Vademecum

DUTASTERIDA
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

La dutasterida es un azasteroide sintético que actúa como inhibidor específico de la 5a-reductasa, una enzima intracelular que convierte la testosterona en dehidrotestosterona. Se utiliza en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.

Mecanismo de acción: la dutasterida inhibe la conversión de la testosterona de 5a-dehidrotestosterona (DHT), la cual es un andrógeno responsable del desarrollo inicial y de la subsiguiente hiperplasia de la glándula prostática. La testosterona se convierte en DHT por la enzima 5a-reductasa, que existe como 2 isoformas, tipo 1 y tipo 2. La isoenzima de tipo 2 es activa principalmente sobre los tejidos reproductivos mientras que la isoenzima tipo 1 también es responsable de la conversión de testosterona en la piel y hígado.

La dutasterida es un inhibidor competitivo y específico de tipo 1 y tipo 2 de la 5a-reductasa, con la que forma un complejo enzimático estable. La disociación de este complejo ha sido evaluada en varias condiciones "in vitro" e "in vivo" y es extremadamente lenta. La dutasterida no se une a receptor humano de andrógenos.

El efecto máximo de dosis diarias de dutasterida en la reducción de DHT es dependiente de la dosis y se observa en 1 a 2 semanas. Después de 1 y 2 semanas de tratamiento diario con 0.5 mg de dutasterida las concentraciones de DHTde suero se redujeron en 85% y 90%, respectivamente. En los pacientes con hiperplasia benigna de próstata tratados con dutasterida 0,5 ing / día durante 1 año, la disminución media en suero DHT fue del 94%. El aumento medio de la testosterona sérica fue de 19%, pero se mantuvo dentro de la gama fisiológica humana

En pacientes con HBP tratados con 5 mg / día de dutasterida o placebo durante 12 semanas antes de la resección transuretral de la próstata , las concentraciones medias de DHT en la próstata tejido fueron significativamente menores en el grupo de dutasterida en comparación con placebo (784 y 5793 pg / g, respectivamente, p <0,001). Las concentraciones medias de testosterona en los tejidos prostáticos que fueron significativamente mayores en el grupo de dutasterida en comparación con el placebo (2073 y 93 pg/g, respectivamente, p <0,00]).

Los varones adultos con diabetes tipo 2 y deficiencia de 5a-reductasa heredada genéticamente también muestran niveles de DHT disminuido. Estos varones deficientes en 5a-reductasa tienen una próstata pequeña glándula durante toda la vida y no desarrollan HPB. A excepción de defectos presentes asociados urogenitales en el nacimiento, no se han observado alteraciones clínicas relacionadas con la deficiencia de 5a-reductasa en estos individuos.

El perfil de los lípidos plasmáticos y la densidad mineral ósea fueron evaluados después de 52 semanas de 0,5 mg de dutasterida una vez al día en voluntarios sanos. No se observaron cambios en la mineral del hueso medida por absorciometría dual de rayos X ( DEXA ) en comparación con el placebo o línea de base. Igualmente, el perfil de lípidos plasmátticos (es decir, el total de colesterol , de baja densidad de lipoproteínas , lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos ) no fue afectado por la dutasterida. No se observaron cambios clínicamente significativos en las hormonas ssuprarrenales en respuestaa a la estimulación con ACTH

Farmacocinética: después de la administración de una dosis única de 0.5 mg de dutasterida en una cápsula de gelatina blanda, el tiempo hasta el máximo de las concentraciones séricas (Tmax) de dutasterida tuvo lugar en 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta en 5 sujetos sanos fue de aproximadamente 60. . Cuando el fármaco se administra con alimentos, las concentraciones séricas máximas se reducen en un 10% a 15%. Esta reducción no tiene importancia clínica.

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (de 300 a 500 l) y se encuentra extensamente ligada a la albúmina (99,0%) plasmática y alfa-1glicoproteína ácida(96,6%).

En un ensayo de sujetos sanos (n = 26) que recibieron dutasterida 0,5 mg/día durante 12 meses, las concentraciones de dutasterida en el esperma fue de 3,4 ng/ml a los 12 meses y fueron similares a las obtenidas en el suero.

