Vademecum

DALVABANCINA
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

La dalvabancina (en forma de clorhidrato) es un lipoglicopéptido bactericida obtenido como producto de fermentación del Nonomuraeae sp., A-40,926. Es una mezcla de cinco homólogos (A0,A1, B0, B1 y B2 todos ellos activos, estructuralmente emparentados. La dalbavancina se utiliza en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por bacterias Gram-positivos, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Además, la dalbavancina tiene una larga vida media de eliminación terminal (T1/2), que permite un régimen de dosificación de una vez a la semana.

Mecanismo de acción: mecanismo de acción de la dalbavancina es similar al de otros miembros de la clase de los antibióticos glicopéptidos que interfieren con la etapa de transpeptidación y transglicosilación de la síntesis de la pared por la unión al terminal D-Ala-D-Ala del pentapéptido presente en el peptidoglicano naciente, que es prominente en las bacterias gram-positivas. La unión a este sustrato inhibe las reacciones de reticulación que fortalecen la pared en la célula bacteriana.

La dalbavancina es bactericida in vitro e in vivo para la mayoría de especies de estafilococos, incluyendo aislados meticilina y vancomicina resistentes, así como para la mayoría de las especies de estreptococos. La dalbavancina es más activa como bactericida que la vancomicina y teicoplanina.

Farmacocinética: la farmacocinética de la dalbavancina intravenosa se ha estudiado en sujetos sujetos tratados con dosis únicas que van desde 70 mg a 1500 mg, y con dosis múltiples que van desde una dosis total semanal de 480 mg a 1600 mg administrada durante 7 días, y una dosis única a la semana de 4.500 mg administrada durante 8 semanas. Las concentraciones en plasma fueron determinados en voluntarios sanos, y en poblaciones especiales (incluyendo pacientes con con insuficiencia renal y hepática, y en los niños adolescentes).

La farmacocinética de la dalbavancina exhibió una baja variabilidad interindividual, mostró un carácter lineal y resultó ser similar entre pacientes y sujetos sanos. La dalbavancina se elimina por vías tanto renales como no renales. No es necesario un ajuste de dosis para insuficiencia renal leve a moderada, o para los sujetos con insuficiencia renal grave que reciben diálisis regularmente programada. Se recomienda un ajuste de la dosis (reducción de dosis del 25%) para los pacientes con insuficiencia renal grave que no reciben diálisis regular.

Estudios "in vitro" utilizando enzimas microsomales y hepatocitos humanos indican que la dalbavancina no es un sustrato, inhibidor o inductor de las isoenzimas CYP450. Se ha detectado un metabolito de dalbavancina (hidroxi-dalbavancina) se en la orina de sujetos sanos. No se han observado concentraciones cuantificables de la hidroxi-dalbavancin en el plasma humano (límite inferior de cuantificación = 0,4 mg/ml).

La dalbavancina tiene una semi-vida de la fase b (t1/2) de > 8 días (~ 200 h) y una semi-vida media (T1/2) de > 14 días (~ 346 h), lo que permite un régimen de dosificación semanal, administrando el primer día 1000 mg y 500 mg en el día 8.

Toxicidad: se han llevado estudios en animales para para determinar los efectos de la dalbavancina sobre los y sistemas nerviosos central y autónomo, el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio, y los componentes de la coagulación.

En los estudios realizados en ratones, ratas, perros, y conejos, no se observaron efectos adversos a niveles de exposición en adultos o animales jóvenes que son aproximadamente de 2 a 4 veces los que se obtienen en humanos a las dosis clínicas. Tampoco se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad y el desarrollo embrionario fetal con exposiciones similares a la dosis propuesta.

Los hallazgos preclínicos en estudios toxicológicos generales en adultos y ratas y perros jóvenes consistieron en 4 respuestas generales: reacciones transitoria a la perfusión (observados sólo en perros); reacciones locales de la la piel y toxicidad vascular en el sitio de inyección (observados en ratas y perros); vacuolas y/o pigmentos citoplasmáticos en múltiples tejidos, y toxicidad renal y hepática en ratas y perros.

Los perros tratados con dalbavancina por vía intravenosa experimentaron reacciones transitorias relacionadas con la perfusión con las dosis de 30 mg/kg/día en infusión durante 11 a 30 minutos, aumentando generalmente la incidencia con dosis por encima de este umbral, o cuando se infunde en concentraciones más altas, o con tiempos de infusión más cortos. Las reacciones se caracterizan por modestos cambios hemodinámicos (disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca), congestión de piel de la oreja y de los vasos esclerales y/o hinchazón de la pata, palidez de las mucosas, salivación, vómito y sedación. Las reacciones a la perfusión en los perros se atribuyeron a la liberación de histamina y dependen del tamaño de la dosis administrada y/o de la concentración de la solución y de la velocidad de infusión. Estos efectos se invirtieron con la subsiguiente administración de noradrenalina Estas alteraciones no se observaron en las ratas.

