DABIGATRAN

DESCRIPCION

El dabigatran (en forma de etexilato) es un inhibidor directo específico, competitivo y reversible de la trombina, que se administra por vía oral. Está indicado en la prevención primaria de episodios tromboembólicos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla. Se presenta cono dabigraban etexilato, un pro-fármaco que libera el dabigatrán cuando es absorbido.

Mecanismo de acción: El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la trombina (una serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina. En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de etexilato es del 6,5%, aproximadamente. En los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 0.5-2.0 horas. Después de dosis repetidas, cuando se alcanza el estado estacionario, las concentraciones de dabigatrán después de dosis de 220 mg son de 270 ng/ml (80-460 ng/ml.). A las 24 horas después de la última dosis, se detectan todavía concentraciones de 40 ng/ml. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

Cuando se administra 1-3 horas después de la cirugía, la absorción de dabigatran es relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.

El dabigatrán se une moderamente a las proteínas del plasma (35%) y su volumen de distribución de 60-70L indica una distribución tisular moderada. Dentro del rango de dosis estudiadas, el dabigatrán muestra una farmacocética lineal, siendo la Cmáx. y el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas respecto al tiempo fueron proporcionales a la dosis. La semi-vida de eliminación es de 12-14 horas en voluntarios sanos y de 14-17 horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.

El dabigatran se metaboliza por conjugación produciendo 4 acilglucurónidos farmacológicamente activos que constituyen cada uno menos del 10% del dabigatrán total en plasma. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular. El 85% de la dosis se elimina en la orina y 6% en las heces.

La biodisponibilidad del dabigatrán tras la administración oral es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de
10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor.

Toxicidad: En los estudios de fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces las dosis máximas propuestas para eñ hombre). En ratas y conejos, las dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 superioeres a las de los pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales.

En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras.

Los estudios de carcinogenicidad con dabigatrán todavía no se han completado.


INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla

Administración oral

  • Adultos: La dosis recomendada de dabigatran es de 220 mg una vez al día administrados en 2 dosis de 110 mg. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas. posteriores a la realización de la cirugía con 110 mg yy debe continuarse posteriormente con 220 mg una vez al día durante 10 días en total.
  • Ancianos: La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 administraciones de 75 mg
  • Niños: la seguridad y eficacia del dabigatran no han sido evaluados en niños menores de 18 años-

Prevención del ictus en la fibrilación auricular:

Adminisración oral

  • Adultos: se han administrado dosis de 110 y 150 mg de dabigatran durante 2 años. Las dosis de 110 mg mostraron una eficacia en lo que se refiere a ictus y mortalidad equivalente al tratamiento estándar con warfarina, mientras que las dosis de 150 mg fueron significativamente superiores a la warfarina.

Insuficiencia renal: El tratamiento con dabigatran en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), la experiencia clínica es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg.

Insuficiencia hepática: los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 veces el límite superior de la normalidad no han sido estudiados, y por lo tanto, no se recomienda el uso del dabigatran en esta población. Se recomienda la determinación de las enzimas hepáticas como parte de la evaluación preoperatoria estándar.

Cambio de anticoagulación: de dabigatran a un anticoagulante parenteral: sSe recomienda esperar 24 horas después de la última dosis de dabigatran.


Cambio del tratamiento con anticoagulantes parenterales al tratamiento con dabigatran: no se dispone de datos, por lo que no se recomienda iniciar la administración de dabigatran antes del momento previsto. Parece lógico administrar la primera dosis de dabigatran cuando se haya cumplido un tiempo equivalente a la semi-vida de eliminación del anticoagulante parenteral
.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El dabigatran está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También está contrainidado en:

  • Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)
  • Hemorragia activa clínicamente significativa
  • Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia
  • Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia
  • Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia
  • Tratamiento concomitante con quinidina
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazao

El dabigatrán se clasifica dentro del grupo C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de dabigatrán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva por lo que las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con dabigatrán. Solo debe utilizarse este fármaco durante el embarazo si fuese claramente necesario.

