DENILEUKINA DIFTITOX

 
 

DESCRIPCION

La denileukina diftitox), es una proteína citotóxica recombinante compuesta de las secuencias de aminoácido de los fragmentos A y B (Met1-Thr387)-His de la toxina de la difteria secuencias de fragmentos y las secuencias de la interleukina-2 (IL-2;  Ala1 - Thr133). Se produce en un por fermentación de un E. coli modificado genéticamente y tiene un peso molecular de 58 kD. Se utiliza en el tratamiento de linfoma cutáneo de células T.

Mecanismo de acción: la denileukina diftitox es una proteína de fusión diseñada para dirigir la acción citocida de la toxina de la difteria a las células que expresan el receptor de IL-2. Los estudios ex vivo han mostrado que después de la unión al receptor de IL-2 en la superficie celular, la denileukina diftitox es internalizada por endocitosis mediada por el receptor. La proteína de fusión se escinde posteriormente, con la consiguiente liberación de la toxina, lo que resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas y en última instancia, la muerte celular.

Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos asociados con denileukina diftitox se determinaron en un rango de dosis (3 al 31 mcg/kg/día) en pacientes con linfoma. La denileukina diftitox se administra como una infusión IV siguiendo el esquema utilizado en los ensayos clínicos. Después de la primera dosis, denileukina diftitox muestra un modelo farmacocinético bicompartimental con una fase de distribución (semi-vida aproximadamente de 2 a 5 minutos) y una fase terminal (semi-vida de 70 a 80 minutos). La exposición sistémica es variable pero la farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis señalado. El aclaramiento medio es aproximadamente 0,6 a 2,0 ml /min/kg y el volumen medio de distribución es similar al de la sangre circulante (0,06 a 0,09 l/kg). El aclaramiento medio aumenta entre 2 y a 8 veces a partir del tercer ciclo, lo que corresponde a una disminución de la exposición de aproximadamente 75%. No hay evidencia de acumulación entre la primera y la quinta dosis. 

Toxicidad: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de la denileukina diftitox. La denileukina diftitox no mostró evidencia de mutagenicidad en el ensayo de Ames y el ensayo de aberración cromosómica. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la denileukina diftitox sobre la fertilidad.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del linfoma cutáneo de células T persistente o recurrente cuyas células malignas expresan el componente CD25 del receptor de IL-2

Administración intravenosa:

  • Adultos: administrar en dosis de 9 o 18 mcg/kg/día por infusión intravenosa de 30-60 minutos de duración durante 5 días consecutivos cada 21 días durante 8 ciclos. Antes de la infusión, el paciente debe ser premedicado con antihistamínicos y paracetamol.
  • Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La denileukina diftitox no tiene contraindicaciones. Sin embargo, se presentan en la mayoría de los pacientes (70.5%) reacciones a la perfusión, definidas como los síntomas que ocurren dentro de las 24 horas de la infusión y se resuelven dentro de las 48 horas siguientes a la última infusión de cada ciclo. Estas reacciones son menores en el tercer y cuarto ciclo, en comparación con los dos primerod. Debe estar disponible un equipo de reanimación durante la administración de denileukina diftitox suspendiendo la infusión si se presentan reacciones graves.

El síndrome de fuga capilar se define como la aparición de al menos 2 de los 3 síntomas siguientes: hipotensión, edema y albúmina en suero <3,0 g/dl) en cualquier momento durante el tratamiento con denileukina diftitox. Estos síntomas no están obligados a ocurrir simultáneamente para ser caracterizados como prueba del síndrome de fuga capilar. Este síndrome se presenta en un tercio de los pacientes y en muchos casos se requiere la inmediata hospitalización.

El inicio de los síntomas en pacientes con síndrome de fuga capilar se puede retrasar, ocurriendo hasta 2 semanas después de la infusión. Los síntomas pueden persistir o empeorar después de la interrupción del tratamiento con denileukina diftitox. Se recomienda evaluar regularmente a los pacientes para comprobar si hay aumento de peso, aparición o empeoramiento de edema, hipotensión (incluyendo cambios ortostáticos) y monitorizar los niveles de albúmina en suero antes de la iniciación de cada ciclo de la terapia. No administrar denileukina diftitox si los niveles de albúmina sérica son inferiores a 3,0 g / dl Pérdida Visual.

Se ha reportado después de la administración de denileukina diftitox un pérdida de la agudeza, por lo general con la pérdida de la visión del color, con o sin moteado pigmentario de la retina. Aunque en algunos casos estos efectos son reversibles, la mayoría de los pacientes informaron de discapacidad visual persistente.

CD25 expresión tumoral y Evaluación

Antes de la administración de denileukina diftitox se debe confirmar que las células malignas del paciente expresan CD25

 

Se desconoce si la denileukin diftitox puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales y no hay estudios clínicos en mujeres gestantes. Por lo tanto, la denileukina diftitox debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesaria.