La dutasterida es ampliamente metabolizada en los seres humanos. Los estudios "in vitro" han mostrado que la dutasterida es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Ambas isoenzimas producen los metabolitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida, y 6,4'-dihidroxidutasterida. El metabolito 15-hidroxidutasterida se forma igualmente por el CYP3A4. La dutasterida no se metaboliza "in vitro" por las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP2E1. En el suero humano en el estado de equilibrio, se han detectado dutasterida sin cambios, 3 principales metabolitos (4'-hidroxidutaste-rida, 1,2-dihidrodutasterida, y 6-hidroxidutasterida), y 2 metabolitos menores (6,4'-dihidroxidutasterida y 15- hidroxidutasterida). "In vitro", los metabolitos 4'-hidroxidutasterida y 1,2-dihidrodutasterida son mucho menos potentes que la dutasterida contra ambas isoformas de la 5a-reductasa. La actividad de 6ß-hidroxidutasterida es comparable a la de dutasterida.

La dutasterida y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces. Aproximadamente el 5% se excreta como dutasterida sin cambios y el 40% en forma de metabolitos relacionados con dutasterida (~ 2 ~% a 90%). Sólo se encontraron trazas de dutasterida sin cambios en la orina (< 1%). Por lo tanto, en promedio, la dosis no contabilizada aproximada 55% (rango: 5% a 97%).

La semi-vida de eliminación terminal de dutasterida es de aproximadamente 5 semanas en el estado estacionario. La concentración media en el estado estacionario dutasterida en suero fue de 40 ng/ml después de 0,5 mg/día durante 1 año. Después de la dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Debido a la larga vida media de dutasterida, las concentraciones séricas permanecen detectables (superior a 0,1 ng / ml) durante un máximo de 4 a 6 meses después de la interrupción del tratamiento.

Pediátricas : la farmacocinética de la dutasterida no ha sido investigadas en sujetos menores de 18 años.

Geriátrica : es necesario un ajuste de dosis en los ancianos. La farmacocinética y la farmacodinamia de dutasterida se evaluaron en 36 varones sanos de edades comprendidas entre 24 y 87 años tras la administración de una sola dosis de 5 mg de dutasterida. En este ensayo la semi-vida de la dutasterida aumentó con la edad (aproximadamente 170 horas en hombres de 20 a 49 años, aproximadamente 260 horas en los varones de 50 a 69 años, y aproximadamente 300 horas en los hombres mayores de 70 años). De 2.167 hombres tratados con dutasterida en los 3 ensayos clinicos, el 60% eran mayores de 65 años y el 15% eran mayores de 75 años y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Raza : El efecto de la raza en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado.

Insuficiencia renal : El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado. Sin embargo, menos del 0.1% de la dosis en el estado estacionario de 0.5 mg de dutasterida se recupera en la orina humana, así que no se prevé un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática : El efecto de la hepática deterioro en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado. Como dutasterida se metaboliza ampliamente, la exposición podría ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática.

Toxicidad: se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 35, 250, y 500 mg/kg/día para los machos y 3, 35, y 250 mg/kg/día para las hembras. Se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares benignos con la dosis de 250 mg/kg/día (290 veces la dosis máxima recomendad en el hombre de 0,5 mg) en sólo los ratones hembra. Dos de los 3 principales metabolitos humanos se han detectado en ratones. La exposición a estos metabolitos en ratones es más bajo que en los seres humanos o no es conocida.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas Wistar Han, con dosis de 1.5, 7.5, y 53 mg/kg/ día en los machos y de 0.8, 6.3, y 15 mg/kg/día en las hembras, se observó un aumento de adenomas en las células de Leydig en los testículos con las dosis 135 veces la dosis máxima recomendada (53 mg/kg/día y mayor). También se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia de las células de Leydig con 52 veces la MRHD ( dosis de 7,5 mg/kg/día en las rata macho). Se ha comprobado una correlación positiva entre los cambios proliferativos en las células de Leydig y un aumento de loa niveles de la circulación de la hormona luteinizante con .los inhibidores de la 5 alfa-reductasa y es consistente con un efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-testicular tras la inhibición 5 alfa-reductasa. A dosis tumorigénicas, los niveles de hormona luteinizante en ratas se incrementaron en un 167%. En este estudio, los principales metabolitos humanos fueron estudiados en cuanto a carcinogenicidad con aproximadamente 1 a 3 veces la exposición clínica esperada.

