasplante de corazón. En un ensayo clínico en pacientes con trasplante de corazón "de novo" el everolimus en un régimen inmunosupresor con o sin terapia de inducción, ocasionó un aumento de la mortalidad asociada a menudo con infecciones graves en los tres primeros meses después del trasplante.

El everolimus se ha asociado con el desarrollo de angioedema. El uso concomitante de everolimus con otros medicamentos que pueden causar angioedema, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) puede aumentar el riesgo de desarrollar angioedema.

El everolimus produce un retraso en la cicatrización e incrementa la aparición de complicaciones relacionadas con la herida como la dehiscencia de la herida, infección de la herida, hernia incisional, linfocele y seroma. Estas complicaciones relacionadas con la herida puede requerir intervención quirúrgica. Se han descrito acumulación de líquidos generalizada, incluyendo edema periférico (por ejemplo, el linfedema) y otros tipos de acumulación de líquido localizada, como derrames y ascitis pericárdicos y pleurales.

El diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) debe ser considerada en los pacientes que presentan síntomas compatibles con una neumonía infecciosa pero que no responden a la terapia con antibióticos y en los que se han descartado otras causas mediante las investigaciones apropiadas. Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial con everolimus, que por lo general se resuelven por la interrupción del tratamienyto as con o sin tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, también se han producido casos fatales.

Una vez iniciado el tratamiento con everolimus, ocurre un aumento del colesterol sérico y los triglicéridos, lo que requiere la necesidad de una terapia hipolipemiante. Además, el riesgo de hiperlipidemia se incrementa con las concentraciones valle de everolimus en sangre más altos. El uso de la terapia anti-lípido no puede normalizar los niveles de lípidos en pacientes que reciben everolimus.

En cualquier paciente tratado con everolimus se deben monitorizar los lípidos. Si se detecta hiperlipidemia se deben iniciar intervenciones, tales como dieta, el ejercicio, y los agentes hipolipemiantes. La razón riesgo/beneficio debe ser considerada en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar un tratamiento inmunosupresor con sirolimus. Del mismo modo, la razón riesgo/beneficio de continuar el tratamiento con everolimus debe ser reevaluada en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave. El everolimus no se ha estudiado en pacientes con niveles de colesterol basal > 350 mg/dL.

Cuando el everolimus se administra concomitantemente con ciclosporina, la administración de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o fibratos puede ser necesaria para reducir los niveles elevados de colesterol. En estos casos los pacientes deben ser monitorizados para detectar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos, tal como se describen en la monografía respectiva de estos agentes.

El uso de everolimus en pacientes trasplantados se ha asociado con un aumento de la proteinuria. El riesgo de proteinuria aumenta con concentraciones valle de everolimus en sangre total superiores. Se recomienda la evaluación periódica de la proteinuria en los pacientes tratados con everolimus.

Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido el everolimus, tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas; incluyendo infecciones por virus de polioma. Estas infecciones por virus polioma en pacientes trasplantados pueden tener consecuencias graves, y a veces fatales. Estas incluyen la nefropatía asociada a poliomavirus (PVAN), debido principalmente a la infección por virus BK y virus JC y leucoencefalopatía múltiple progresiva asociada. La nefropatía asociada a poliomavirus se ha observado en pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo el everolimus. La nefropatía asociada a poliomavirus se asocia con resultados graves incluyendo el deterioro de la función renal y la pérdida del injerto renal. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes con riesgo de PVAN. En estos casos de debe considerar la reducción de la inmunosupresión. Los médicos también deben considerar el riesgo que la reducción de la inmunosupresión representa apara el funcionamiento del aloinjerto.

El everolimus se ha mostrado aumentar el riesgo de una nueva diabetes mellitus de inicio después del trasplante. Las concentraciones de glucosa en sangre deben vigilarse estrechamente en pacientes tratados con everolimus.

Debe evitarse el uso de vacunas vivas debe evitarse durante el tratamiento con everolimus entre otros las siguientes: influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela, y las vacunas tifoideas T1 y T2.

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El everolimus se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con everolimus en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, el everolimus cruzó la placenta y fue tóxico para el embrión. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El everolimus debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciban el everolimus y hasta 8 semanas después de finalizado el tratamiento.

Se desconoce si el everolimus se excreta en la leche humana. El everolimus y/o sus metabolitos transfieren fácilmente a la leche de ratas en periodo de lactancia a una concentración 3,5 veces mayor que en el suero materno. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de everolimus, las mujeres deben evitar la lactancia materna durante el tratamiento con everolimus.

 

 
 

INTERACCIONES

El everolimus es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y de la glicoproteína P (P-gp). Los fármacos que son inductores o inhibidores de esta enzimas pueden interaccionar con él.