No se sabe si la denileukina diftitox se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes debe tomarse la decisiór si se suspende la lactancia o se interrumpe el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

 

 

INTERACCIONES

Se desconoce si la denileukina diftitox puede interaccionar con otros fármacos.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Debido a los ensayos clínicos  se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en el caso de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con la denileukina diftitox en más del 20%) de los pacientes fueron fiebre, náuseas, fatiga, escalofríos, vómitos, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico, tos, disnea y prurito. Las reacciones adversas más frecuentes fueron el síndrome de fuga capilar (11,1%), reacciones a la infusión (8,1%), y cambios en la visión como pérdida de la agudeza visual  (4%). El tratamiento con denileukina diftitox se interrumpió en el 28,2% de los pacientes debido a reacciones adversas.

Como muestra la tabla siguiente, las reacciones adversas observada en los estudios clinicos fueron dosis-dependientes.

REACCIONES ADVERSAS
Placebo 
N = 44 
N (%)
denileukina diftitox)  
9 mcg/ kg 
N = 45 
N (%)
denileukina diftitox)  
18 mcg / kg 
N = 55 
N (%)
Pirexia 7 (15.9) 22 (48,9) 35 (63,6)
Náusea 10 (22,7) 21 (46,7) 33 (60,0)
Escalofríos 9 (20,5) 19 (42,2) 26 (47,3)
Fatiga 14 (31,8) 21 (46,7) 24 (43,6)
Vómitos 3 (6,8) 6 (13,3) 19 (34,5)
Dolor de cabeza 8 (18.2) 13 (28,9) 14 (25,5)
Edema periférico 10 (22,7) 9 (20,0) 14 (25,5)
Diarrea 4 (9,1) 10 (22,2) 12 (21,8)
Anorexia 2 (4.5) 4 (8,9) 11 (20,0)
Erupción 2 (4.5) 11 (24,4) 11 (20,0)
Mialgia 2 (4.5) 8 (17,8) 11 (20,0)
Tos 3 (6,8) 9 (20,0) 10 (18,2)
Prurito 4 (9,1) 7 (15.6) 10 (18,2)
El dolor de espalda 1 (2.3) 7 (15.6) 10 (18,2)
Astenia 2 (4.5) 8 (17,8) 10 (18,2)
Hipotensión 1 (2.3) 3 (6,7) 9 (16,4)
Infección del tracto respiratorio superior 5 (11.4) 6 (13,3) 7 (12,7)
Mareo 5 (11.4) 5 (11.1) 7 (12,7)
Artralgia 5 (11.4) 7 (15.6) 7 (12,7)
Dolor 3 (6,8) 5 (11.1) 7 (12,7)
Dolor de pecho 1 (2.3) 2 (4.4) 7 (12,7)
Disgeusia 1 (2.3) 0 (0) 6 (10,9)
Disnea 2 (4.5) 6 (13,3) 6 (10,9)

 

En el 84% de los sujetos tratados con denileukina se observó un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y/o de la  aspartato aminotransferasa. En la mayoría de los sujetos, estas elevaciones de las enzimas se produjeron durante el primer o el segundo ciclo, Sin embargo, esta elevación de las enzimas se resolvió sin intervención médica.

En la mayor parte de los pacientes se observó una respuesta positiva de los anticuerpos anti-denileukina diftitox. Estos pacientes aumentaron a casi el 100% con la dosis de 18 mcg/kg/día y a partir del segundo ciclo. Paralelamente, Mientras tanto, los parámetros farmacocinéticos disminuyeron sustancialmente (~ 57% Cmax, AUC ~ 80%), y el aclaramiento aumentó 2 - a 8 - veces.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Prince HM, Martin AG, Olsen EA, Fivenson DP, Duvic M. Denileukin diftitox for the treatment of CD25 low-expression mycosis fungoides and Sézary syndrome. Leuk Lymphoma. 2013 Jan;54(1):69-75.
  • Cervigón-González I, Torres-Iglesias LM, Palomo-Arellano A, Gil-Pascual B. Advanced-stage primary cutaneous T-cell lymphoma treated with bexarotene and denileukin diftitoxCase Rep Dermatol. 2011 Jan;3(1):13-7.
  • Lansigan F, Stearns DM, Foss F. Role of denileukin diftitox in the treatment of persistent or recurrent cutaneous T-cell lymphomaCancer Manag Res. 2010 Feb 5;2:53-9.
  • Kaminetzky D, Hymes KB. Denileukin diftitox for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma.Biologics. 2008 Dec;2(4):717-24.
  • Frankel AE, Surendranathan A, Black JH, White A, Ganjoo K, Cripe LD .Phase II clinical studies of denileukin diftitox diphtheria toxin fusion protein in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia.Cancer. 2006 May 15;106(10):2158-64.
  • Duvic M, Geskin L, Prince HM. .Duration of Response in Cutaneous T-Cell Lymphoma Patients Treated With Denileukin Diftitox: Results From 3 Phase III StudiesClin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug;13(4):377-8

 
   
 

Monografía creada 15 de Agosto de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 

 
   
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