ETINILESTRADIOL EN VADEMECUM

ETINILESTRADIOL

 

DESCRIPCION

El etinilestradiol es un estrógeno esteroídico sintético, derivado del estradiol, para administración oral. Al igual que el estradiol, el etinilestradiol ocasiona un aumento del grosor y la cornificación de la vagina y promueve la proliferación del endometrio. El etinilestradiol se utiliza en el tratamiento del hipogonadismo femenino y para prevenir o reducir los síntomas asociados a la menopausia. En combinación con gestágenos, forma parte de los anticonceptivos orales.

El estradiol es el estrógeno más importante en la mujer premenopaúsica que sintetiza unos 600 mg/día en los ovarios. El estradiol es poco eficaz por vía oral por experimentar una extensa metabolización hepática de primer paso y ser además aclarado del plasma con rapidez. La introdución del grupo etinilo, además de evitar su metabolización de primer paso, retrasa su aclaramiento del plasma e incrementa su potencia estrogénica. Después de su administración oral, el etinilestradiol se absorbe rápida y completamente, mostrando un máximo de concentraciones plasmáticas a los 2-3 horas y un segundo máximo a las 12 horas, lo que indica que experimenta una extensa circulación enterohepática. Al igual que el estradiol, el etinilestradiol se metaboliza en el hígado formando conjugados glucurónidos y sulfatos, y derivados hidroxilados aromáticos, pero a diferencia del primero que se excreta exclusivamente en la orina, los metabolitos del etinilestradiol también se excretan en las heces.

El estudio WHI (Women's Health Initiativa) ha puesto de manifiesto que el uso de estrógenos sólos (es decir no combinados a gestágenos) de forma crónica no produce ningun beneficio general y concluye que no debe utilizarse en las mujeres postmenopáusicas para prevenir ninguna enfermedad crónica en general, y las enfermedades del corazón en particular. Aunque el estudio WHI utilizó como estrógenos los estrógenos equinos conjugados, las mismas conclusiones deben de ser probablemente válidas para todos los estrógenos, incluyendo el etinilestradiol.

INDICACIONES

Tratamiento de los síntomas postmenopáusicos moderados o graves:

Para el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia, de deben elegir las dosis menores que sean capaces de controlarlos y la medicación debe ser discontinuada tan pronto sea posible. La administración debe ser cíclica, con tres semanas de tratamiento y una semana de descanso. A intervalos de 3 a 6 meses debe intentarse discontinuar la medicación. Las dosis usuales son de 0.02 a 0.05 mg/día. Ocasionalmente, se pueden administrar dosis de 0.02 mg en días alternos. Un régimen adecuado de tratamiento al comienzo de la menopausia es la dosis de 0.92 mg/día durante 21 días, seguidos de 7 días de descanso. Para el tratamiento inicial de la menopausia avanzada, se puede iniciar con dosis de 0.02 mg/día durante algunos ciclos, aumentanto posteriormente las dosis a 0.05 mg/día. En el caso de castración quirúrgica o radiológica, se pueden administrar tres dosis de 0.05 mg/día reduciendo la dosis a una sola de 0.05 mg/día tan pronto como se ha conseguido la mejoría clínica

Tratamiento de hipogonadismo femenino:

Las dosis recomendadas son dosis de 0.05 mg una a tres veces al día durante las dos primeras semanas de un teórico ciclo menstrual, seguidas de un progestágeno durante una semana adicional. Este régimen se mantiene 3 a 6 meses, después de los cuales se interrumpe el tratamiento para comprobar si la paciente puede mantener el ciclo espontáneamente.

Tratamiento del cáncer de próstata inoperable:

El tratamiento paliativo consiste en 0.05 mg entre 1 y 4 veces al día

Tratamiento del cáncer de mama en algunos casos de mujeres postmenopaúsicas:

0.1 mg dos veces al día. Las pacientes con el útero intacto deben ser vigiladas por si se produjeran hemorragias vaginales y otros signos de cáncer de endometrio, tomando las medidas diagnósticas adecuadas para descartar esta posibilidad

En combinación con progestágenos, el etinilestradiol se utiliza como anticonceptivo:

El etinilestradiol forma parte de numerosas combinaciones contraceptivas: etinilestradiol/desogestrel; etinilestradio/etonogestrel; etinilestradiol/acetato de ciproterona; etinilestradiol/levonorgestrel; etilestradiol/gestodeno; etinilestradiol/drospirenona.

