Vademecum

ENOXACINA
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

La enoxacina es un antibacteriano de amplio espectro, de la clase de las azafluoroquinolonas, que se utiliza por vía oral en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes sensibles.

Mecanismo de acción: Para llegar al sitio diana las quinolonas deben atravesar la membrana externa de las bacterias Gram negativas a través de canales en la membrana llamados Porina F. Una vez dentro de la
bacteria las quinolonas ejercen su efecto bactericida impidiendo la síntesis de ADN al inhibir la acción de las enzimas ADN girasa y Topoisomerasa IV.

Las moléculas de ADN están formadas por una doble cadena de nucleótidos, enrolladas una alrededor de la otra en forma helicoidal. En la naturaleza las moléculas de ADN son circulares y para formar estos círculos la doble hélice tiene que enrollarse en una nueva espiral (superhélice), de sentido contrario a las hélices primarias. Las cadenas de las moléculas de ADN deben separarse para poder replicarse o transcribirse. Para que las dos cadenas se puedan separar, deben desenrollarse y la superhélice debe enrollarse en sentido contrario. Para efectuar estos cambios es necesario efectuar cortes en las cadenas de nucleótidos y luego unirlas nuevamente. La ADN girasa es una enzima bacteriana dependiente de ATP, que cataliza la fractura y sellado de las cadenas de ADN. La ADN girasa de Escherichia coli consta de 4 subunidades, dos A (que catalizan las reacciones de fractura y sellado) y dos B con actividad de ATPasa. Las quinolonas se unen a la subunidad A inhibiéndola y, por lo tanto, inhiben la síntesis de ADN de plásmidos y cromosomas. La inhibición de ADN cromosómico conduce a un efecto bactericida.

Para la mayoría de las bacteria Gram positivas, como el S. aureus, la Topoisomerasa IV es el principal sitio blanco de las quinolonas, mientras que en las bacterias Gram negativas, como E.coli, la ADN girasa es el principal sitio de acción.

Farmacocinética: Después de la administración oral a sujetos sanos, las concentraciones máximas de enoxacina plasma se alcanzaron dentro de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de enoxacin es de aproximadamente 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas de enoxacina son 0.93 mg/ml y 2.0 mg/ml después de dosis únicas de 200 mg y 400 mg, respectivamente. La semi-vida plasmática de la enoxacina es de 3 a 6 horas. El efecto de los alimentos sobre la absorción de enoxacina partir de la formulación del comprimido no se ha estudiado.

La enoxacina se excreta principalmente por vía renal. Después de una sola dosis, mas del 40% se recuperó en la orina por 48 horas como fármaco inalterado. En pacientes de edad avanzada, la concentración plasmática máxima media de enoxacina fue un 50% más alto que en voluntarios adultos jóvenes que recibieron dosis únicas comparables de enoxacina. Esto parece corresponder a la reducción de la edad asociada a la función renal en la población anciana. Cinco metabolitos de enoxacina se han identificado en la orina humana y suponen entre el 15% al 20% de la dosis administrada.

La enoxacina difunde en el cuello del útero, las trompas de Falopio, y miometrio a niveles aproximadamente 1-2 veces las alcanzadas en el plasma, y en el riñón y en la próstata en los niveles de aproximadamente 2-4 veces las alcanzadas en plasma. No se han realizado estudios para evaluar la penetración de enoxacina en el líquido cefalorraquídeo humano.

La enoxacina se une aproximadamente en 40% a las proteínas plasmáticas en sujetos sanos y en aproximadamente el 14% a las proteínas plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal.

Algunos isoenzimas del sistema enzimático microsomal hepático del citocromo P-450 son inhibidos por la enoxacina. Por este motivo se producen interacciones significativas fármaco/fármaco con la teofilina y la cafeína. La enoxacina interfiere con el metabolismo de la teofilina, lo que resulta en una disminución relacionada con la dosis en el aclaramiento de la teofilina. Las concentraciones de teofilina sérica elevados pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la misma.

Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico de enoxacina.