En los trasplantes renales, la ciclosporina es administrada de forma concomitante con el everolimus. Dado que la ciclosporina es al mismo tiempo inhibidor de CYP3A4/P-gp y sustrato de CYP3A4 , las concentraciones de everolimus pueden disminuir cuando se reducen las dosis de ciclosporina.

En un estudio de dosis única en sujetos sanos, la ciclosporina co-administrada con 2 mg de everolimus en una dosis de 175 mg aumentó el AUC de everolimus en un 168% (rango, 46% a 365%) y la Cmáx en un 82% (rango, 25% a 158%).

La administración de múltiples dosis de 200 mg de ketoconazol (un potente inhibidor de la CYP3A4) dos veces al día durante 5 días a 12 voluntarios sanos ocasionó un aumento significativo de Cmax, AUC, y la vida media de 3,9 veces, 15 veces, y el 89%, respectivamente de everolimus cuando se co-administró con 2 mg del inmunosupresor Se recomienda no administrar conjuntamente con everolimus inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, boceprevir, telaprevir)

La administración de múltiples dosis de 500 mg de eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4) tres veces al día durante 5 días a 16 voluntarios sanos ocasionó un aumento significativo de Cmax, AUC, y la vida media de 2,0 veces, 4,4 veces, y el 39%, respectivamente, everolimus cuando se co-administró con 2 mg del inmunosupresor. Si la eritromicina es co-administrado, las concentraciones sanguíneas de everolimus deben ser controladas y debe ser realizado un ajuste de la dosis según sea necesario.

La administración de múltiples dosis de 80 mg verapamilo (inhibidor de CYP3A4 y sustrato P-gp) tres veces al día durante 5 días a 16 voluntarios sanos ocasionó un aumento significativo deCmax y el AUC de 2,3 veces y 3,5 veces, respectivamente, everolimus cuando se co-administró con 2 mg del inmunosupresor, si bien la semi-vida del everolimus no se alteró Si se coadministra verapamilo, las concentraciones sanguíneas de everolimus deben ser controladas y debe ser realizado un ajuste de la dosis.

Tras la administración de una dosis única de 2 mg de everolimus a 12 sujetos sanos, la administración concomitante de una única dosis oral de 20 mg de atorvastatina (sustrato de CYP3A4) o de pravastatina 20 mg (sustrato de la P-gp) disminuyó sólo ligeramente las Cmax y el AUC en un 9% y 10%, respectivamente. La Tmax no se modificó.. En el mismo estudio, la dosis concomitante de everolimus incrementó ligeramente la Cmax media de atorvastatina en un 11% y disminuyó ligeramente la AUC en un 7%. La dosis concomitante everolimus disminuyó la Cmáx media y el AUC de pravastatina en un 10% y 5%, respectivamente. En estos casos, no se requieren ajustes de dosis si atorvastatina o pravastatina se co-administran con everolimus.

En 25 sujetos varones sanos, la co-administración de una única dosis de 4 mg de midazolam con everolimus (10 mg/día durante 5 días) resultó en un aumento del 25% en la Cmax de midazolam y un aumento del 30% en el AUC de midazolam, mientras que la semi-vida media terminal de midazolam y la razón (1-hidroximidazolam/midazolam) no se vieron afectadas.

El tratamiento previo de 12 sujetos sanos con rifampicina (inductor de CYP3A4 y de P-gp) en dosis múltiples (600 mg una vez al día durante 8 días), seguido de una dosis única de 4 mg de everolimus aumentó el aclaramiento del everolimus casi 3 veces, y la disminución de la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la combinación con rifampicina.

Los inhibidores moderados de CYP3A4 y P-gp pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus (por ejemplo, fluconazol, antibióticos macrólidos, nicardipina, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir). Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de everolimus y disminuir las concentraciones sanguíneas del fármaco (por ejemplo, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]; anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz, nevirapina). Se recomienda precaución si estos fármacos se administran concomitantemente con el everolimus.

Hay poca o ninguna interacción farmacocinética entre tacrolimus y everolimus, y, en consecuencia, no es necesario un ajuste de dosis cuando el everolimus es co-administrado con tacrolimus.