No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia. No se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento con dabigatrán.

INTERACCIONES

No se recomienda el uso concomitante del dabigatran con fármacos que afectan a la coagulación tales como heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que la heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido,

La amiodarona es un inhibidor de la proteína transportadora glicoproteína-P y el dabigatrán es un sustrato de este transportador. Al administrar ambos fármacos simultáneamente, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en un 60% y 50% respectivamente.

No se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona. Se recomienda reducir la dosis de dabigatrán a 150 mg diarios cuando se administra amiodarona de forma concomitante.

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por las isoenzimas del sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas entre el dabigatrán los fármacos que son metabolizados por estas enzimas o que son inductores de las mismas.

Cuando se administró el dabigatran simultáneamente con diclofenaco, la exposición plasmática de ambos fármacos no se vio alterada, lo que indica que no existe interacción farmacocinética alguna entre el dabigatrán etexilato y el diclofenaco. Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINEs con semividas de eliminación >12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia.

Debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros. La quinidina está contraindicada cuando se administra el dabigatrán.

Los inductores potentes de glicoproteína-P como rifampicina pueden disminuir los niveles plasmáticos de dabigatrán y, por lo tanto, su eficacia. Debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

Al administrar dabigatran conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área
bajo la curva de concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%. Sin embargo, esta interacción no parece tener consecuencias clínicamente relevante.

La hierba de San Juan (Hypericum performatum) es un potente inductor de la glicoproteína-P y puede afectar la eficacia del dabigatrán. No se recomienda utilizar esta hierba durante un tratamiento con dabigatrán.

 

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos secundarios observados con más frecuencia han sido los episodios de sangrado, presentándose en un 14% de los pacientes. Otros efectos adversos encontrados con frecuencia son: vómitos, nausea, estreñimiento, insomnio, edema periférico y secreción de la herida.

En caso de sobredosis, no existe un antídoto para dabigatrán y, aunque es dializable, no se dispone de experiencia clínica que demuestre esta actuación.

Debido al antecedente del ximelagatrán, medicamento del mismo grupo retirado del mercado por su toxicidad hepática, en todos los pacientes incluidos en los ensayos se ha estudiado su funcionalidad hepática. Sin embargo, no se han encontrado diferencias en la incidencia de hepatoxicidad del dabigatran en comparación con enoxaparina en la duración del tratamiento estudiado. La frecuencia de eventos coronarios agudos fue baja y no hubo diferencias significativas entre los grupos.

PRESENTACION

Pradaxa, caps duras con 75 mg de dabigatran etexilato. Boehringer Ingelheim International GmbH

REFERENCIAS

  • Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, Stangier J, Roth W. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos . 2008 Feb;36(2):386-99 [Texto completo]
  • Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007 Sep;64(3):292-303. Epub [Texto completo]
  • Liesenfeld KH, Schäfer HG, Trocóniz IF, Tillmann C, Eriksson BI, Stangier J. Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients: a population model analysis. Br J Clin Pharmacol . 2006 Nov;62(5):527-37. [Texto completo]
  • Baetz BE, Spinler SA. Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy . 2008 Nov;28(11):1354-73. Review
  • Ieko M. Dabigatran etexilate, a thrombin inhibitor for the prevention of venous thromboembolism and stroke. Curr Opin Investig Drugs . 2007 Sep;8(9):758-68. Review
  • Mismetti P, Laporte S. Dabigatran: clinical pharmacology. Ann Fr Anesth Reanim . 2009 Sep;28(9 Suppl):S8-14.
  • Connolly SJ , Ezekowitz MD , Yusuf S , Eikelboom J , Oldgren J , Parekh A , Pogue J , Reilly PA , Themeles E , Varrone J , Wang S , Alings M , Xavier D , Zhu J , Diaz R , Lewis BS , Darius H , Diener HC , Joyner CD , Wallentin L ; RE-LY Steering Committee and Investigators . Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
  • Baetz BE , Spinler SA . Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy. 2008 Nov;28(11):1354-73.

 

Monografía creada el 18 de noviembre de 2009. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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