ENTACAPONA

 
 
 

DESCRIPCION

La entacapona es un inhibidor reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) periférica y se utiliza como un complemento a la terapia de levodopa/carbidopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Dede el punto de vista clínico, los inhibidores de la COMT mejoran la disponibilidad de la levodopa en el SNC, prolongando así la respuesta motora al tratamiento con levodopa. La entacapona permite reducir la dosis de levodopa del paciente, lo que resulta en una disminución en la incidencia o gravedad de los efectos secundarios (por ejemplo, discinesia, náuseas, etc.). Al iniciarse la terapia conl entacapona, puede observarse un aumento de los efectos secundarios inducidos por levodopa hasta que la dosis de este fármaco se ajusta a la baja. El tratamiento con entacapona de los pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con un aumento significativo diario de "IN" tiempo y disminuye en el tiempo "OFF". Además, la entacapona mejora las actividades totales de la vida diaria y las puntuaciones de la función motora. La entacapona puede administrarse con formulaciones regulares o de liberación controlada de levodopa/carbidopa con o sin el uso concurrente de selegilina. En comparación con el otro inhibidor de la COMT disponible, tolcapona, entacapona tiene una menor duración de la inhibición de la COMT pero parece tener un mejor perfil de efectos secundarios y no requiere monitoreo adicional de laboratorio.

Mecanismo de acción: La entacapona es un inhibidor reversible, selectivo de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) periférica. Esta enzima eliminando catecoles biológicamente activos y sus metabolitos. La COMT cataliza la transferencia del grupo metilo de la S-adenil-L-metionina al grupo fenólico de sustratos que contienen una estructura de catecol. Los sustratos dela COMT incluyen la dopa y las catecolaminas (dopamina, epinefrina y norepinefrina) y sus metabolitos hidroxilados. La COMT se distribuye en varios órganos estando el más alto nivel de actividad en el hígado y el riñón. Otros órganos que contienen la COMT son el corazón, pulmón, músculo liso y esquelético, el tracto intestinal, órganos reproductivos, el tejido adiposo, diversas glándulas, piel, células de la sangre y los tejidos neuronales, células gliales especialmente. Después de una dosis de 200 mg de entacapona, la actividad de la COMT en los eritrocitos se inhibe más o menos en un 65% y vuelve a los valores basales dentro de las 8 horas. En presencia de un inhibidor de la descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa), la COMT se convierte en el principal enzima metabolizante de levodopa, lo que resulta en la formación de un metabolito levodopa (3-O-metildopa) que se ha asociado con la eficacia reducida de la levodopa y discinesia. La inhibición de la COMT por la entacapona y la inhibición de la decarboxilasa carbidopa resulta en concentraciones plasmáticas más sostenidos de levodopa y las concentraciones de 3-O-metildopa marcadamente inferiores. Como resultado, hay más levodopa disponible para su difusión en el SNC, donde se convierte en dopamina, potenciando así la actividad de la dopamina en el SNC. Cuando la entacapona se administra con levodopa y carbidopa, el AUC de la levodopa se incrementa en aproximadamente un 35% y la semi-vida de eliminación de la levodopa se incrementa de 1,3 horas a 2,4 horas. En general, los niveles plasmáticos máximos levodopa y tiempo hasta el pico los niveles plasmáticos no se ven afectadas. Cuanto mayor sea AUC y la duración de la acción puede ocurrir un aumento de los efectos adversos de levodopa, a veces requiere una reducción de la dosis de levodopa.

Farmacocinética: La entacapona se administra por vía oral y exhibe una farmacocinética lineal independiente de la administración concomitante de levodopa/carbidopa. La entacapona es absorbida rápidamente con una biodisponibilidad absoluta del 35%. La Cmáx media de 1160-1500 mg /ml se alcanza alrededor de una hora después de una dosis de 200 mg de entacapona.

Los alimentos no afectan a la farmacocinética de entacapona.

La entacapona se une extensamente (98%) a las proteínas, en particular a la albúmina y, por lo tanto, no se distribuye ampliamente en los tejidos. La entacapona se metabolizapor isomerización al isómero cis, seguida de glucuronidación directa del fármaco y del isómero cis. Los metabolitos glucurónidos son inactivos.

La semi-vida de eliminación de entacapona es de 1-2 horas después de una dosis de 200 mg, similar a la semi-vida de la levodopa. Después de la administración oral, el 10% de la dosis de entacapona se excreta en la orina y 90% en las heces vía excreción biliar. Sólo una cantidad muy pequeña (0,2% de la dosis) se encuentra sin cambios en la orina.