Estas combinaciones están diseñadas para ser administradas durante 21 del ciclo con 7 días de descanso. En algunas de ellas, la proporción etinilestradiol/progestágeno varía durante el ciclo. Las dosis son de un comprimido al día (que usualmente está identificado por colores o por días) según establece el envase. Algunos preparados comerciales incluyen en el envase comprimidos de placebo para los 7 días restantes del ciclo. Todos los envases contienen instrucciones precisas de uso.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

Black Box Los estrógenos aumentan el riesgo de cáncer de útero.

Varios estudios clínicos han puesto de manifiesto que existe un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres tratadas durante períodos prolongados con estrógenos exógenos. Los resultados de estos estudios están además apoyados por el hecho de que la incidencia del cáncer de endometrio ha aumentado considerablemente desde 1969, año en que los estrógenos sintéticos fueron introducidos en la clínica. El riesgo de cáncer es de 4.5 a 13.9 veces mayor en las mujeres que utilizan estrógenos, y depende tanto de las dosis como de la duración del tratamiento. A la vista de estos datos, cuando los estrógenos se utilizan para paliar los síntomas de la menopausia, se recomienda utilizar las menores dosis posibles y discontinuar la medicación tan pronto como sea posible. Cuando médicamente está indicado un tratamiento prolongado, el paciente debe ser re-evaluado al menos dos veces al año para determinar la necesidad de un tratamiento continuo. Un estudio sugiere que la administración cíclica de dosis bajas de estrógenos entrañan un riesgo de cáncer menor.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres bajo tratamiento estrogénico. En casos de sangrado vaginal anormal, persistente y recurrente, deben tomarse las medidas diagnósticas adecuadas para descartar cualquier tipo de malignidad. Hasta el momento, no hay evidencias de que los estrógenos naturales sean menos peligrosos que los estrógenos sintéticos o equinos cuando se administran en dosis equivalentes.

Los estrógenos no deben ser utilizados durante el embarazo.

El uso de estrógenos durante el embarazo precoz pueden causar serias lesiones en los embriones. Se ha comprobado que las mujeres que fueron expuestas a dietilestilbestrol, un estrógeno no esteroídico, durante su vida embrionaria, mostraron una mayor propensión al desarrollo en su vida adulta de un cáncer vaginal que ordinariamente es sumamente raro o un cáncer de cuello de útero. En algunos estudios, un elevado porcentaje de estas mujeres expuestas mostraron adenosis vaginal y alteraciones epiteliales de la vagina y del cervix. Aunque no se sabe si estos hallazgos son extrapolables a otros estrógenos, debe presumirse que pueden inducir el mismo tipo de efectos. De igual forma, el dietilestilbestrol ha demostrado inducir efectos adversos sobre el comportamiento reproductor, incluyendo un aumento de los abortos espontáneos, embarazos ectópicos y malformaciones congénitas, sobre todo a nivel cardíaco y esquelético. Se estima que el riesgo de malformaciones esqueléticas en los fetos expuestos in utero a las hormonas sexuales es 4.7 veces mayor, incluso aunque las exposiciones sean de corta duración. Se estima la incidencia de tales malformaciones del 1/1000 de los fetos expuestos.

Si se utilizase el etinilestradiol durante el embarazo, o la paciente se quedara embarazada durante su utilización, deba ser advertida de los riesgos potenciales para el feto y sobre la conveniencoa de continuar el embarazo

Los estrógenos están contraindicados en las siguientes circunstancias:

  • Pacientes con cáncer de mama sospechado o diagnosticado excepto en algunos casos de cáncer de mama metastásico
  • Presencia de cualquier neoplasia estrógeno-dependiente
  • Hemorragias vaginales sin diagnosticar
  • Enfermedades tromboembólicas o tromboflebitis activa o historia de tromboflebitis asociada al uso anterior de estrógenos.