 

 

La toronja y el jugo de pomelo inhiben la actividad del citocromo P450 3A4 y de la P-gp, por lo tanto deben ser evitados con el uso concomitante de everolimus, ciclosporina o tacrolimus.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con everolimus son:

  • Sangre y del sistema linfático: leucocitosis, linfadenopatía, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia, trombocitopenia
  • Trastornos cardíacos y vasculares: angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, taquicardia, hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva, hipotensión, trombosis venosa profunda
  • Trastornos endocrinos: síndrome Cushingoide, hiperparatiroidismo
  • Trastornos oculares: catarata, conjuntivitis, visión borrosa
  • Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, dispepsia, disfagia, malestar epigástrico, flatulencia, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipertrofia gingival, hematemesis, hemorroides, íleo, ulceración de la boca, la peritonitis, estomatitis
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: molestias en el pecho, dolor en el pecho, escalofríos, fatiga, hernia incisional, malestar general, edema incluyendo edema generalizado, dolor
  • Trastornos hepatobiliares: enzima hepática aumentaron, bilirrubina aumentó
  • Infecciones e infestaciones: infección por el virus BK , bacteriemia, bronquitis, candidiasis, celulitis, foliculitis, gastroenteritis, infecciones de herpes, gripe, del tracto respiratorio inferior, nasofaringitis, onicomicosis, candidiasis oral, herpes oral, osteomielitis, neumonía, pielonefritis , la sepsis, la sinusitis, la tinea pedis, uretritis, infección de la herida
  • Lesiones y complicaciones de procedimientos: complicaciones en el sitio de incisión incluyendo infecciones, colección perirrenal, seroma, dehiscencia de la herida, hernia incisional, hematoma perirrenal, localizada colección intraabdominal fluido, alteración de la cicatrización, lymophocele, linforrea
  • Parámetros de laboratorio: fosfatasa alcalina aumentada, recuento de glóbulos blancos disminuído, aumento de las transaminasas
  • Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de la urea en sangre, acidosis, anorexia, deshidratación, diabetes mellitus, disminución del apetito, retención de líquidos, gota, hipercalcemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, la deficiencia de hierro, diabetes de nueva aparición mellitus, la deficiencia de vitamina B12
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, hinchazón de las articulaciones, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, osteonecrosis, osteopenia, osteoporosis, la espondilitis
  • Trastornos del sistema nervioso: mareos, hemiparesia, hipoestesia, somnolencia, migraña, neuralgia, parestesia, somnolencia, síncope, temblor
  • Trastornos psiquiátricos: agitación, ansiedad, depresión, alucinación
  • Trastornos renales y urinarios: espasmos de la vejiga, hidronefrosis, micción urgente, nefritis intersticial, polaquiuria, poliuria, proteinuria, piuria, trombosis de la arteria renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, retención urinaria
  • Trastornos del sistema reproductor y de la mama: disfunción eréctil, quiste ovárico, edema escrotal
  • Trastornos respiratorios, torácicos, mediastínicos: atelectasia, disnea, epistaxis, congestión nasal, dolor orofaríngeo, efusiones pleurales, edema pulmonar, rinorrea, congestión nasal, sibilancias
  • Piel y del tejido subcutáneo: acné, alopecia, dermatitis acneiforme, hirsutismo, hiperhidrosis, hipertricosis, sudores nocturnos, prurito, exantema
  • Trastornos vasculares: tromboembolismo venoso (incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)

Menos comunes, las reacciones adversas graves incluyen la enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa, la microangiopatía trombótica, la púrpura trombocitopénica trombótica), y el síndrome urémico hemolítico.

 

 

PRESENTACION

ZORTRESS, comp 0.25 mg, 0.5 mg, and 0.75 mg de everolimus.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Ganschow R, Pollok JM, Jankofsky M, Junge G. The role of everolimus in liver transplantation. Clin Exp Gastroenterol. 2014 Sep 2;7:329-43.
  • Shihab F, Christians U, Smith L, Wellen JR, Kaplan B. Focus on mTOR inhibitors and tacrolimus in renal transplantation: pharmacokinetics, exposure-response relationships, and clinical outcomes. Transpl Immunol. 2014 Jun;31(1):22-32.
  • Sterneck M, Kaiser GM, Heyne N, Richter N, Rauchfuss F, Pascher A, Schemmer P, Fischer L, Klein CG, Nadalin S, Lehner F, Settmacher U, Neuhaus P, Gotthardt D, Loss M, Ladenburger S, Paulus EM, Mertens M, Schlitt HJ Everolimus and early calcineurin inhibitor withdrawal: 3-year results from a randomized trial in liver transplantation. Am J Transplant. 2014 Mar;14(3):701-10.
  • Saliba F, De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Jonas S, Sudan D, Fischer L, Duvoux C, Chavin KD, Koneru B, Huang MA, Chapman WC, Foltys D, Dong G, Lopez PM, Fung J, Junge G; H2304 Study Group. Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1734-45
  • De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Saliba F, Jonas S, Sudan D, Fung J, Fischer L, Duvoux C, Chavin KD, Koneru B, Huang MA, Chapman WC, Foltys D, Witte S, Jiang H, Hexham JM, Junge G; H2304 Study Group. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am J Transplant. 2012 Nov;12(11):3008-20.

 
  Monografía revisada el 17 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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