La enoxacina no indujo mutaciones puntuales en células bacterianas o conversión génica mitótica en células de levadura, con o sin activación metabólica. La enoxacina no indujo intercambio de cromátidas hermanas o aberraciones cromosómicas estructurales en células de mamífero in vitro, con o sin activación metabólica. Por otra parte, la enoxacina no indujo aberraciones cromosómicas en ratones.

La enoxacina produce efectos consistentes sobre la fertilidad y los parámetros reproductivos en las ratas hembras que recibieron dosis orales de enoxacina de hasta 1.000 mg/kg. Se observó una disminución de la espermatogénesis y la posterior alteración de la fertilidad en las ratas macho que recibieron dosis orales de 1.000 mg / kg. Esta dosis es aproximadamente 13 veces mayor que la dosis más alta humano clínica diaria oral de 16 mg/kg.

 

Véase también
Enofloxacina
Ofloxacina
Norfloxacina
Levofloxacina
Lomefloxacina
Gatifloxacina
Gemifloxacina
Grepafloxacina
Sparfloxacin
Moxifloxacina
Trovafloxacina
Ciprofloxacina

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de adultos (> 18 años de edad) con las siguientes infecciones causadas por cepas susceptibles de los microorganismos designados:

- Uretritis no complicada o gonorrea cervical debido a Neisseria gonorrhoeae

- Infecciones no complicadas del tracto urinario (cistitis) debido a Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, o Staphylococcus saprophyticus.

- Infecciones complicadas del tracto urinario debido a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis, o Enterobacter cloacae.

La producción de penicilinasa no debe tener ningún efecto sobre la actividad de la enoxacina.

Antes del tratamiento deben ser realizados cultivos y pruebas de susceptibilidad apropiados con el fin de aislar e identificar organismos que causan la infección y para determinar su susceptibilidad a la enoxacina. El tratamiento con enoxacina puede iniciarse la espera de los resultados de estos estudios; la terapia se debe ajustar si es necesario, una vez que se conozcan los resultados.

Enfermedades de Transmisión Sexual: Uretritis no complicada o gonorrea cervical:

  • Adultos: 400 mg dosis única

Infecciones de las vías urinarias no complicadas:

  • Adultos: 200 mg cada 12 horas por 7 días

Infecciones urinarias complicadas:

  • Adultos : 400 mg cada 12 horas durante 14 días

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis debe ajustarse en pacientes con un valor de aclaramiento de creatinina de 30 ml/min/1,73 m 2 o menos. Después de una dosis inicial normal, el intervalo de dosis se debe ajustar de la siguiente manera:

Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min: 400 mg cada 12 horas

Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min; 200 mg cada 12 horas.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La enoxacina está contraindicado en personas con antecedentes de hipersensibilidad, tendinitis o rotura del tendón asociado con el uso de enoxacina o con el uso de cualquier miembro del grupo de agente sde las quinolonas antimicrobianas.

La enoxacina causa artropatías en las ratasy los perros inmaduros cuando se administra en dosis orales de aproximadamente 1,5 y 3,8 veces, respectivamente, la dosis clínica humana después de un régimen de dosificación de cuatro semanas. El examen macroscópico e histopatológico de las articulaciones que soportan el peso de los perros mostró lesiones del cartílago. Otras quinolonas también producen erosiones del cartílago de las articulaciones que soportan peso y otros signos de artropatía en animales inmaduros de varias especies.

Se han reportado convulsiones y electroencefalogramas anormales en algunos pacientes que reciben enoxacina. También han sido reportados un aumento de la presión intracraneal, y las psicosis tóxicas. Las quinolonas también pueden causar estimulación del sistema nervioso central que puede conducir a temblores, inquietud/agitación, nerviosismo/ansiedad, mareo, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas, insomnio y, en raras ocasiones, pensamientos o actos suicidas. Estas reacciones pueden ocurrir después de la primera dosis. Si estas reacciones ocurren en pacientes tratados con enoxacina, el medicamento debe interrumpirse y se deben instituir medidas apropiadas.

Al igual que con todas las quinolonas, la enoxacina debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos del SNC (por ejemplo, arteriosclerosis cerebral severa, epilepsia) debido a que pueden predisponer a convulsiones o bajar el umbral convulsivo o en presencia de otros factores de riesgo que pueden predisponer a convulsiones o disminuyen el umbral convulsivo.