Dutasteride ha sido estudiado en la que se refiere a la genotoxicidad en un ensayo mutagénesis bacteriana (prueba de Ames ), un ensayo de aberración cromosómica en células CHO, y un ensayo de micronúcleos en ratas. Los resultados no indicaron ningún potencial genotóxico del fármaco original. Dos de los principales metabolitos humanos también fueron negativos, tanto en el test de Ames como en la prueba de Ames abreviada.

El tratamiento de ratas machos sexualmente maduros con dutasterida en 0.1- a 110 veces la dosis humana máxima recomendada (dosis en animales de 0,05, 10, 50 y 500 mg/kg/día durante un máximo de 31 semanas) resultó en una disminución dependiente de la dosis y del tiempo en la fertilidad; Se observó un reducción de de los recuentos de espermatozoides en el esperma pero no su concentración (en 50 y 500 mg/kg/día), reducción del peso de los epidídimos, próstata y vesículas seminales así como cambios microscópicas en los órganos reproductores masculinos. Los efectos sobre la fertilidad fueron revertidos a la semana 6 de recuperación todas las dosis, y el número de espermatozoides era normal al final de un período de recuperación de 14 semanas. Los cambios relacionados con la 5-alfa-reductasa consistieron en vacuolización citoplásmica de tubular epitelio en los epidídimos y la disminución de contenido citoplásmico de epitelio, en consonancia con disminución de la actividad secretora en la próstata y las vesículas seminales. Los cambios microscópicos ya no estaban presentes en la semana 14 de recuperación en el grupo de dosis baja y se recuperaron en parte, en los grupos de tratamiento restantes. Niveles bajos de dutasterida (0.6 a 17 ng/ml) fueron detectados en el suero de ratas hembras apareadas con machos tratados con dosis de 10, 50, o 500 mg/kg/día a las 29 a 30 semanas.

En un estudio de fertilidad en ratas hembra, la administración oral de dutasterida en dosis de 0.05, 2.5, 125, y 30 mg/kg/día dio como resultado una reducción tamaño de la camada, el aumento las resorión de embriones, y la feminización de los fetos masculinos (disminución de la distancia anogenital) con dosis de 2 a 10 veces la máxima dosis recomendada (dosis en animales de 2.5 mg/kg/día o mayores). Los pesos corporales fetales también se redujeron con dosis de menos de 0,02 veces la dosis máxima recomendada en ratas (0,5 mg/kg).

En ratas y perros, la administración oral repetida de dutasterida dio lugar a que algunos animales presentaran signos de toxicidad reversible no específica, centralmente mediada sin cambios histopatológicos asociados a exposiciones 425- y 315 veces la exposición clínica esperada (del fármaco original), respectivamente.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática en hombres con agrandamiento de la próstata:

En monoterapia:

Administración oral

  • Adultos: la dosis recomendada de dutasterida es 1 cápsula (0.5 mg) tomada una vez al día .

En combinación con antagonistas alfa-adrenérgicos:

  • Adultos: la dosis recomendada de dutasterida es 1 cápsula (0.5 mg) tomado una vez al día y la tamsulosina 0.4 mg tomado una vez al día

Las cápsulas deben tragarse enteras y no masticadas o abiertas, debido a que el contacto con el contenido de las cápsulas puede resultar en irritación de la mucosa orofaríngea. La dutasterida se puede administrar con o sin alimentos.

Tratamiento de la alopecia areata:

Administración oral

  • Adultos: se han administrados dosis de 0.15 a 0.5 mg/dia durante tres años. La dutasterida fue más eficaz que la fianasterida
 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La dutasterida está contraindicada en las mujeres y en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada , clínicamente significativo (por ejemplo, las reacciones graves en la piel , angioedema) a la dutasterida o a otros inhibidores de alfa-reductasa

En los ensayos clínicos , se comprobó que la dutasterida reduce la concentración del PSA suero en aproximadamente 50% dentro de 3 a 6 meses de tratamiento. También puede causar disminuciones en el suero PSA en presencia de cáncer de próstata. Se debe establecer el valor de la PSA por lo menos 3 meses después de comenzar el tratamiento y supervisarse periódicamente en lo sucesivo. Cualquier aumento confirmado del valor PSA puede indicar la presencia de cáncer de próstata y debe ser evaluado, incluso si los niveles de PSA están todavía dentro del rango normal para los hombres que no toman un inhibidor de la 5 alfa-reductasa .

