Vademecum

DOLUTEGRAVIR

 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El dolutegravir es un medicamento antirretroviral que pertenece al grupo de los inhibidores de la integrasa y se emplea para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o VIH, agente causante del SIDA.

Mecanismo de acción: al igual que el raltegravir, el dolutegravir es un inhibidor de la integrasa, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). La inhibición de la integrasa evita la integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, con lo que se evita la propagación de la infección viral.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH mediante la unión al sitio activo de la integrasa y el bloqueo de la etapa de transferencia de hebra de ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, integración que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Los ensayos bioquímicos de transferencia de hebras purificadas del VIH-1 usando integrasa y un sustrato pre-procesado de ADN resultaron en valores de la IC50 de 2.7 nM y 12.6 nM.

El dolutegravir mostró una actividad antiviral frente a cepas de laboratorio de VIH de tipo salvaje1 con valores de CE50 media de 0.5 nM (0.21 ng/ml) a 2.1 nM (0.85 ng / ml) en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y células MT-4. El dolutegravir exhibió una actividad antiviral frente a 13 cepas de la clase aisladas de clínicas con una media de EC50 de 0,52 nM en un ensayo de susceptibilidad de la integrasa viral utilizando la región de codificación de aislados clínicos de la integrasa. El dolutegravir demostró actividad antiviral en cultivo celular frente a un panel de VIH-1 aislados clínicos (3 en cada grupo de clados M A, B, C, D, E, F y G, y 3 en el grupo O) con valores de EC50 que van desde 0.02 nM a 2.14 nM para el VIH-1. Los valores de EC50 del dolutegravir frente a 3 VIH-2 aislados clínicos en ensayos de PBMC variaron de 0.09 nM a 0.61 nM.

La actividad antiviral del dolutegravir no fue antagónica cuando se combinó con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (raltegravir), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), efavirenz o nevirapina, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR), abacavir o estavudina, inhibidores de la proteasa (IP) (amprenavir o lopinavir), el antagonista del co-receptor CCR5 (maraviroc) o el inhibidor de la fusión, enfuvirtida. La actividad antiviraldel olutegravir no fue antagónica cuando se combinó adefovir, inhibidor de la transcriptasa inversa, o con el antiviral ribavirina.

Farmacocinética: después de su administración oral, los niveles plasmáticos máximos de dolutegravir se lograron en aproximadamente 0,5 a 1 hora con una formulación en suspensión y en 1 a 2 horas con los comprimidos o el granulado. La administración con alimentos se redujo la tasa y aumentó el grado de absorción. El tiempo hasta el pico de concentración aumentó 3 a 5 horas cuando se administró con alimentos. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentó 33%, 41% y 66% cuando se administró con comida con un contenido en grasas bajo, moderado, y alto respectivamente, y la concentración máxima (Cmáx) aumentó de manera similar (46% , 52% y 67%, respectivamente).

La farmacocinética del dolutegravir es lineal para dosis superiores a 50 mg. El dolutegravir se une extensamente a las proteínas del plasma (> 98,9%). El dolutegravir se distribuye en el líquido cefalorraquídeo y su volumen aparente de distribución es de 17,4 L. La semi-vida de eliminación es de 11 a 16 horas.

El dolutegravir se metaboliza principalmente a través de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) y la isoenzima CYP3A4 del ciocromo P450, y en menor grado a través de UGT1A3, UGT1A9, proteína de resistencia al cáncer de mama humano (BCRP), y P-glicoproteína (P-gp). Los pacientes con genotipos UGT1A1 que muestran un metabolismo deficiente muestran una reducción del aclaramiento del dolutegravir de un 32% y un aumento del AUC del 46%. El metabolito principal es inactivo.

La excreción del dolutegravir tiene lugar principalmente en las heces (aproximadamente el 64% de la dosis) y en menor medida en la orina (aproximadamente 32 % de la dosis). Menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios en la urina.

El dolutegravir aumenta de forma reversible la creatinina sérica al inhibir el transportador de cationes orgánicos 2, que es responsable de la secreción tubular de creatinina.

La farmacocinética del dolutegravir se altera en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la exposición dolutegravir se redujo 40% y la Cmax se redujo 23%, aunque la causa de estas reducciones no es conocida.

La eliminación de dolutegravir no se modificó significativamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh A o B). El efecto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) sobre la farmacocinética de dolutegravir no ha sido estudiada.

Toxicidad: La toxicidad crónica del dolutegravir ha sido evaluada en en ratas (hasta 26 semanas) y en monos (hasta 38 semanas). El efecto principal de dolutegravir fue intolerancia o irritación gastrointestinal en ratas y monos a dosis que producen exposición sistémica de aproximadamente 21 y 0,82 veces la exposición clínica humana de 50 mg dos veces al día. La intolerancia gastrintestinal en monos se produjo a 15 veces la dosis equivalente en humanos en mg/kg (en base a una persona de 50 kg).

El dolutegravir no fue mutagénico ni clastogénico en pruebas "in vitro" en bacterias y células cultivadas de mamíferos, ni en un ensayo de micronúcleos en roedores in vivo. Dolutegravir no fue carcinogénico en estudios a largo plazo en ratones y ratas.

El Dolutegravir no afectó a la fertilidad masculina ni femenina en ratas a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día, la dosis más alta probada (24 veces la exposición clínica humana de 50 mg dos veces)

La administración oral de dolutegravir a ratas preñadas a dosis de hasta 1.000 mg/kg al día desde los 6 a los 17 días de gestación no provocó toxicidad materna, ni toxicidad para el desarrollo o teratogenicidad (27 veces la exposición clínica humana de 50 mg dos veces al día).

