Vademecum

DAPAGLIFLOZINA
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

La dapagliflozina es un inhibidor selectivo y reversible del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). Al inhibir la resorción de la glucosa, reduce la hiperglucemia post-prandial. Se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Mecanismo de acción: la dapagliflozina es un inhibidor selectivo y reversible muy potente (Ki: 0,55 nM) del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). El SGLT2 que se expresa de forma selectiva en el riñón es el transportador predominante responsable de la reabsorción de la glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes tipo 2, la reabsorción de la glucosa filtrada continúa. La reducción de la reabsorción renal de la glucosa producida por la dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayunas y posprandial mediante la excreción de la glucosa en orina. Este efecto glucosúrico se observa después de la primera dosis, es continua durante el intervalo de administración de 24 horas y se mantiene durante el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y de la tasa de filtración glomerular. La dapagliflozina no altera la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia, actuando con independencia de la secreción y efectos de la insulina.

La excreción urinaria de glucosa inducida por la dapagliflozina se asocia a una pérdida calórica y a reducción del peso. La inhibición del cotransportador de glucosa y sodio también se asocia a una diuresis leve y a natriuresis transitoria.

La dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa
a los tejidos periféricos y es > 1.400 veces más selectiva por el SGLT2 frente al SGLT1, el principal
transportador intestinal responsable de la absorción de glucosa.

La dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es > 1.400 veces más selectiva por el SGLT2 frente al SGLT1, el principal transportador intestinal responsable de la absorción de glucosa.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral de 10 mg de dapagliflozina, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx), se alcanzaron en las 2 horas siguiente, siendo el AUC aproximadamente de 628 ng*h/ml. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina tras la administración de una dosis de 10 mg es del 78%. La administración con una comida rica en grasas reduce la Cmáx de la dapagliflozina hasta un 50% y prolonga el Tmáx en 1 hora pero no afecta la biodisponibilidad.

La dapagliflozina se une en un 91% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario de dapagliflozina es de 118 L.

La dapagliflozina es extensamente metabolizada y produce principalmente dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo, La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por la UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón.

Después de la administración de una dosis oral única de dapagliflozina de 10 mg a sujetos sanos, la semivida terminal plasmática de dapagliflozina es de 12,9 horas. El aclaramiento sistémico total medio de dapagliflozina administrada vía intravenosa es de 207 ml/min. La dapagliflozina y sus metabolitos se eliminan fundamentalmente mediante excreción urinaria y menos del 2% como dapagliflozina intacta.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración, la dapagliflozina no indujo tumores con ninguna de las dosis utilizadas. Tampoco se observaron efectos mutagénicos en la bateria estandar de ensayos de mutagénesis.

La administración durante el final de la gestación (periodos correspondientes al segundo y tercer trimestres del embarazo humano en relación a la maduración renal) y la lactancia, estuvo asociada a dilataciones de la pelvis y los túbulos renales en la progenie. Estos hallazgos se repitieron cuando se administró dapagliflozina a ratas jóvenes desde el día 21 hasta el día 90 después del nacimiento. La exposición de las crías tratadas con la dosis más baja fue > 15 veces superior a la exposición observada con la dosis máxima humana mes.

Otros efectos fueron reducciones del peso corporal de las crías relacionadas con la dosis, y se observaron solo con dosis > 15 mg/kg/día (correspondientes a una exposición de las crías > 29 veces mayor que el valor observado con la dosis máxima recomendada en humanos).

En otros estudios sobre el desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina durante los períodos principales de organogénesis, sin observarse toxicidad materna ni para el desarrollo en conejos con ninguna de las dosis analizadas.

 

 

Véase también
Canagliflozina
Empagliflozina
Ipragliflozina

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Diabetes mellitus tipo 2

Nota: la dapagliflozina se utiliza sola o en combinación con otros andiabéticos cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a intolerancia.

Administración oral:

  • Adultos: La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día en monoterapia o en tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina
  • Ancianos: no es necesario un ajuste de la dosis, si bien deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen
  • Niños: no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de dapagliflozina en niños de 0 a < 18 años.

Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes de la dosis en la insuficiencia renal leve. No se recomienda el uso de la dapagliflozina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr > 60 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática: no son necesarios reajustes en las dosis

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PREACAUCIONES

La dapagliflozina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La dapagliflozina no se debe utilizar en la diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2), la dapagliflozina se debe utilizar con precaución. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (pacientes con CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2).

Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis asociada a un ligero descenso de la presión arterial, que puede ser más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre. Por lo tanto, no se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes que estén recibiendo diuréticos del asa o presenten depleción del volumen.

Se debe tener precaución en pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la
dapagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes con tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de edad avanzada.

El aumento de la excreción urinaria de glucosa puede ir acompañada de un aumento de las infecciones urinarias. En el caso de ocurrir una de estas, se deberá suspender el tratamiento con dapagliflozina hasta que la infección se resuelva.

No se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes que estén siendo tratados concomitantemente con pioglitazona. La información disponible hasta el momento sugiere que el uso concomitante de pioglitazona y dapaglifozina podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La dapagliflozina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados en ratas han mostrado toxicidad renal fetal en el periodo de tiempo correspondiente al segundo y tercer trimestres del embarazo humano. Por lo tanto, no se recomienda el uso de dapagliflozina durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

Cuando se detecta un embarazo, debe suspenderse el tratamiento con dapagliflozina.

Se desconoce si la dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna, aunque si lo hace en los animales de laboratorio y como no se puede excluir el riesgo los lactantes, la dapagliflozina no
debe utilizarse durante la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

La dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y de los diuréticos del asa, aumentando el riesgo de deshidratación e hipotensión.

La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con dapagliflozina.

La dapagliflozina no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por consiguiente, la dapagliflozina no altera el aclaramiento metabólico de losfármacos que se administren simultáneamente y que sean metabolizados por estas enzimas.

En los estudios en sujetos sanos, no se han observado alteraciones de la farmacocinética de la dapagliflozina por la metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina. Tampoco se han observado alteraciones clínicamente significativas cuando la dapagliflozina se ha administrado con digoxina (sustrato de P-gp) o warfarina (S-warfarina, un sustrato de la CYP2C9), ni sobre los efectos anticoagulantes de la warfarina medidos por el INR.



 
 

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia global de acontecimientos adversos en los 1.193 sujetos tratados con a 10 mg de dapagliflozina fue similar a placebo. Pocos acontecimientos adversos provocaron la interrupción del tratamiento.

Los acontecimientos adversos más frecuentes que ocasionaron la suspensión del tratamiento en sujetos
tratados con la dapagliflozina fueron aumento de la creatinina sanguínea (0,4%), infecciones
urinarias (0,3%), náuseas (0,2%), mareo (0,2%) y exantema (0,2%). Un sujeto tratado con
dapagliflozina presentó un acontecimiento adverso hepático con diagnóstico de hepatitis inducida por
medicamento y/o hepatitis autoinmune.

La reacción adversa notificada con más frecuencia fue la hipoglucemia, que dependió del tipo de
tratamiento de base usado en cada estudio. La frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue
similar entre los grupos de tratamiento, incluido placebo, si bien los tratamientos en los que se combinaron una sulfonilurea o insulina presentaron mayor incidencia de hipoglucemia.

 

 
 

PRESENTACION

Forxiga 5 mg comprimidos recubiertos con película

 
 

REFERENCIAS

  • Demaris KM, White JR. Dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Drugs Today (Barc). 2013 May;49(5):289-301
  • Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013 May 13. doi: 10.1111
  • Nauck M, Del Prato S. SGLT-2-inhibitor dapagliflozin: new treatment approach for diabetes type 2--new achievements, but also new question. Dtsch Med Wochenschr. 2013 Apr;138 Suppl 1:S4-5
  • Wilding JP, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, Parikh S; Studiengruppe Dapagliflozin. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin. Dtsch Med Wochenschr. 2013 Apr;138 Suppl 1:S27-3
  • Raskin P. Sodium-glucose cotransporter inhibition: therapeutic potential for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Diabetes Metab Res Rev. 2013 Mar 5. doi: 10
  • Kaku K, Inoue S, Matsuoka O, Kiyosue A, Azuma H, Hayashi N, Tokudome T, Langkilde AM, Parikh S. Efficacy and safety of dapagliflozin as a monotherapy for type 2 diabetes mellitus in Japanese patients with inadequate glycaemic control: a phase II multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2013 May;15(5):432-40
  • Paisley AJ, Yadav R, Younis N, Rao-Balakrishna P, Soran H. Dapagliflozin: a review on efficacy, clinical effectiveness and safety.Expert Opin Investig Drugs. 2013 Jan;22(1):131-4

 
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Monografía creada del 15 de Junio de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
 
 

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