La coadministración de dutasterida y tamsulosina también resulta en cambios similares del PSA en suero como la monoterapia con dutasterida .

En hombres de 50 a 75 años con una biopsia previa negativa para cáncer de próstata y un valor inicial de la PSA entre 2,5 ng/mL y 10,0 de ng/mL tratados durante 4 años con dutasterida, hubo una mayor incidencia (indice de Gleason 8-10) de cáncer de próstata en comparación con los hombres tratados con placebo (dutasterida 1.0% versus placebo 0,5%). En un ensayo clínico de 7 años controlado con placebo con otro 5 inhibidor de la 5-a-reductasa (finasteride 5 m), se observaron resultados similares para el puntaje de Gleason 8-10 de cáncer de próstata (finasteride 1,8% versus 1.1% placebo ).

Los inhibidores de 5 alfa-reductasa pueden aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer de próstata. No se ha establecido si el efecto de los inhibidores de 5 alfa-reductasa al reducir el volumen prostático o factores relacionados con el mismo afecta los resultados de estos ensayos .

Antes de iniciar el tratamiento con dutasterida , debe prestarse atención a otras condiciones urológicas que pueden causar síntomas similares . Además , la hiperplasia benigna de próstata y el cáncer de próstata pueden coexistir .

La dutasterida no debe ser manejado por una mujer que esté embarazada o que pudiera quedar embarazada . Dutasterida se absorbe a través de la piel y podría resultar en una exposición fetal involuntaria. Si una mujer que está embarazada o que pudiera quedar embarazada entra en contacto con fugas de cápsulas de dutasteride, el área de contacto se debe lavar inmediatamente con agua y jabón

Los hombres en tratamiento con dutasterida no deben donar sangre hasta que hayan pasado al menos 6 meses después de la última dosis . El propósito de este período diferido es evitar la administración de dutasterida a una mujer embarazada que sea receptora de la transfusión

Los efectos de dutasterida 0,5 mg/día en las características del semen se evaluaron en voluntarios normales de 18 a 52 años (n = 27 dutasterida , n = 23 placebo) a lo largo de 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento después del tratamiento. A las 52 semanas , las reducciones desde el inicio en el conteo de esperma total, volumen de semen y motilidad de esperma fueron 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida en comparación con el grupo placebo. Tantp la concentración como la morfología espermáticas fueron afectadas. Después de 24 semanas de seguimiento , el cambio porcentual promedio en el total de espermatozoides en el grupo de dutasteride seguía siendo 23% inferior a la línea de base . Los valores promedio para todos los parámetros de semen en todo momento permanecían dentro de los rangos normales y no se cumplieron los criterios predefinidos para un cambio clínicamente significativo (30%). Dos sujetos en el grupo de dutasterida tuvieron disminuciones en el recuento de espermatozoides superiores al 90% desde el inicio a las 52 semanas, con recuperación parcial a las 24 semanas de seguimiento. Se desconoce la significación clínica del efecto de dutasterida sobre las características del semen para la fertilidad de los pacientes.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La dutasterida se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. La dutasterida está contraindicada en mujeres con potencial fértil y durante el embarazo. La dutasterida es es un inhibidor de la 5-alfa reductasa que previene la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT), una hormona necesaria para el desarrollo normal de sexo masculino genitales En los estudios sobre la reproducción de los animales y de la toxicidad del desarrollo, la dutasterida inhibe el desarrollo normal de los genitales externos en los fetos masculinos. Por lo tanto, la dutasterida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras lo está tomandot, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Las anormalidades en los genitales de los fetos masculinos es una consecuencia fisiológica esperada de la inhibición de la conversión de testosterona a DHT por los inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Estos resultados son similares a los observado en los bebés varones con deficiencia genética 5 alfa-reductasa.

La dutasterida se absorbe por la piel. Para evitar la posible exposición del feto, las mujeres que están embarazadas o podrían quedar embarazadas no deben manipular las cápsulas de gelatina blanda de dutasterida. . Si se establece contacto con cápsulas rotas, el área de contacto se debe lavar inmediatamente con agua y jabó

La dutasterida se excreta en el semen. La concentración de esperma más alta medida de dutasterida en los hombres tratados fue de 14 ng / ml. Suponiendo que la exposición de una mujer de 50 kg a 5 ml de semen y y una absorción del 100%, la concentración de dutasterida en la mujer sería de alrededor de 0,0175 ng / mL. Esta concentración es más de 100 veces menor que las concentraciones que producen anomalías de los genitales masculinos en estudios con animales. La alta unión de la dutasteride a las proteínas en el semen humano (superior al 96%), puede reducir la cantidad de dutasterida disponible para la absorción vaginal.