La administración continua de estrógenos naturales o sintéticos ha mostrado aumentar en algunas especies animales la frecuencia del cáncer de mama, cérvix, vagina e hígado. En el ser humano, hay claras evidencias de que los estrógenos aumentan el riesgo de cáncer de endometrio. Sin embargo, los resultados preliminares de WHI (Women's Health Initiative) indican cuando los estrógenos se administran en combinación con progestágenos (E + P), el riesgo de cáncer de endometrio se reduce al mismo nivel que en las mujeres bajo placebo. Como contrapartida, con la combinación estrógeno + progestágeno aumenta considerablemente el riesgo de cáncer de útero, pasando de 27 casos por 100.000 mujeres sin tratamiento a 42/100.000 en las tratadas. Este riesgo es, de todas maneras, mínimo teniendo en cuenta los posibles beneficios del tratamiento.

Aunque no existen datos concluyentes de que los estrógenos induzcan cáncer de mama en las mujeres, la combinación de estrógenos + progestágenos aumenta el riesgo del tal tipo de cáncer en un 24%. De un total de 8.506 mujeres bajo tratamiento E + P durante una media de 5.6 años, 245 desarrollaron cáncer de mama frente a 185 mujeres de 8.102 bajo placebo. Además, los tumores del grupo E + P fueron de mayor tamaño y con una tendencia mayor a la metástasis, aunque histológicamente fueron idénticos.

En el hombre, los estrógenos aumentan el riesgo de cáncer de mama, de manera que cualquier lesión sospechosa debe ser investigada cuidadosamente.

Las enfermedades tromboembólicas y otras enfermedades vasculares trombóticas (tromboflebitis, embolia pulmonar, ictus e infarto de miocardio) son consideradas como un factor de riesgo en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos + progestágenos o con altas dosis de estrógenos como las utilizadas en el tratamiento del cáncer de mama. El estudio WHI, en su sección en la que se estudia el uso de estrógenos solos, ha demostrado que la incidencia de accidentes tromboembólicos en las pacientes con estrógenos (27/10.000 en un año) es ligeramente mayor que las tratadas con placebo (21/10.000 en un año)

Se ha asociado al uso de contraceptivos oral, algunos adenomas hepáticos, que aunque benignos, pueden romperse y provocar la muerte debido a una hemorragia intraabdominal. Aunque tal lesión no ha sido, por el momento, asociada al uso de estrógenos, debe ser considerada si los pacientes muestran dolor o masas abdominales o shock hipovolémico. También se han comunicado casos de carcinoma hepatocelular en mujeres bajo tratamiento con contraceptivos orales.

INTERACCIONES

El etinilestradiol se metaboliza en el hígado a través de alguno de los sistemas enzimáticos del citocromo P450, por lo que teóricamente los fármacos que son también metabolizados por el mismo sistema podrían ser afectados, aumentando sus niveles en plasma.

Algunas pruebas funcionales endrocrinas o hepáticas pueden verse afectadas por los contraceptivos orales conteniendo estrógenos:

  • Aumento de la retención de sulfobromoftaleína
  • Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; reducción de la antitrombina 3; aumento de la agregación plaquetaria inducida por la norepinefrina.
  • Aumento de la hormona tiroidea circulante total
  • Reducción de la excreción de pregnadodiol
  • Reducción de las concentraciones de folato en la orina
  • Aumento de los triglicéridos y fosfolípidos en el suero

EFECTOS SECUNDARIOS

Se han descrito los siguientes efectos secundarios: sangrado adelantado, manchas y cambios en el flujo menstrual; dismenorrea, amenorrea antes y después del tratamiento, aumento de los fibromiomas uterinos, candidiasis vaginal, cambios de la eversión y secreción cervicales. Síndrome análogo a la cistitis. Aumento del tamaño de las mamas, con reblandecimiento y secreciones.