La enoxacina es un potente inhibidor del sistema enzimático microsomal hepático, resultando en importantes interacciones fármaco/fármaco con la teofilina y la cafeína.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas o anafilácticas) graves y en ocasiones mortales, algunas después de la primera dosis, en pacientes que reciben tratamiento con quinolonas. Algunas reacciones fueron acompañados por un colapso cardiovascular, pérdida de la conciencia, hormigueo, faríngea o edema facial, disnea, urticaria, o picazón. Sólo unos pocos pacientes tenían antecedentes de reacciones previas de hipersensibilidad. También se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves después del tratamiento con enoxacina. Si se produce una reacción alérgica a la enoxacina, suspender el fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad agudas graves pueden requerir tratamiento inmediato con adrenalina. El oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos, corticosteroides, aminas presoras, y la gestión de la vía aérea, incluyendo intubación, deben ser utilizados como se indica.

La colitis seudomembranosa se ha reportada con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la enoxacina, y puede variar de leve a potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de agentes antibacterianos. El tratamiento con agentes antibacterianos de amplio espectro altera la flora normal del colon y puede permitir sobrecrecimiento de clostridios. Los estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es una causa primaria de "colitis asociada a antibióticos." Una vez establecido el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deberían iniciarse las medidas terapéuticas.

Los casos leves de colitis pseudomembranosa responden generalmente a la interrupción del fármaco solo. En casos moderados a severos, se debe considerar a la gestión con los fluidos y electrolitos, suplementos de proteínas, y el tratamiento con un fármaco antibacteriano clínicamente eficaz contra C. difficile colitis.

Las rupturas los tendones del hombro, de la mano y de e Aquiles que requirieron reparación quirúrgica o dieron lugar a la discapacidad prolongada se han sido descritas con todos los antimicrobianos fluoroquinolónonicos. La enoxacina debe suspenderse si el paciente experimenta dolor, inflamación o ruptura de un tendón. Los pacientes deben descansar y abstenerse de hacer ejercicio hasta que el diagnóstico de tendinitis o rotura del tendón se ha excluido con seguridad. La ruptura de un tendón puede ocurrir en cualquier momento durante o después de la terapia con enoxacina.

La enoxacina no ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la sífilis. Los agentes antimicrobianos utilizados en dosis elevadas durante periodos cortos de tiempo para tratar la gonorrea pueden enmascarar o retrasar los síntomas de la sífilis en incubación. Todos los pacientes con gonorrea deben hacerse una prueba serológica para la sífilis en el momento del diagnóstico. Los pacientes tratados con enoxacina deben hacerse una prueba serológica de seguimiento para la sífilis después de 3 meses.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La enoxacina se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. Los estudios con enoxacina administrada por vía oral a ratones y ratas no han mostrado evidencia de potencial teratogénico. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Enoxacina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

La infusión intravenosa de enoxacina en conejas preñadascon dosis de 10 a 50 mg / kg causó una toxicidad relacionada con la dosis materna (irritación venosa, pérdida de peso corporal, y la reducción de la ingesta de alimentos) y, a 50 mg / kg, una cierta toxicidad fetal (aumento de la post- pérdida de implantación y fetos raquíticos).

Con la dosis de 50 mg/kg, la incidencia de malformaciones fetales se incrementó significativamente en presencia de toxicidad abierta. materna y fetal.

No se sabe si enoxacina se excreta en la leche humana. La enoxacina se excreta en la leche de ratas lactantes. Dado que los medicamentos de esta clase se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves de enoxacina en lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

El subsalicilato de bismuto, administrado concomitantemente con enoxacina ó 60 minutos después de su administración enoxacina, disminuye la biodisponibilidad de la quinolona en aproximadamente un 25%. La administración concomitante de enoxacina y subsalicilato de bismuto debe ser evitada.