Después de una dosis única de 200 mg de entacapona (sin coadministración de levodopa/carbidopa), los pacientes con insuficiencia hepática muestran aproximadamente 2 veces más altos los valores del AUC y Cmax que los pacientes normales. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o la obstrucción biliar. No parecen ser necesarios ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis de dos años de duración con la entacapona en ratones y ratas. Las ratas se trataron una vez al día por sonda oral con dosis de entacapona de 20, 90, o 400 mg / kg. Se observó un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas tubulares renales en las ratas macho tratadas con la dosis más alta de entacapona. Las exposiciones plasmáticas (AUC) asociados con esta dosis fueron aproximadamente 20 veces más altas que la exposición en el plasma de seres humanos tratados con la dosis máxima recomendada diaria (MRDD) de entacapona (1600 mg). Los ratones se trataron una vez al día por sonda oral con dosis de 20, 100, o 600 mg/kg de entacapona (0,05, 0,3, y 2 veces la dosis máxima recomendada para los seres humanos). Debido a la alta incidencia de la mortalidad prematura en los ratones que recibieron la dosis más alta de entacapona, el estudio del ratón no es una evaluación adecuada de la carcinogénesis. Aunque no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en los animales que recibieron las dosis más bajas, el potencial carcinogénico de la entacapona no se ha evaluado completamente.

No se ha evaluado el potencial carcinogénico de entacapona administrada en combinación con levodopa y carbidopa.

La entacapona fue mutagénico y clastogénico en el ensayo "in vitro" linfoma tk de ratón en presencia y ausencia de activación metabólica, y fue clastogénico en linfocitos humanos cultivados en presencia de activación metabólica. La entacapona, sóla o en combinación con levodopa y carbidopa, no fue clastogénica "in vivo" vivo en el ensayo de micronúcleos de ratón o mutagénico en el ensayo de mutación bacterianainversa (test Ames).

La entacapona no redujo la fertilidad o el rendimiento reproductivo general en ratas tratadas con un máximo de 700 mg / kg / día (AUC en plasma 28 veces mayores que en los seres humanos que recibieron la MRDD de 1.600 mg). Apareamiento retardada, pero sin deterioro de la fertilidad, era evidente en las ratas hembras tratadas con 700 mg / kg / día de entacapona.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento adyuvante a la levodopa/carbidopa en la enfermedad de Parkinson idiopática:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis usual es de 200 mg PO administrado con cada dosis de levodopa/carbidopa hasta un máximo de 8 veces por día (1.600 mg/día). Para optimizar la respuesta,pueden ser necesaria la reducción de la dosis de levodopa o extender el intervalo de la dosis En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes que recibian levodopa > 800 mg/día y que tenían discinesias moderadas o severas antes de comenzar el tratamiento con entacapona consiguieron una disminución de aproximadamente 25% en su dosis de levodopa al día. Si se toma la decisión de interrumpir el tratamiento con entacapona, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente , y se deben ajustar otros tratamientos dopaminérgicos según sea necesario.

Límites Máximos de dosificación:

  • Adultos: 1.600 mg / día PO. La dosis diaria más alta empleada en los seres humanos en los estudios clínicos fue de 2400 mg.
  • Ancianos: 1.600 mg / día PO. La dosis diaria más alta dada a los seres humanos en los estudios clínicos fue de 2400 mg
  • Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.
  • Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de la dosis. Sin embargo, los pacientes que bajo diálisis pueden requerir un intervalo de dosificación más largo El ajuste de la dosis de entacapona se debe llevar a cabo de acuerdo con la respuesta clínica. Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser tratados con precaución y pueden requerir ajustes de dosis; Sin embargo, no están disponibles pautas de dosis exactas. El AUC y la Cmáx de la entacapona se duplicó aproximadamente en los pacientes con enfermedad hepática documentada en comparación con los controles.

La entacapona se puede tomar con o sin alimentos, siempre en combinación con levodopa/carbidopa.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los pacientes con enfermedad hepática deben ser tratados con precaución: pueden ser necesarioajustes de la dosis. El AUC y la Cmáx de la entacapona aproximadamente se duplicó en los pacientes con enfermedad hepática documentada en comparación con los controles.

Debido a que la excreción biliar es la principal vía de eliminación de la entacapona, los pacientes con obstrucción biliar o síntomas asociados (por ejemplo, ictericia) deben ser tratados con cautela.

Se debe evitar la interrupción brusca de la entacapona. Cuando sea necesaria, la retirada de la terapia entacapona debe llevarse a cabo paulatinamente. Seguir de cerca los pacientes y ajustar otros tratamientos dopaminérgicos como sea necesario. Se han reportado eventos adversos similares al síndrome neuroléptico maligno en asociación con la reducción rápida de la dosis o la retirada de la entacapona.

La entacapona debe utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión o síncope. La terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con hipotensión ortostática. La entacapona aumenta la biodisponibilidad de la levodopa y, por tanto, puede aumentar la aparición de hipotensión ortostática o síncope.