 

 
 

INTERACCIONES

La dutasterida es metabolizada extensivamente en los seres humanos por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 . El efecto de inhibidores potentes de CYP3A4 en el dutasteride no ha sido estudiado . Debido a la potencial interacción se debe tener precaución al prescribir dutasterida a pacientes crónicos sujetos a tratamientos con potentes inhibidores de la CYP3A4 (p. ej., ritonavir).

La administración de dutasterida en combinación con tamsulosina o terazosina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética en el estado estacionario de ninguno de los dos antagonistas alfa-adrenérgicos. El efecto de la administración de tamsulosina o terazosina sobre los parámetros farmacocinéticos de dutasteride no ha sido evaluado.

La coadministración de verapamilo o diltiazem disminuye el aclaramiento de la dutasterida y lleva a una mayor exposición del fármaco. Sin embargo, este cambio en la exposición de dutasterida no se considera clínicamente significativo .

La administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida seguida 1 hora más tarde por 12 g de colestiramina no afecta la biodisponibilidad relativa de dutasterida.

La dutasterida no altera la farmacocinética de estado estable de digoxina cuando se administra concomitantemente con una dosis de 0,5 mg/día durante 3 semanas.

La administración concomitante de dutasterida 0.5 mg/día durante 3 semanas con warfarina no altera la farmacocinética de estado estacionario de los isómeros S - o R-warfarina ni altera el efecto de la warfarina sobre el tiempo de protrombina.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes reportadas en sujetos con dutasterida en monoterapia o en combinación con tamsulosina fueron impotencia , disminución de la libido , trastornos de la mama (incluyendo sensibilidad y agrandamiento de las mamas ) y trastornos de la eyaculación.

Los trastornos de la eyaculación tuvieron lugar en más sujetos al recibir el tratamiento combinado (11%) en comparación con los tratadps con monoterapia (2%) o tamsulosina (4%).

El 4% de los sujetos tratados con dutasterida y el 3% de los sujetos tratados con placebo tuvieron que ser retirados del estudio debido a las reacciones adversas. La reacción adversa más común que obligó a la retirada preventiva fue impotencia (1%). En el ensayo clínico que evaluióa la terapia de combinación, la retirada de los ensayos debido a reacciones adversas ocurrió en el 6% de sujetos que tratados con la terapia de combinación (dutasterida y tamsulosina) y en 4% de sujetos que con dutasterida o tamsulosina como monoterapia . La reacción adversa más común en todos los brazos de tratamiento que obligó a la retirada preventiva fue la disfunción eréctil (1% a 1.5%).

Más de 4.300 sujetos masculinos con HBP fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o dosis diarias de 0.5 mg de dutasterida durante 2 años, en 3 ensayos de tratamiento identicos, controlados con placebo y doble ciego, seguidos por una extensión de etiqueta abierta de 2 años . Durante el periodo de tratamiento doble ciego , 2.167 pacientes fueron expuestos a dutasterida, incluyendo 1.772 expuestos durante 1 año y 1.510 expuestos durante 2 años. Cuando se incluyen las extensiones de etiqueta abierta , 1.009 sujetos masculinos fueron expuestos a dutasterida durante 3 años y 812 fueron expuestos durante 4 años. La edad de la población era de 47 a 94 años ( edad media : 66 años) y más del 90% eran blancos .

 