La administración IV repetida de dalbavancina se asoció con el desarrollo de toxicidad sitio de la inyección, relacionada con la dosis caracteriza como la inflamación perivascular microscópica y fibrosis y degeneración vascular/trombosis. Un estudio de tolerancia local en conejos confirmó que dalbavancina era más irritante cuando se inyecta perivenosament que por vía intravenosa.

Los efectos renales adversos fueron coherentes con un efecto tubular primario resultante de la función tubular alterada en los perros que recibieron dosis de 40 mg/kg/día durante 28 días (aproximadamente 13 veces la exposición humana). Con las dosis altas, se observaronl aumentos de creatinina y urea en el suero. Los efectos estructurales renales asociados incluyeron el aumento relativo del peso renal, palidez macroscópica renal, y cambios microscópicos tubulares (dilatación, degeneración, necrosis y basofilia). La nefrotoxicidad en ratas y perros se considera relacionada una exposición alta del tejido. Se ha reportado una nefrotoxicidad similar para otros miembros de la clase de antibióticos glucopéptidos.

El efecto sobre el hígado se caracterizó principalmente por los cambios de los parámetros bioquímicos (aumento de la aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], alcalina fosfatasa [ALP] y gamma-glutamil transferasa [GGT]) que se desarrollaron en el estudio en perros de 90 días. Los cambios bioquímicos (aumentos principalmente en la actividad de AST y ALT) fueron los principales hallazgos hepáticos asociados en ratas. Los estudios realizados en perros demostraron una mayor concentración hepática de dalbavancina y necrosis hepatocelular después de 2 o más meses de administración con 10 mg/kg/ día, que suponen exposiciones sustancialmente más elevadas (> 10) veces que la dosis humana propuesta.

Los efectos hepáticos de la dalbavancina en los animales fueron reversibles tras la interrupción de la dosis. El
mecanismo de toxicidad hepática se considera debido a hecho de que dalbavancina y sus metabolitos, como moléculas anfifílicas catiónicos, se unen a los componentes de fosfolípidos de las membranas hepatocelulares.

Se observaron en ratas y perros cambios dependientes de la dosis y de la duración en la función de la médula ósea, principalmente pequeñas reducciones en la hemoglobina (Hb), hematocrito (HCT) y los eritrocitos (glóbulos rojos) y variaciones en las plaquetas. Estos hallazgos se observaron en dosis al menos 6 veces por encima de la exposición clínica y/o con duraciones de tratamiento al menos 2 veces más largas que con el régimen propuesto para las infecciones de la piel. Todos estos efectos fueron generalmente de baja magnitud (5 % a 30% por debajo de los controles concurrentes) y fueron reversibles con la interrupción de la administración.

La dalbavancina atraviesa la placenta y se excreta en la leche en ratas. Los estudios de la toxicidad reproductiva en ratas y conejos con dosis tóxicas para la madre no mostraron evidencia de un efecto teratógeno.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de infecciones agudas bacterianas de la piel y de estructuras de la piel causadas por cepas sensibles de microorganismos Gram-positivos:

Administración intravenosa:

  • Adultos: el tratamiento consiste en un régimen de dos dosis: 1000 mg el primer día, seguidos una semana más tarde por 500 mg. En los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min y no estén recibiendo hemodiálisis regular la dosis inicial debe ser de 750 mg seguidos una semana más tarde por 375 mg.

La dalbavancina se debe administrar por infusión intravenosa durante 30 minutos.

Para reducir el desarrollo de resistencia a los fármacos de las bacterias y mantener la eficacia de la dalbavancina este antibiótico sólo debe utilizarse para el tratamiento de las infecciones que se ha comprobado o se sospecha fuertemente que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando la información de susceptibilidade de los cultivos esté disponible, esta debe ser considerad en la selección o modificación de la terapia antibacteriana. A falta de estos datos, los patrones epidemiológicos y de susceptibilidad locales pueden contribuir a la selección empírica del tratamiento.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La dalbavancina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al antibiótico. Hay datos
disponibles sobre la reactividad cruzada entre dalbavancina y otros glicopéptidos, incluyendo la vancomicina.


Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad graves (anafilácticas) y reacciones en la piel en pacientes tratados con dalbavancina. Si se produce una reacción alérgica, el tratamiento con dalbavancina debe ser discontinuado. Antes de utilizar la dalbavancina, se debe investigar cuidadosamente acerca de las reacciones de hipersensibilidad previas a glicopéptidos, y debido a la posibilidad de sensibilidad cruzada, se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de alergia a glicopéptidos

Pueden tener lugar reacciones relacionadas con la perfusión cuando se administra la dalbavancina por infusión intravenosa. Estas se minimizan usando un tiempo de infusión de 30 minutos. Las infusiones intravenosas rápidas pueden causas el "síndrome del hombre rojo" incluyendo enrojecimiento de la parte superior del cuerpo, urticaria, prurito, y/o erupción. El discontinuar retardar la infusión puede resultar en el cese de estas reacciones.

En los ensayos clínicos, los pacientes tratados dalbavancina mostraron elevaciones sobre los niveles normales de las transaminasas superiores a los sujetos tratados con el comparador.

La diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) es frecuente en los usuarios de casi todos los fármacos
antibacterianos sistémicos, incluyendo la dalbavancina, con una severidad que va desde una diarrea leve a colitis fatal.
El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede permitir la propagación del C. difficile una bacteria que produce las toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C. difficile productoras de estas toxinas causan un aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a los antibacterianos y pueden requerir colectomía. La diarrea asociada a Clostridium debe ser considerada en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de un antibacteriano. Es necesaria una cuidadosa historia clínica porque se ha detectado la diarrea asociada al Clostridium hasta más de 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma la CDAD, se debe suspender el antibiótico no dirigido contra C. difficile e instituir medidas adecuadas tales como la administración de líquidos y electrolitos y de suplementos de proteínas. Además debe considerarse un tratamiento antibacteriano contra el C. difficile y la evaluación quirúrgica si fuese necesaria.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La dalbavancina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en muejeres embarazadas. La dalbavancina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

La dalbavancina se excreta en la leche de las ratas lactantes. No se sabe si la dalbavancina o su metabolito se excreta en la leche humana, y por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre este antibiótico durante la lactancia

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.


 
 

INTERACCIONES

Estudios "in vitro" han demostrado que la dalbavancina no es un sustrato, inhibidor o inductor de las isoenzimas CYP450. En un análisis poblacional la farmacocinética dalbavancina no fue afectada por la coadministración con sustratos, inductores o inhibidores conocidos de las CYP450 ni por diversos medicamentos, incluyendo paracetamol, aztreonam, fentanilo, metronidazol, furosemida,inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol ), midazolam, y simvastatina.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de dalbavancina no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

El programa de desarrollo clínico de alcance internacional consistió en 2.092 sujetos inscritos en el grupo dalbavancina y 1.350 sujetos inscritos en el comparador (activo grupo de comparación o el placebo). La fase 2/3 estudios integrados, el núcleo de la clínica de base de datos, consistió en 1,786 pacientes adultos asignados a ser tratado con la propuesta de dosis recomendada de dalbavancina (1000 mg IV el día 1 y 500 mg IV en el día 8).

Se desarrollaron serias reacciones adversas en el 6.1% de los pacientes tratados con dalbavancina y en el 6.5% de los pacientes tratados en el comparador. La dalbavancina fue discontinuada debido a alguna reacción adversa en el 3% del pacientes, frente al 2.8% de los pacientes en el caso del comparador.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con dalbavancina fueron naúsea (5.5%) cefaleas (4.7%) y diarrea (4,4%). La duración media del efecto adverso fue de 4 días.

Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en pacientes tratados con dalbavancina a una tasa inferior al 2% en estos ensayos clínicos:

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, anemia hemorrágica, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, petequias, eosinofilia, trombocitosis.
  • Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal, melena, hematoquecia, dolor abdominal
    Trastornos generales y el lugar de administración : reacciones relacionadas con la infusión
  • Trastornos hepatobiliares: hepatotoxicidad
  • Trastornos del sistema inmunológico: reacciones anafilácticas
  • Infecciones e infestaciones: colitis por Clostridium difficile, candidiasis oral, infección vulvo vaginal micótica
  • Investigaciones: aumento de transaminasas hepáticas, aumento de fosfatasa alcalina, aumento del INR
  • Trastornos metabólicos y nutricionales: hipoglucemia
  • Trastornos del sistema nervioso: mareos
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria
  • Trastornos vasculares: rubor, flebitis, herida hemorragica, hematoma espontáneo.

 

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis de dalbavancina debido a que no se ha observao una toxicidad limitante de la dosis en los estudios clínicos. En los estudios de fase 1, los voluntarios sanos fueron tratados con dosis únicas de hasta 1.500 mg y dosis acumuladas de hasta 4500 mg en un período de hasta 8 semanas, sin signos de toxicidad ni resultados de laboratorio de interés clínico.

El tratamiento de la sobredosis de dalbavanina debe consistir en la observación y medidas generales de apoyo.

Aunque no se dispone de información específica sobre el uso de la hemodiálisis para tratar la sobredosis, en un estudio de fase 1 en pacientes con insuficiencia renal, menos del 6% de la dosis administrada de dalbavancina fue eliminada por diálisis.

 

 

PRESENTACION

DALVANCE, vial 500 mg de dalbavancina

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW. Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection. N. Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2169-79.
  • Heine HS, Purcell BK, Bassett J, Miller L, Goldstein BP.Activity of dalbavancin against Bacillus anthracis in vitro and in a mouse inhalation anthrax model. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):991-6
  • Biedenbach DJ, Bell JM, Sader HS, Turnidge JD, Jones RN. Activities of dalbavancin against a worldwide collection of 81,673 gram-positive bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):1260-3.
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  • Colabella J, Chagan L. Dalbavancin (zeven), a novel glycopeptide for resistant gram-positive organisms.P T. 2008 Jan;33(1):42-57.
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  • Bowker KE, Noel AR, MacGowan AP. Pharmacodynamics of dalbavancin studied in an in vitro pharmacokinetic system. J Antimicrob Chemother. 2006 Oct;58(4):802-5.

 
  Monografía creada el 17 de marzo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
   

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