Vademecum

DIFLUNISAL
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

El diflunisal es un anti-inflamatorio no esteroídico de la familia de los ácidos arilacéticos. Se utilliza para el tratamiento de la osteoartitis, artritis reumatoide y dolor leve a moderado.

Mecanismo de acción: el diflunisal es un fármaco no esteroidico con efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Es un fármaco analgésico no narcótico de acción periférica. No se han reportado habituación, tolerancia o adicción.

El diflunisal es un derivado difluorofenilo del ácido salicílico. Químicamente, el diflunisal se diferencia de la aspirina (ácido acetilsalicílico) en dos aspectos. El primero es la presencia de un sustituyente en el carbono difluorofenílico. La segunda diferencia es la eliminación del grupo O-acetilo de la posición del carbono 4. El diflunisal no se metaboliza a ácido salicílico, y los átomos de flúor no son desplazados de la estructura de anillo difluorofenilo.

El mecanismo preciso de su acción analgésica y anti-inflamatorias de diflunisal es desconocido. El diflunisal es un inhibidor de la prostaglandina sintetasa. En los animales, las prostaglandinas sensibilizan los nervios aferentes y potencian la acción de la bradiquinina en la inducción de dolor. Dado que las prostaglandinas son mediadores del dolor y la inflamación, el modo de acción de diflunisal puede ser debido a una disminución de las prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Farmacocinética: el diflunisal se absorbe rápida y completamente tras la administración oral ocasionando las concentraciones plasmáticas máximas entre 2 a 3 horas. El fármaco se excreta en la orina en forma de dos conjugados glucurónidos solubles que representan alrededor del 90% de la dosis administrada. Poco o ningún diflunisal se excreta en las heces. El diflunisal aparece en la leche materna en concentraciones del 2.7% de las plasmáticas. Más de 99% de diflunisal en el plasma se une a proteínas.

Como es el caso del ácido salicílico, la farmacocinética es dependiente de la concentración: la duplicación de la dosis produce una acumulación del fármaco mayor del doble. Este efecto se hace más evidente con dosis repetitivas. Tras dosis únicas, las concentraciones plasmáticas máximas de 41 ± 11 mg/ml (media ± DE) fueron observados después de 250 mg, 87 ± 17 mg/ml se observaron después de 500 mg y 124 ± 11 mg / ml después de 1.000 mg. Sin embargo, tras la administración de 250 mg dos veces, el nivel máximo que se observó en el día 8 fue 56 ± 14 mg /, mientras que el nivel máximo después de 500 mg dos veces durante 11 días fue de 190 ± 33 mg / ml. En contraste con el ácido salicílico que tiene una semi-vida plasmática de 2½ horas, la semi-vida media en plasma de diflunisal es de 3 a 4 veces más larga (de 8 a 12 horas). Debido a su larga semi-vida y su farmacocinética no lineal, se requieren varios días para los niveles plasmáticos diflunisal alcancen el estado de equilibrio después de dosis múltiples. Por esta razón, es necesario una dosis inicial de carga acortar el tiempo para alcanzar los niveles de estado estacionario, y de 2 a 3 días de observación son necesarios para evaluar los cambios en los regímenes de tratamiento si no se utiliza una dosis de carga.

Los estudios en babuinos para determinar el paso a través de la barrera sangre-cerebro han demostrado que sólo pequeñas cantidades de diflunisal, en condiciones normales o de acidosis, son transportadas al líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación de concentraciones en sangre/CSF después de dosis intravenosas de 50 mg / kg o dosis orales de 100 mg/kg de diflunisal son 100: 1. En contraste, las dosis orales de 500 mg/kg de aspirina resultaron en una relación sangre/LCR de 5:1.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento sintomático de los siguientes del dolor de leve a moderado, artrosis o artritis reumatoidea:

Administración oral:

  • Adultos: para el tratamiento del dolor leve a moderado, se recomienda una dosis inicial de 1.000 mg seguida de 500 mg cada 12 horas. Después de la dosis inicial, algunos pacientes pueden requerir 500 mg cada 8 horas. En algunos casos puede ase adecuada una dosis inferior dependiendo de factores tales como la intensidad del dolor, la respuesta del paciente, el peso o la edad avanzada; por ejemplo, 500 mg inicialmente, seguido de 250 mg cada 8-12 horas.
  • Para la osteoartritis y la artritis reumatoide, se sugieren 500 mg a 1000 mg al día en dos dosis divididas. Las dosis de mantenimiento superiores a 1.500 mg al día no son recomendables.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El diflunisal está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al diflunisal o a alguno de los componentes de su formulación.