La entacapona puede potenciar los efectos dopaminérgicos adversosde la levodopa y puede causar y/o agravar una discinesia preexistente. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de levodopa después de la iniciación de la entacapona.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La entacapona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay experiencia con el uso de entacapona en mujeres embarazadas, y por lo tanto, debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

La entacapona se administra siempre de forma concomitante con levodopa/carbidopa, fármacos que causan malformaciones viscerales y esqueléticas en animales. Durante los estudios en animales, cuando la entacapona se administró a las ratas antes del apareamiento y durante la gestación temprana, se observó con las dosis altas una mayor incidencia de anomalías oculares fetales.

Se desconoce si la entacapona se excreta en la leche humana, si bien, se excreta en la leche materna en ratas. Debido a la posibilidad de que la entacapona puede ser excretado en la leche humana, se debe tener precaución cuando entacapona se administra a mujeres en periodo de lactancia.

 

 
 

Los pacientes deben ser advertidos en contra de conducir o manejar maquinaria hasta que sepan cómo entacapona les afecta. Debido a la posibilidad de efectos sedantes aditivos se debe tener precaución cuando los pacientes están tomando otros depresores del SNC en combinación con la entacapona.

Los pacientes deben informar a su cirujano y anestesiólogo del uso de entacapona antes de la cirugía. Los inhibidores de la COMT pueden interactuar con algunos medicamentos utilizados en procedimientos quirúrgicos.

 

 
 

INTERACCIONES

Los pacientes no deben recibir la entacapona en combinación con inhibidores de la monoamino oxidasa no selectivos (IMAO) tales como isocarboxazida, fenelzina o tranilcipromina. Esto incluye agentes con actividad inhibidora no selectiva de monoaminooxidasa como furazolidona, linezolid o procarbazina.

La monoamino oxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT) son los dos principales enzimas implicadas en el metabolismo de las catecolaminas. Es teóricamente posible que la combinación de entacapona y un IMAO no selectivo pueda dar lugar a la inhibición de la mayoría de vías responsables para el metabolismo normal de catecolaminas. Por lo general, deben transcurrir al menos 14 días entre la suspensión del IMAO no selectivo y el uso de entacapona para evitar posibles interacciones. Cabe señalar que la entacapona por lo general puede ser tomado de forma concomitante con la selegilina, un inhibidor MAO-B selectivo. No se han descrito interacciones fármaco-fármaco se ha demostrado entre entacapona y selegilina en dos estudios de interacción de dosis múltiples.

Los fármacos conocidos por ser metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), tales como la apomorfina, bitolterol, dobutamina, dopamina, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metildopa y la norepinefrina, independientemente de la vía de administración (incluyendo inhalación) debe administrarse con precaución en pacientes tratados con entacapona. El uso concomitante con estos fármacos puede provocar un aumento de la frecuencia cardíaca, posiblemente arritmias, y los cambios excesivos en la presión arterial.

Cuando se administró una dosis única de 400 mg de entacapona con isoproterenol intravenoso y epinefrina, se observaron aumentos de la frecuencia cardíaca durante la infusión aproximadamente 50% y 80% en comparación con el placebo. Se observó una taquicardia ventricular en un voluntario sano durante un estudio de interacción con la infusión de epinefrina y administración entacapona oral. Se requirió tratamiento con propranolol. Parece probable una relación casual con la administración de entacapona

Como la entacapona se excreta principalmente por la bilis, se debe tener precaución cuando se administra con medicamentos que interfieren con la excreción biliar, glucuronidación, y beta-glucuronidación intestinal. Estos agentes incluyen ampicilina, cloranfenicol, colestiramina, eritromicina, probenecid, y rifampicina.

La entacapona debe administrarse con precaución con otros agentes que causan la depresión del SNC debido a la posibilidad de una sedación aditiva. Los agentes que pueden causar esta sedación aditiviva incluyen ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, agonistas opiáceos, antagonistas H1 no selectivos (azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexclorfeniramina, difenhidramina, hidroxizina, fenindamina y tripelenamina), barbitúricos, benzodiacepinas, antidepresivos droperidol, etanol, fenotiazinas, clozapina, haloperidol, maprotilina, mirtazapina, molindona, nefazodona, olanzapina, pramipexol, pimozida, quetiapina, risperidona, ropinirol, trazodona y tricíclicos.

La entacapona se une extensamente a las proteínas. Los estudios "in vitro" no han mostrado ningún desplazamiento de la unión entre entacapona y otros fármacos altamente ligados, como la warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona, y diazepam

Los estudios "in vitro" han demostrado que la entacapona puede inhibir el citocromo P450 1A2 isoenzimas, 2A6, 2C6, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, pero sólo a concentraciones de entacapona muy alta (> 200 m) que no se pueden alcanzarse durante el uso clínico normal.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas en > 5% de los pacientes tratados con entacapona incluyen discinesia (25%), náuseas/vómitos (14% / 4%), hiperquinesia (10%), diarrea (10%), de color marrón-naranja decoloración de la orina ( 10%), hipocinesia (9%), dolor abdominal (8%), mareo (8%), estreñimiento (6%), y la fatiga (6%).