La enoxacina es un potente inhibidor de las isoenzimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de las metilxantinas. En un estudio de dosis múltiples, la enoxacina causó un aumento dosis-dependiente en la semi-vida de eliminación media dela cafeína, disminuyendo el aclaramiento de la cafeína en un 80% con un aumento de cinco veces en el AUC y la semi-vida de la cafeína. Los niveles enoxacina plasmáticas mínimas fueron también un 20% más alto cuando la cafeína y la enoxacina se administraron concomitantemente. Han ocurrido efectos adversos relacionados con la cafeína en pacientes que consumen cafeína durante el tratamiento con enoxacina.

Se ha reportado un aumento de los niveles séricos de ciclosporina con el uso concomitante de ciclosporina con otros miembros del grupo de las quinolonas.

La enoxacina puede elevar los niveles séricos de digoxina en algunos individuos. Si se presentan signos y síntomas indicativos de toxicidad por digoxina cuando la enoxacina y la digoxina se administran concomitantemente, se aconseja obtener los niveles séricos de digoxina y ajustar las dosis de digoxina adecuada.

Se han notificado convulsiones en pacientes que tratados concomitantemente con la enoxacina y fenbufeno, un antiinflamatorio no esteroidico.. Los estudios en animales también sugieren un aumento del potencial de convulsiones cuando estos dos medicamentos se administran concomitantemente.

Las quinolonas forma quelatos con cationes metálicos. Por lo tanto, la administración de quinolonas con antiácidos que contienen calcio, magnesio, o aluminio, con sucralfato, con cationes divalentes o trivalentes tales como hierro, o con multivitaminas que contengan zinc pueden interferir sustancialmente con la absorción del medicamento y aumentar las concentraciones plasmáticas insuficientes. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio reducen la absorción oral de enoxacina en un 75%. La biodisponibilidad oral de enoxacina se reduce en un 60% con la coadministración de ranitidina. Estos agentes no deben tomarse durante 8 horas antes o 2 horas después de la administración de enoxacina .

La enoxacina es un potente inhibidor de las isoenzimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de las metilxantinas. Enoxacina interfiere con el metabolismo de la teofilina resultando en una disminución dosis-dependiente del 42% a 74% en el aclaramiento de la teofilina y el aumento posterior en los niveles de teofilina en suero del 260% a 350% Se han producido efectos adversos relacionados con la teofilina en los pacientes cuando se administraron conjuntamente teofilina y enoxacina.

Las quinolonas, incluyendo la enoxacina, disminuyen el aclaramiento de R-warfarina, el isómero menos activo de la warfarina racémica. La enoxacina no afecta el aclaramiento del S-isómero activo, y no se han observado cambios en el tiempo de coagulación cuando la enoxacina y la warfarina se administraron conjuntamente. Sin embargo, el tiempo de protrombina u otra prueba de coagulación adecuados deben ser monitorizados cuando warfarina o sus derivados y enoxacina se administran de forma concomitante.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 9% de los pacientes tratados con una dosis única de 400 mg de enoxacina para uretritis no complicada o gonorrea endocervical informaron de eventos adversos. Los más frecuentes en ensayos de dosis única, fueron náuseas y vómitos (2%). Los eventos que ocurrieron en menos del 1% de los pacientes se enumeran a continuación.

  • Trastornos del sistema nervioso central: dolor de cabeza, mareo, somnolencia;
  • Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal;
  • Trastornos ginecológicos: moniliasis vaginal;
  • Trastornos de la piel: erupción;
  • Anormalidades de laboratorio: aumento de AST (SGOT), disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, eosinofilia, leucocitosis, leucopenia, trombocitosis, aumento de proteínas en orina, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la ALT (SGPT), aumento de la bilirrubina, hiperpotasemia.

La incidencia de reacciones adversas relacionadas con el fármaco en los ensayos clínicos de dosis múltiples fue del 16%. Entre los pacientes que recibieron terapia con dosis múltiples, la enoxacina se suspendió debido a un evento adverso en el 3,8% de los pacientes. Se notificaron las siguientes reacciones adversas; náuseas/vómitos 6%, mareos 2%, dolor de cabeza, 1%, dolor abdominal 1%, 1% diarrea, y dispepsia 1% .