La tabla 1 resume las reacciones adversas clínicas en menos de 1% de sujetos que AVODART y a una mayor incidencia que los sujetos que recibieron placebo .
T abla 1 . Las reacciones adversas informadas en ≥1% de los sujetos sobre un 24 meses plazo y con mayor frecuencia en el grupo recibiendo AVODART que el grupo de Placebo (al azar, Double- blind , Placebo-controlado ensayos combinaron) por el tiempo de inicio REACCIONES ADVERSAS PLACEBO DE AVODART (N) (N) TIEMPO DE REACCIÓN ADVERSA DE INICIO MESES 0 6 (N = 2.167) (N = 2.158) MESES 7 12 (N = 1.901) (N = 1.922) MESES 13 18 (N = 1.725) (N = 1.714) MESES 19 24 (N = 1.605) (N = 1.555) Impotencea AVODART 4,7% 1,4% 1,0% 0,8% Placebo 1,7% 1,5% 0,5% 0,9% Disminución libidoa AVODART 3.0% 0.7% 0.3% 0.3% Placebo el 1,4% 0.6% 0.2% 0.1% Eyaculación disordersa AVODART 1.4% 0.5% 0.5% 0.1% Placebo 0,5% 0,3% 0,1% 0,0% Mama disordersb AVODART 0.5% 0.8% 1.1% 0.6% Placebo 0,2% 0,3% 0,3% 0,1% Estas reacciones adversas sexuales están asociadas con tratamiento dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir después de la discontinuación del tratamiento . El papel de dutasteride en esta persistencia es desconocido . bIncludes mama sensibilidad y agrandamiento de las mamas . Tratamiento a largo plazo (hasta 4 años)
Cáncer de próstata de alto grado
El REDUCIR el juicio fue un ensayo aleatorizado , doble ciego, controlados con placebo que 8.231 hombres de edad 50 a 75 años con un PSA de 2.5 ng/mL a 10 ng/mL de suero y una biopsia de próstata negativa dentro de los 6 meses anteriores . Sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 4.126) o dosis diarias de 0.5 mg de AVODART (n = 4.105) hasta 4 años . La edad promedio fue 63 años y 91% eran blanco . Sujetos experimentaron impuestas por el protocolo de biopsias de próstata programadas en 2 y 4 años de tratamiento o tenían "biopsias por causa" en momentos no programados si clínicamente indicado . Hubo una mayor incidencia de puntaje de Gleason 8-10 cáncer de próstata en los hombres recibir AVODART (1.0%) en comparación con los hombres con placebo (0,5%) [ver INDICACIONES y USO , ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES]. En un ensayo clínico de 7 años controlado con placebo con otro 5 alfa- inhibidor de la reductasa (finasteride 5 mg PROSCAR), resultados similares para el puntaje de Gleason 8-10 cáncer de próstata se observaron (finasteride 1,8% versus 1.1% placebo ).
No ha demostrado ningún beneficio clínico en pacientes con cáncer de próstata tratado con AVODART .
Reproductivos y trastornos de la mama
En los 3 ensayos pivotales de placebo-controlado HPB con AVODART , cada 4 años de duración , había evidencia de mayores reacciones adversas sexuales (impotencia, disminución de la libido y trastornos de la eyaculación ) o trastornos de la mama con mayor duración del tratamiento . Entre estos 3 ensayos , hubo 1 caso de cáncer de mama en la