El diflunisal no debe administrarse a pacientes que hayan experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINEs. Se han reportado reacciones graves, potencialmente mortales, anafilácticas / anafilactoides a AINES en estos pacientes.

El diflunisal está contraindicado para el tratamiento del dolor peri-vigente de la cirugía de revascularización coronaria (CABG).

Los ensayos clínicos de varios COX-2 selectivos y no selectivos de hasta tres años de duración han mostrado un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular grave, eventos trombóticos, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, que puede ser fatal. Todos los AINEs, tanto la COX-2 selectivos y no selectivos, pueden tener un riesgo similar. Los pacientes con enfermedad cardiovascular pueden estar en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento cardiovascular adverso en los pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alerta para el desarrollo de este tipo de eventos, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y/o síntomas de acontecimientos cardiovasculares graves y los pasos a seguir si se producen.

No hay evidencia consistente de que el uso concomitante de aspirina reduzca el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves asociados con el uso de los AINEs. Por otra parte, el uso concomitante de aspirina y un AINE aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales graves.

Los AINEs, incluyendo el diflunisal, puede desencadenar la hipertensión o empeorar una hipertensión preexistente, cualquiera de los cuales puede contribuir al aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares. Los pacientes que toman diuréticos de asa o tiazidas pueden tener problemas en la respuesta a estas terapias cuando toman AINEs. Los AINEa, incluyendo el diflunisal, se deben utilizar con precaución en pacientes con hipertensión. La presión arterial (BP) se debe controlar cuidadosamente durante el inicio de tratamiento con un AINE y durante todo el curso de la terapia.

Se ha observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINEs. El ddiflunisal se debe utilizar con precaución en pacientes con retención de líquidos o insuficiencia cardíaca.

Los AINEs, incluyendo el diflunisal, pueden causar graves eventos adversos gastrointestinales incluyendo inflamación, sangrado, ulceración y perforación del estómago, intestino delgado, o intestino grueso, que pueden ser fatales. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de alerta, en estos pacientes. Sólo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un evento adverso gastrointestinal superior que sea sintomático. Las úlceras del tracto digestivo superior, hemorragias espontáneas o hemorragias por perforación causadas por AINEs se presentan en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 2-4% de los pacientes tratados durante un año. Estas tendencias continúan con la mayor duración del uso, aumentando la probabilidad de desarrollar un evento GI grave en algún momento durante el curso de la terapia. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo no está exenta de riesgos.

Los AINEs deben ser prescritos con extrema precaución en los pacientes con antecedentes dúlcera o hemorragia gastrointestinal. Los pacientes con antecedentes de enfermedad péptica ulcerosa y/o hemorragia gastrointestinal que son tratados con un AINE tienen un mayor de 10 veces más riesgo de desarrollar una hemorragia gastrointestinal en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con AINE incluyen el uso concomitante de corticoides o anticoagulantes orales, mayor duración de la terapia con AINE, tabaquismo, consumo de alcohol, la edad avanzada, y el pobre estado de salud general. La mayoría de los informes espontáneos de eventos GI fatales proceden de pacientes ancianos o debilitados y, por tanto, especial cuidado se debe tomar en el tratamiento de esta población.

Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso GI en pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los pacientes y los médicos deben estar alerta para detectar signos y síntomas de ulceración gastrointestinal y sangrado durante el tratamiento con un AINE e iniciar rápidamente una evaluación y tratamiento adicional si se sospecha de un evento adverso GI grave. Esto debe incluir la suspensión del AINE hasta que se descarta un evento adverso GI grave. Para los pacientes de alto riesgo, deben ser considerados terapias alternativas que no impliquen AINEs.

La administración a largo plazo de AINE, incluyendo el diflunisal, ha dado lugar a necrosis papilar renal y otras lesiones renales. La toxicidad renal también se ha visto en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroide puede causar una reducción dosis-dependiente de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción adversa son los que presentan deterioro de la función renal, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos y los inhibidores de la ECA, los pacientes que tienen depleción de volumen, y los ancianos. La interrupción del tratamiento con AINE es generalmente seguida por la recuperación al estado pretratamiento.

No se dispone de estudios clínicos controlados sobre el uso del diflunisal en pacientes con enfermedad renal avanzada. Por lo tanto, el tratamiento con diflunisal no se recomienda en estos pacientes. Si el diflunisal tuviera que ser administrado es aconsejable la de monitorización estrecha de la función renal del paciente.