Los eventos adversos adicionales que se produjeron en menos del 1% de los pacientes, pero > 0,1% de los pacientes se detallan a continuación.:

  • Trastornos del cuerpo como un todo: astenia, fatiga, fiebre, malestar general, dolor de espalda, dolor en el pecho, edema, escalofríos;
  • Trastornos gastrointestinales: flatulencia, estreñimiento, sequedad de boca / garganta, estomatitis, anorexia, gastritis, heces con sangre;
  • Trastornos del sistema nervioso central: somnolencia, temblores, convulsiones, parestesias, confusión, agitación, depresión, síncope, mioclonías, despersonalización, hipertonía;
  • Trastornos de la piel: reacción de fotosensibilidad, urticaria, hiperhidrosis, infección micótica, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson;
  • Trastornos de los órganos de los sentidos: tinnitus, conjuntivitis, alteraciones visuales incluyendo ambliopía;
  • Trastornos musculoesqueleticos: mialgia, artralgia;
  • Tratornos cardiovasculares: palpitaciones, taquicardia, vasodilatación;
  • Trastornos respiratoruis; disnea, tos, epistaxis;
  • Trastornos hematológicas y linfáticos: púrpura;
  • Trastornos urogenitales: moniliasis vaginal, vaginitis, incontinencia urinaria, insuficiencia renal.

Los siguientes eventos adversos ocurrieron en menos del 0,1% de los pacientes en los ensayos clínicos de dosis múltiples, pero se consideraron significativos: la colitis pseudomembranosa, hiperquinesia, amnesia, ataxia, hipotonía, psicosis, labilidad emocional, alucinación, reacción esquizofrénica.

Las siguientes anormalidades de laboratorio aparecieron en el 1,0% de los pacientes que recibieron dosis múltiples de enoxacina: AST (SGOT) elevada, ALT TGP) elevada.

Los eventos adversos más frecuentes reportados espontáneamente en la experiencia post-comercialización en todo el mundo con el uso múltiples y unicas dosis de enoxacina han sido las erupciones, ataques/ convulsiones y reacciones de fotosensibilidad. Sin embargo, no hay evidencia de que la incidencia de estos eventos fuera mayor que los observados en la población de los ensayos clínicos.

Otros eventos adversos clínicos incluyen: eritema nudoso, necrosis hepática, posible exacerbación de la miastenia gravis, nistagmo, perforación intestinal, hiperpigmentación, nefritis intersticial, poliuria, retención urinaria, cálculos renales, paro cardiorrespiratorio, trombosis cerebral, y laríngeo o edema pulmonar.

Los eventos adversos de laboratorio incluyen: agranulocitosis, la elevación de los triglicéridos séricos y / o de colesterol en suero, la prolongación del tiempo de protrombina, candiduria y cristaluria.

 

 

En caso de sobredosis aguda, el estómago debe vaciarse induciendo el vómito o por lavado gástrico y el paciente cuidadosamente observado instaurando un tratamiento de soporte. La enoxacina es poco retirada (< 5% más de 4 horas) por hemodiálisis

 

 

PRESENTACION

PEMETREX, comp. 200 y 400 mg.

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Hamel B, Mottet N, Audran M, Costa P, Bressolle F. Pharmacokinetics of enoxacin and its oxometabolite after multiple oral dosing and penetration into prostatic tissue.J Antimicrob Chemother. 2000 Dec;46(6):993-7
  • Jaehde U, Sörgel F, Naber KG, Zürcher J, Schunack W.Distribution kinetics of enoxacin and its metabolite oxoenoxacin in excretory fluids of healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother. 1995 Sep;39(9):2092-7.
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  • Marchbanks CR, Mikolich DJ, Mayer KH, Zinner SH, Dudley MN Pharmacokinetics and bioavailability of intravenous-to-oral enoxacin in elderly patients with complicated urinary tract infections. Antimicrob Agents Chemother. 1990 Oct;34(10):1966-72
  • Van der Auwera P, Stolear JC, George B, Dudley MN. Pharmacokinetics of enoxacin and its oxometabolite following intravenous administration to patients with different degrees of renal impairment. Antimicrob Agents Chemother. 1990 Aug;34(8):1491-7.

 
 

Monografía revisada el 22 de Marzo de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
   

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