A nivel gastrointestinal, se han descrito naúseas y vómitos, calambres abdominales, hinchazón de vientre e ictericia colestásica.

Algunas reacciones dermatológicas observadas durante el tratamiento con etinilestradiol son cloasma o melasma que pueden persistir cuando se ha discontinuado el fármaco, eritema multiforme, eritema nudoso, erupción hemorrágica, hirsutismo y pérdida de los cabellos.

A nivel del sistema nervioso central, el etinilestradiol puede inducir cefaleas, migraña, depresión mental y corea.


Nota sobre las especialidades

PRESENTACIONES

  • DIANE 35 DIARIO Grag: 2,0 mg de acetato de ciproterona y 0,035 mg de etinilestradiol cada una, SCHERINC
  • EVRA Parches transdérmicos. JANSEN
    • Cada parche transdérmico contiene: 6 mg de norelgestromina (NGMN) y 600 microgramos de etinilestradiol (EE).
    • Cada parche transdérmico libera: 150 microgramos de NGMN y 20 microgramos de EE cada 24 horas.
  • GRACIAL Comp. ORGANON
    • Comprimidos azules, cada comprimido contiene: 0,025 mg de desogestrel y 0,040 mg de etinilestradiol
    • Cmprimidos blancos, cada comprimido contiene: 0,125 mg de desogestrel y 0,030 mg de etinilestradiol.
  • HARMONET Comp. recub: cada comprimido contiene . 0,075 mg de gestodeno y 0,02 mg de etinilestradiol. WYETH
  • LOETTE Comp. recub. cada comprimido contiene: 100 microgramos de levonorgestrel y 20 microgramos de etinilestradiol. WYETH
  • MELIANE Grag.: 0,075 mg de gestodeno y 0,02 mg de etinilestradiol
  • MICRODIOL Comp.: cada comprimido contiene: 0,150 mg de desogestrel y 0,030 mg de etinilestradiol. ORGANON
  • MINESSE Comp. recub.: cada comprimido contiene: gestodeno, 0.060 mg ; etinilestradiol, 0.015 mg
  • MINULET Comp. recubiertos: cada comprimido contiene: gestodeno, 0,075 mg; etinilestradiol 0.030 WYETH
  • NUVARING Anillos vaginales. 11,7 mg de etonogestrel y 2,7 mg de etinilestradiol. El anillo libera una cantidad promedio de 0,120 mg de etonogestrel y 0,015 mg de etinilestradiol cada 24 horas, durante un período de 3 semanas.
  • OVOPLEX Comp. recub. 30/50: cada comprimido contiene: 0,15 mg de levonorgestrel y 0,03 mg de etinilestradiol WYETH
  • SUAVURET Comp. cada comprimido contiene: 0,150 mg de desogestrel y 0,020 mg de etinilestradiol ORGANON
  • TRICICLOR Comp. recub. WYETH
    • 6 comprimidos recubiertos de color pardo que contienen cada uno: levonorgestrel, 0.050 mg, etinilestradiol, 0.030 mg
    • 5 comprimidos recubiertos de color blanco que contienen cada uno: levonorgestrel, 0.075 mg, etinilestradiol, 0.040 mg.
    • 10 comprimidos recubiertos de color amarillo que contienen cada uno: levonorgestrel, 0.125 mg, etinilestradiol, 0.030 mg.

  • TRI-MINULET Comp. recub. WYETH
    • 6 comprimidos recubiertos color beige que contienen: 0,05 mg de gestodeno y 0,03 mg de etinilestradiol
    • 5 comprimidos recubiertos color marrón oscuro que contienen: 0,07 mg de gestodeno y 0,04 mg de etinilestradiol
    • 10 comprimidos recubiertos blancas que contienen: 0,10 mg de gestodeno y 0,03 mg de etinilestradiol
  • YASMIN Comp. recub: cada comprimido contiene: 3 mg de drospirenona y 0.030 mg de etinilestradiol.

 
 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 15 de Julio de 2007. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).