Como ocurre con otros AINEs, pueden producirse reacciones anafilácticas/anafilactoides en pacientes sin exposición previa conocida al diflunisal. El diflunisal no se debe administrar a pacientes con la tríada de aspirina. Este complejo de síntomas ocurre típicamente en pacientes asmáticos que sufren rinitis con o sin pólipos nasales, o que presentan graves broncoespasmos, potencialmente fatales después de tomar aspirina u otros AINEs. En el caso de producirse una reacción anafiláctica / anafilactoide debe buscarse ayuda de emergencia.

Los AINEs, incluyendo el diflunisal, pueden causar graves efectos adversos en la piel, como la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser fatales. Estos sucesos graves pueden ocurrir sin previo aviso. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de las manifestaciones cutáneas graves y el uso del fármaco debe suspenderse a la primera aparición de erupciones en la piel o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Se ha reportado un síndrome de hipersensibilidad aparente con peligro para la vida ha sido reportado. Este síndrome multisistémico incluye síntomas constitucionales (fiebre, escalofríos), y lhallazgos cutáneos. También puede incluir la participación de los principales órganos (cambios en la función hepática, ictericia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal) y hallazgos menos específicos (adenitis, artralgia, mialgia, artritis, malestar general, anorexia , desorientación). Si se observade evidencia de hipersensibilidad, la terapia con diflunisal se debe interrumpir de inmediato.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El diflunisal se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La dosis de 60 mg/kg/día de diflunisal (equivalente a dos veces la dosis máxima en humanos) fue maternotóxica, embriotóxica y teratogénica en conejos. En tres de los seis estudios en conejos, se observó evidencia de teratogenicidad con dosis de 40 a 50 mg/kg/día. :Los estudios de teratología en ratones, con dosis de hasta 45 mg/kg/día, y en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/día, no revelaron ningún daño al feto debido a diflunisal. La aspirina y otros salicilatos han demostrado ser teratogénicos en una amplia variedad de especies, incluyendo la rata y el conejo, a dosis que van de 50 a 400 mg/kg/día (aproximadamente de una a ocho veces la dosis humana). Como los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana y no hay estudios adecuados y bien controlados con diflunisal en mujeres embarazadas, el diflunisal se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Los efectos conocidos de fármacos de esta clase en el feto humano durante el tercer trimestre del embarazo son incompetencia tricuspídea e hipertensión pulmonar, el no cierre del conducto arterioso después del nacimiento que puede ser resistente al tratamiento médico, los cambios degenerativos del miocardio, disfunción plaquetaria con el consiguiente sangrado, hemorragia intracraneal, disfunción renal o insuficiencia, lesión renal/disgenesia que puede resultar en una falla prolongada o permanente renal, oligohidramnios, hemorragia digestiva o perforación, y un mayor riesgo de enterocolitis necrotizante.

En las ratas, una dosis de una vez y media veces la dosis máxima en humanos, incrementó la duración media de la gestación. Incrementos similares en la duración de la gestación han sido observados con aspirina, indometacina, y fenilbutazona, y pueden estar relacionados a la inhibición de la prostaglandina sintetasa.

En estudios en ratas con varios AINEs, así como con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas,se ha observado una mayor incidencia de distocia, retraso en el parto, y la disminución de supervivencia de las crías. Los efectos de diflunisal sobre el parto son desconocidos.

El diflunisal se excreta en la leche materna en concentraciones del 2.7% de las plasmáticas. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes), debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

Los AINEs, incluyendo el diflunisal, pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II. Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que toman AINEs de forma concomitante con inhibidores de la ECA o antagonistas de la angiotensina II. En algunos pacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un AINE y un inhibidor de la ECA o un antagonista de la angiotensina II puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo un posible fallo renal agudo, que normalmente es reversible.

En voluntarios normales, la administración concomitante de diflunisal con paracetamol (acetaminofenol) resultó en un aumento aproximado del 50% en los niveles plasmáticos del paracetamol, mientras que este no tuvo ningún efecto sobre los niveles plasmáticos del diflunisal. Sin embargo, debido a que el paracetamol en dosis altas se ha asociado con hepatotoxicidad, la administración concomitante de diflunisal y paracetamol debe utilizarse con precaución, con un cuidadoso control de los pacientes. La administración concomitante de diflunisal y paracetamol en perros, pero no en ratas, con dosis aproximadamente a 2 veces la dosis terapéutica máxima recomendada para humanos de cada uno (40-52 mg/kg/día de diflunisal/paracetamol), resultó en una mayor toxicidad gastrointestinal que cuando cada uno de los fármacos se administró separadamente. La importancia clínica de estos hallazgos no ha sido establecida.

