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DESCRIPCION La dapagliflozina es un inhibidor selectivo y reversible del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). Al inhibir la resorción de la glucosa, reduce la hiperglucemia post-prandial. Se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Mecanismo de acción: la dapagliflozina es un inhibidor selectivo y reversible muy potente (Ki: 0,55 nM) del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). El SGLT2 que se expresa de forma selectiva en el riñón es el transportador predominante responsable de la reabsorción de la glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes tipo 2, la reabsorción de la glucosa filtrada continúa. La reducción de la reabsorción renal de la glucosa producida por la dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayunas y posprandial mediante la excreción de la glucosa en orina. Este efecto glucosúrico se observa después de la primera dosis, es continua durante el intervalo de administración de 24 horas y se mantiene durante el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y de la tasa de filtración glomerular. La dapagliflozina no altera la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia, actuando con independencia de la secreción y efectos de la insulina. La excreción urinaria de glucosa inducida por la dapagliflozina se asocia a una pérdida calórica y a reducción del peso. La inhibición del cotransportador de glucosa y sodio también se asocia a una diuresis leve y a natriuresis transitoria. La
dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes
para el transporte de glucosa La dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa a los tejidos periféricos y es > 1.400 veces más selectiva por el SGLT2 frente al SGLT1, el principal transportador intestinal responsable de la absorción de glucosa. Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral de 10 mg de dapagliflozina, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx), se alcanzaron en las 2 horas siguiente, siendo el AUC aproximadamente de 628 ng*h/ml. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina tras la administración de una dosis de 10 mg es del 78%. La administración con una comida rica en grasas reduce la Cmáx de la dapagliflozina hasta un 50% y prolonga el Tmáx en 1 hora pero no afecta la biodisponibilidad. La
dapagliflozina se une en un 91% a las proteínas plasmáticas.
El volumen de distribución en estado estacionario de dapagliflozina
es de 118 L. Después de la administración de una dosis oral única de dapagliflozina de 10 mg a sujetos sanos, la semivida terminal plasmática de dapagliflozina es de 12,9 horas. El aclaramiento sistémico total medio de dapagliflozina administrada vía intravenosa es de 207 ml/min. La dapagliflozina y sus metabolitos se eliminan fundamentalmente mediante excreción urinaria y menos del 2% como dapagliflozina intacta. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración, la dapagliflozina no indujo tumores con ninguna de las dosis utilizadas. Tampoco se observaron efectos mutagénicos en la bateria estandar de ensayos de mutagénesis. La administración durante el final de la gestación (periodos correspondientes al segundo y tercer trimestres del embarazo humano en relación a la maduración renal) y la lactancia, estuvo asociada a dilataciones de la pelvis y los túbulos renales en la progenie. Estos hallazgos se repitieron cuando se administró dapagliflozina a ratas jóvenes desde el día 21 hasta el día 90 después del nacimiento. La exposición de las crías tratadas con la dosis más baja fue > 15 veces superior a la exposición observada con la dosis máxima humana mes. Otros efectos fueron reducciones del peso corporal de las crías relacionadas con la dosis, y se observaron solo con dosis > 15 mg/kg/día (correspondientes a una exposición de las crías > 29 veces mayor que el valor observado con la dosis máxima recomendada en humanos). En otros estudios sobre el desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina durante los períodos principales de organogénesis, sin observarse toxicidad materna ni para el desarrollo en conejos con ninguna de las dosis analizadas.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Nota: la dapagliflozina se utiliza sola o en combinación con otros andiabéticos cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a intolerancia. Administración oral:
Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes de la dosis en la insuficiencia renal leve. No se recomienda el uso de la dapagliflozina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr > 60 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática: no son necesarios reajustes en las dosis
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CONTRAINDICACIONES Y PREACAUCIONES La dapagliflozina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. La dapagliflozina no se debe utilizar en la diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2), la dapagliflozina se debe utilizar con precaución. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (pacientes con CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis asociada a un ligero descenso de la presión arterial, que puede ser más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre. Por lo tanto, no se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes que estén recibiendo diuréticos del asa o presenten depleción del volumen. Se
debe tener precaución en pacientes para los que una caída
de la presión arterial inducida por la El aumento de la excreción urinaria de glucosa puede ir acompañada de un aumento de las infecciones urinarias. En el caso de ocurrir una de estas, se deberá suspender el tratamiento con dapagliflozina hasta que la infección se resuelva. No se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes que estén siendo tratados concomitantemente con pioglitazona. La información disponible hasta el momento sugiere que el uso concomitante de pioglitazona y dapaglifozina podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga.
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La dapagliflozina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados en ratas han mostrado toxicidad renal fetal en el periodo de tiempo correspondiente al segundo y tercer trimestres del embarazo humano. Por lo tanto, no se recomienda el uso de dapagliflozina durante el segundo y tercer trimestres de embarazo. Cuando
se detecta un embarazo, debe suspenderse el tratamiento con dapagliflozina.
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INTERACCIONES La
dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas
y de los diuréticos del asa, aumentando el riesgo de deshidratación
e hipotensión. La
dapagliflozina no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo P450
(CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,
ni inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por consiguiente, la dapagliflozina
no altera el aclaramiento metabólico de losfármacos que
se administren simultáneamente y que sean metabolizados por estas
enzimas.
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REACCIONES ADVERSAS La incidencia global de acontecimientos adversos en los 1.193 sujetos tratados con a 10 mg de dapagliflozina fue similar a placebo. Pocos acontecimientos adversos provocaron la interrupción del tratamiento. Los
acontecimientos adversos más frecuentes que ocasionaron la suspensión
del tratamiento en sujetos La
reacción adversa notificada con más frecuencia fue la
hipoglucemia, que dependió del tipo de
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PRESENTACION Forxiga 5 mg comprimidos recubiertos con película |
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REFERENCIAS
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Monografía creada del 15 de Junio de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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