La entacapona puede potenciar los efectos secundarios dopaminérgicas de levodopa y puede causar y/o agravar una discinesia pre-existente, especialmente durante las 8 primeras semanas de tratamiento. La entacopona aumentó significativamente la duración media pero no la magnitud de la discinesia. La incidencia global de la discinesia declinó durante los ensayos clínicos en respuesta a la disminución de las dosis de levodopa y se resolvió en un tercio de los pacientes. Aunque la disminución de la dosis de levodopa puede disminuir los efectos secundarios inducidos por levodopa, los pacientes pueden seguir sufriendo discinesias frecuentes a pesar de la reducción de la dosis.

La diarrea suele presentarse dentro de 4-12 semanas del comienzo del tratamiento con entacapona, pero puede aparecer ya en la primera semana y todavía muchos meses después del inicio de la terapia.

Se han reportado casos de rabdomiolisis con el uso de entacapona. No se sabe el papel que la entacapona juega en estos eventos, pero la rabdomiolisis se ha asociado con otros fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica.

Un complejo de síntomas semejantes al síndrome neuroléptico maligno que se caracteriza por una temperatura elevada (fiebre), rigidez muscular, alteraciones de la conciencia, confusión, y niveles elevados de CPK ha sido reportado en asociación con la reducción rápida de la dosis o la retirada de la entacapona.

El rápido resurgimiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson puede ocurrir con la retirada entacapona, y las terapias dopaminérgicas concurrentes pueden necesitar un ajuste. No existe información disponible sobre la manipulación de las dosis de entacapona en estos casos; el papel de la entacapona en estas reacciones es desconocida.

Debido al aumento de los efectos dopaminérgicos de la levodopa, la entacapona se ha asociado con hipotensión ortostática o síncope en 4,3% y 1,2%, respectivamente, de los pacientes tratados durante los ensayos clínicos. El síncope fue generalmente más frecuente en los pacientes con potensiónque previamente documentada.

Cuatro casos de fibrosis pulmonar se reportaron durante el desarrollo clínico de entacapona; tres de estos pacientes también fueron tratados con pergolida y uno con bromocriptina. La duración del tratamiento con entacapona osciló entre 7-17 meses.

Las reacciones psiquiátricas como ansiedad (2%), somnolencia (2%), y la agitación (1%) fueron la causa más común de la interrupción del tratamiento con entacapona. Las alucinaciones desarrollaron en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con entacapona o placebo. Estas alucinaciones se han asociado con la levodopa, que se administró de forma concomitante.

Otras reacciones adversas gastrointestinales observadas con entacapona incluyen disgeusia (alteración del gusto) (1%), dispepsia (2%), flatulencia (2%), gastritis (1%), y la xerostomía (3%).

 

 

Se han descrito varios casos de sobredosis. La dosis más alta reportada ha sido de 40.000 mg. Los síntomas y signos agudos comúnmente visto en estos casos incluyen somnolencia y disminución de la actividad, disminución del nivel de conciencia (por ejemplo, coma, confusión y desorientación) y decoloraciones de la piel, la lengua y la orina, así como inquietud, agitación, y agresión.

La inhibición de la COMT por el tratamiento con entacapona es dosis-dependiente. Una sobredosis masiva de entacapona podría producir en teoría un 100% de inhibición de la enzima COMT en los seres humanos, inhibiendo de este modo el metabolismo de los catecoles endógenos y exógenos

Las concentraciones plasmáticas lelates de entacapona oscilan entre 80 mcg por ml a 130 mcg por ml en ratones: Con estas concentraciones se observan ataxia, hipoactividad y convulsiones.

El tratamiento de la sobredosis de entacapona es sintomático. No se conoce un antidoto para este fármaco. Se recomienda la hospitalización y medidas generales de soporte. Como la entacapona está unidad a las proteínas es poco probable que sean de utiliza la hemodiálisis o la hemoperfusión. Un lavado gástrico inmediato y dosis repetidas de carbón vegetal puden acelerar la eliminación del fármaco debido a la disminución de su absorción y reabsorción del gastrointestinales. La adecuación de las vías respiratorias y circulatorias deden ser monitorizadaso cuidadosamente. La posibilidad de interacciones con otros medicamentos, especialmente con fármacos con estructura catecol, debe tenerse en cuenta.

 

 
 

PRESENTACION

COMTAN, Entacapona 200 mg comp. recubiertos

 

 
 

REFERENCIAS

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Monografía creada el 14 de septiembre de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
 
 

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