La administración concomitante de antiácidos puede reducir los niveles plasmáticos del diflunisal. Este efecto es pequeño con dosis ocasionales de antiácidos, pero puede ser clínicamente significativa cuando se usan antiácidos de forma continua.

Cuando el diflunisal se administra con aspirina, su unión a las proteínas se reduce, aunque el aclaramiento del diflunisal libre no se altera. La importancia clínica de esta interacción no se conoce; Sin embargo, al igual que con otros AINEs, la administración concomitante de diflunisal y la aspirina no se recomienda en general debido a la posibilidad de un aumento de los efectos adversos.

En voluntarios normales, se observó una pequeña disminución en los niveles de diflunisal cuando se administraron concomitantemente dosis múltiples de diflunisal y aspirina.

La administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos concomitantemente con ciclosporina se ha asociado con un aumento de la toxicidad inducida por ciclosporina, posiblemente debido a la disminución de la síntesis de la prostaciclina renal. Los AINE se deben utilizar con precaución en pacientes que toman ciclosporina, y la función renal deben ser monitorizada cuidadosamente.

El diflunisal puede reducir el efecto natriurético de la furosemida y de las tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta se ha atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de diflunisal e hidroclorotiazida produjo un aumento de forma significativa los niveles plasmáticos de hidroclorotiazida. El diflunisal disminuyó el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida. Durante un tratamiento concomitante de diuréticos con AINEs, el paciente debe ser observado de cerca para detectar signos de insuficiencia renal, así como para asegurar la eficacia diurética.

Los AINEs producen una elevación de los niveles plasmáticos de litio y una reducción de su aclaramiento renal. La concentración de litio mínima media aumentó un 15% y el aclaramiento renal se redujo en aproximadamente un 20%. Estos efectos se han atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por el AINE. Por lo tanto, cuando los AINEs y el litio se administran simultáneamente, los sujetos deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad por litio.

La administración de diflunisal a voluntarios normales tratados con indometacina disminuyó el aclaramiento renal y aumentó significativamente los niveles plasmáticos de indometacina. En algunos pacientes, el uso combinado de indometacina y diflunisal se ha asociado con una hemorragia gastrointestinal fatal. Por lo tanto, la indometacina y el diflunisal no deben ser utilizados de forma concomitante.

El uso concomitante de diflunisal y otros AINEs (p.ej. sulindac, naproxen, piroxicam) no se recomienda debido a la mayor posibilidad de toxicidad gastrointestinal, con poco o ningún aumento en la eficacia.

En algunos voluntarios normales, la administración concomitante de diflunisal y warfarina, acenocumarol, o femprocumon resultó en la prolongación del tiempo de protrombina. Esto puede ocurrir porque diflunisal desplaza competitivamente cumarinas de sitios de unión a proteínas. En consecuencia, cuando el diflunisal se administra con anticoagulantes orales, el tiempo de protrombina debe vigilarse estrechamente durante y por varios días después de la administración del fármaco concomitante. Puede ser necesario ajustar la dosis de los anticoagulantes orales. Los efectos de la warfarina y los AINE sobre la hemorragia gastrointestinal son sinérgicos, de manera que los usuarios de ambos fármacos juntos tienen un riesgo de sangrado GI grave más alto que los usuarios de cualquiera de los fármacos por separado.

En los pacientes diabéticos tratados con diflunisal y tolbutamida, no se observaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de tolbutamida o de glucosa en sangre en ayunas.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados abarcan observaciones en 2.427 pacientes.
A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en el 1314 de estos pacientes que recibieron tratamiento de dos semanas o más. Quinientos trece pacientes fueron tratados durante al menos 24 semanas, 255 pacientes fueron tratados durante al menos 48 semanas, y 46 pacientes fueron tratados durante 96 semanas. En general, las reacciones adversas que se enumeran a continuación fueron de 2 a 14 veces menos frecuente en los 1.113 pacientes que recibieron el tratamiento a corto plazo para dolor leve a moderado.