La administración oral de dolutegravir a conejos hembra preñadas a dosis de hasta 1000 mg/kg al día desde los 6 a los 18 días de gestación no provocó toxicidad para el desarrollo o teratogenicidad. En conejos, se observó toxicidad materna (disminución del consumo de comida, escasa/nula deposición/micción, ganancia de peso corporal suprimida) con dosis de 1.000 mg/kg (0,40 veces la exposición clínica humana de 50 mg dos veces al día).

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales:

Pacientes infectados por el VIH-1 sin resistencia documentada o sospecha clínica de resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Administracion oral:

  • Adultos: La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) por vía oral una vez al día.
    En esta población se debe administrar del dolutegravir dos veces al día cuando se administra junto con otros medicamentos que son inductores de (UGT)1A1 o sustratos de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (p. ej. efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina).

Pacientes infectados por el VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa (documentada o con sospecha clínica).

Administracion oral:

  • Adultos: La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) dos veces al día. La decisión de utilizar dolutegravir para tales pacientes debe ser considerada en base al patrón de resistencia a la integrasa

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El dolutegravir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dolutegravir o a alguno de los componentes de su formulación.

La actividad del dolutegravir esta considerablemente comprometida en cepas virales con las mutaciones Q148+.2 mutaciones secundarias de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. La medida en que dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de tal resistencia a los inhibidores de la integrasa es incierta.

En pacientes infectados por el VIH que presentan una deficiencia inmunitaria grave en el momento de instaurar un tratamiento antirretroviral combinado puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas y/o localizadas por micobacterias y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

El dolutegravir o cualquier otro tratamiento antirretroviral no cura la infección por el VIH y pueden desarrollarse infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo una estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

Se han notificado casos de osteonecrosis, en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al un tratamiento antirretroviral combinado . Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El dolutegravir se clasifica dentro de la categoria B de riesgo en el embarazo. Se desconoce el efecto de dolutegravir en el embarazo humano. Los estudios de toxicidad para la reproducción en animales, han mostrado que dolutegravir atraviesa la placenta. Aunque estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos en términos de toxicidad para la reproducción el dolutegravir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto.

En las ratas lactantes que recibieron una dosis oral única de 50 mg/kg a los 10 días del parto, se detectó dolutegravir en la leche en concentraciones normalmente superiores que en sangre.Se desconoce si el dolutegravir se excreta en la leche hmana. Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

No existen datos sobre los efectos de dolutegravir en la fertilidad humana masculina o femenina. Los estudios en animales no indican efectos de dolutegravir sobre la fertilidad masculina o femenina.

 

 
 

INTERACCIONES

El dolutegravir metaboliza mediante la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT)1A1. También es un sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP y, por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden disminuir la concentración plasmática de dolutegravir y reducir su efecto terapéutico. Algunos de estos fármacos son el efavirenz, el tripanavir/ritonavir, el fosamprenavir/ ritonavir, el darunavir/ritonavir, la etravirina y la oxcarbamazepina, fenitoina, fenobarbital y carbamazepina.

La absorción de dolutegravir se ve reducida por ciertos agentes antiácidos que contengan magnesio/aluminio, suplementos de hierro y calcio, y preparados multivitamínicos.

In vitro, dolutegravir inhibe el transportador 2 renal de cationes orgánicos (OCT2) y el transportador de expulsión de toxinas y multifármacos (MATE) 1. "In vivo·, se observó en pacientes una disminución del 10-14% en el aclaramiento de creatitina (fracción de secreción dependiente de OCT2 y del transportador MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos en los que la excreción es dependiente de OCT2 o MATE-1 (por ejemplo, dofetilida, metformina). Las concentraciones de metformina se pueden ver incrementadas por el dolutegravir. Los pacientes deben ser vigilados durante el tratamiento y se puede requerir un ajuste de la dosis de metformina.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas inducidas por el dolutegravir se han identificado a partir de los datos 1222 pacientes no tratados previamente, 357 pacientes previamente tratados no expuestos a inhibidores de la integrasa y 264 pacientes con fracaso del tratamiento previo, que incluía un inhibidor de la integrasa (incluyendo resistencia a los inhibidores de la integrasa).

La reacción adversa más grave, vista en un único paciente, fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción y efectos hepáticos graves. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13%), diarrea (18%) y cefalea (13%).

  • Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad, síndrome de Reconstitución Inmune
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio, sueños anormales
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefaleas; frecuentes: mareo
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas, diarrea;vómitos, frecuentes: flatulencia, dolor abdominal, molestia abdominal.
  • Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: hepatitis
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción, prurito
  • Trastornos generales: frecuentes: fatiga
  • Exploraciones complementarias: frecuentes: elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), elevaciones de creatinfosfoquinasa (CPK)

 

Actualmente la experiencia sobre la sobredosis con dolutegravir es limitada. Las dosis únicas altas (hasta 250 mg en sujetos sanos) no revelaron síntomas ni signos específicos, aparte de los incluidos como reacciones adversas.

 

 

PRESENTACION

TIVICAY, comp. 50 mg de dolutegravir.

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Cada DJ, Levien TL, Baker DE. Dolutegravir. Hosp Pharm. 2014 Feb;49(2):184-95.

 
 

Monografía creada el 30 de Mayo de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
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