Sobre 4.800 sujetos masculinos con HBP fueron asignados aleatoriamente para recibir 0.5 mg AVODART , tamsulosina 0.4 mg o terapia combinada (0.5 mg AVODART y tamsulosina 0,4 mg ) administrada una vez al día en un ensayo doble ciego de 4 años . En general , 1.623 sujetos recibidas monoterapia con AVODART ; 1.611 sujetos recibieron monoterapia con tamsulosina ; y 1.610 sujetos recibieron tratamiento combinado . La población fue de 49 a 88 años de edad ( edad media : 66 años) y el 88% eran blanco . La tabla 2 resume las reacciones adversas en menos del 1% de los sujetos en el grupo de combinación y a una mayor incidencia de sujetos que recibían monoterapia con AVODART o tamsulosina .
Tabla 2. Reacciones adversas registradas durante un período de 48 meses en ≥1% de los sujetos y con más frecuencia en el grupo de terapia de coadministración que los grupos que recibieron monoterapia con AVODART o Tamsulos (combate) por hora de inicio de REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS HORA DE INICIO DE AÑO 1 AÑO 2 AÑO 3 AÑO 4 MESES 0 6 MESES 7 12 Combination3 (n = 1.610) (n = 1.527) (n = 1.428) (n = 1.283) (n = 1.200) AVODART (n = 1.623) (n = 1.548) (n = 1.464) (n = 1.325) (n = 1.200) Tamsulosina (n = 1.611) (n = 1.545) (n = 1.468) (n = 1.281) (n = 1.112) Eyaculación disordersb , c Combinación 7,8% 1.6% 1.0% 0.5% < 0.1% AVODART 1.0% 0.5% 0.5% 0.2% 0.3% Tamsulosina 2.2% 0.5% 0.5% 0.2% 0.3% Impotencec , d Combinación 5,4% 1.1% 1.8% 0.9% 0.4% AVODART 4.0% 1,1% 1,6% 0.6% 0.3% Tamsulosina 2,6% 0.8% 1.0% 0.6% 1.1% Libidoc disminuida , e Combinación 4,5% 0,9% 0,8% 0,2% 0,0% AVODART 3,1% 0,7% 1,0% 0,2% 0,0% Tamsulosina 2.0% 0,6% 0,7% 0,2% < 0.1% Mama disordersf Combinación 1,1% 1,1% 0,8% 0,9% 0,6% AVODART 0,9% 0,9% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosina 0.4% 0.4% 0.4% 0.2% 0.0% Mareo Combinación 1,1% 0,4% 0,1% < 0.1% 0.2% AVODART 0.5% 0.3% 0.1% < 0.1% < 0.1% Tamsulosina 0,9% 0,5% 0,4% < 0.1% 0.0% una combinación = AVODART 0.5 mg una vez al día más tamsulosina 0,4 mg una vez al día . bIncludes anorgasmia , eyaculación retrógrada , disminuida del volumen del semen , sensación orgásmica disminuida , orgasmo anormal , eyaculación retrasada , trastorno de eyaculación precoz , falta de eyaculación y la eyaculación precoz . cThese reacciones adversas sexuales están asociadas con el tratamiento de la dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir después de la discontinuación del tratamiento . El papel de dutasteride en esta persistencia es desconocido . dIncludes de la disfunción eréctil y alteración en la excitación sexual . eIncludes libido disminuida , trastorno de la libido , pérdida de libido , disfunción sexual y disfunción sexual masculina . fIncludes de mama ampliación , ginecomastia , hinchazón de las mamas , dolor en los senos , sensibilidad mamaria , dolor de pezón e hinchazón del pezón . Insuficiencia cardíaca
En el combate , después de 4 años de tratamiento , la incidencia del compuesto del término insuficiencia cardiaca en el grupo de terapia de combinación (12/1.610; 0,7%) fue mayor que en cualquier grupo de monoterapia : AVODART , 2/1.623 (0.1%) y tamsulosina , 9/1.611 (0.6%). Insuficiencia cardiaca compuesto también fue examinado en un juicio separado " 4 años controlado con placebo " evaluación de AVODART en hombres con riesgo para el desarrollo del cáncer de próstata . La incidencia de insuficiencia cardíaca en sujetos tomando AVODART fue 0,6% (26/4.105) en comparación con 0,4% (15/4.126) en temas de placebo . La mayoría de los sujetos con insuficiencia cardíaca en ambos ensayos tenía comorbilidades asociadas con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca . Por lo tanto , se desconoce la significación clínica de los desequilibrios numéricos en insuficiencia cardíaca . Ninguna relación causal entre AVODART solo o en combinación con insuficiencia cardíaca y tamsulosina se ha establecido . Ningún desequilibrio fue observada en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares en general en cualquier juicio .
E xperiencia P ostmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso después de la aprobación de AVODART . Debido a estas reacciones se comunican voluntariamente de una población de tamaño incierto , no siempre es posible confiablemente estimar su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga . Estas reacciones han sido elegidas para su inclusión debido a una combinación de su gravedad , frecuencia de presentación de informes , o potencial conexión causal con AVODART .
Trastornos del sistema inmunitario
Reacciones de hipersensibilidad , incluyendo erupción cutánea , prurito , urticaria , edema localizado , reacciones cutáneas graves y angioedema .

 

En los estudios en voluntarios , se adminitstraron dosis de dutasterida de hasta 40 mg (80 veces la dosis terapéutica) ) durante 7 días sin problemas de seguridad significativos . En un ensayo clínico, dosis diarias de 5 mg (10 veces la dosis terapéutica ) se administraron a 60 sujetos durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los que se ven en dosis terapéuticas de 0.5 mg .

No hay ningún antídoto específico para dutasteride. Por lo tanto , en casos de presunta sobredosis , se debe dar un tratamiento sintomático y de apoyo apropiado, habida cuenta de la larga semi-vida de la dutasterida .

 

 

PRESENTACION

AVODART, cápsulas blandas con 0.5 mg de dutasterida

 
 

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