Incidencia mayor del 1%

  • Trastornos gastrointestinales: los tipos más frecuentes de reacciones adversas producidas diflunisal incluyen náuseas, vómitos, dispepsia, dolor gastrointestinal, diarrea, estreñimiento y flatulencia.
  • Trastornos Psiquiátricos: somnolencia, insomnio.
  • Trastornos del sistema Nervioso Central: Mareos.
  • Trastornos de los órganos de los sentidos: tinnitus.
  • Trastornos Dermatológicos: rash.
  • Misceláneos: dolor de cabeza, fatiga / cansancio.

Incidencia menor de 1 en 100:

  • Trastornos dermatológicos: eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, prurito, sudoración, sequedad de las mucosas, estomatitis, fotosensibilidad.
  • Trastornos gastrointestinales: úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, anorexia, eructos, perforación gastrointestinal, gastritis.
  • Trastornos de la función hepática; ictericia, a veces con fiebre; colestasis; hepatitis.
  • Trastronos hematológicos; trombocitopenia; agranulocitosis; anemia hemolítica.
  • Trastornos genitourinarios: disuria; insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal; nefritis intersticial; hematuria; proteinuria.
  • Trastornos psiquiátricos: nerviosismo, depresión, alucinaciones, confusión, desorientación.
  • Trastornos del Sistema Nervioso Central: vértigo; mareo; parestesias.
  • Trastornos de los órganos de los sentidos: Trastornos visuales transitorios, incluyendo visión borrosa.
  • Reacciones de hipersensibilidad: reacción anafiláctica aguda con broncoespasmo; angioedema; lavado, vasculitis por hipersensibilidad, síndrome de hipersensibilidad
  • Misceláneo: astenia, edema.

Se ha descrito una ocurrencia rara de fascitis necrotizante fulminante, a veces con desenlace fatal, particularmente en asociación con un estreptococo hemolítico del Grupo A en las personas tratadas con agentes anti-inflamatorios no esteroideos, incluyendo diflunisal,

 

 

Se han producido casos de sobredosis con muertes. En casos de sobredosis la mayoría de los pacientes se recuperan sin evidencia de secuelas permanentes. Los signos y síntomas más comunes observados en las sobredosis son somnolencia, vómitos, náuseas, diarrea, hiperventilación, taquicardia, sudoración, tinnitus, desorientación, estupor y coma. También se han reportado disminución de la diuresis y la parada cardiorrespiratoria.

La dosis más baja de diflunisal con consecuencia de muerte fue de 15 gramos sin la presencia de otros fármacos. En un caso de sobredosis mixta, la ingestión de 7.5 gramos de diflunisal resultó en la muerte.

En caso de sobredosis, el estómago debe vaciarse induciendo el vómito o por lavado gástrico. El paciente debe ser observado cuidadosamente, administrando un tratamiento sintomático y de apoyo. Debido al alto grado de unión del diflunisal a las proteínas, la hemodiálisis no puede ser eficaz.

La LD50 oral del fármaco es de 500 mg/kg y 826 mg/kg en ratones machos y ratas hembras respectivamente.

 

 

PRESENTACION

DOLOBID comp. 250 y 500 mg deDiflunisal

 

 
 

REFERENCIAS

  • Moore RA, Derry S, McQuay HJ, Wiffen PJ. Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Sep 7;(9)
  • Wasey JO, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Single dose oral diflunisal for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD007440
  • Dickinson RG, King AR, McKinnon GE, Hooper WD, Eadie MJ, Herkes GK. Studies on the renal excretion of the acyl glucuronide, phenolic glucuronide and sulphate conjugates of diflunisal. Br J Clin Pharmacol. 1993 Jun;35(6):609-13.
  • Loewen GR, Herman RJ, Ross SG, Verbeeck RK.Effect of dose on the glucuronidation and sulphation kinetics of diflunisal in man: single dose studies.Br J Clin Pharmacol. 1988 Jul;26(1):31-9,
  • Berry H, Bloom B, Hamilton EB, Swinson DR Naproxen sodium, diflunisal, and placebo in the treatment of chronic back pain. Ann Rheum Dis. 1982 Apr;41(2):129-32
  • Chan LK, Winearls CG, Oliver DO, Dunnill MS. Acute interstitial nephritis and erythroderma associated with diflunisal.
    Br Med J. 1980 Jan 12;280(6207):84-5
  • Essigman WK, Chamberlain MA, Wright V. Diflunisal in osteoarthrosis of the hip and knee. Ann Rheum Dis. 1979 Apr;38(2):148-51.

 
 

Monografía revisada el 14 de marzo de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
   

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