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DESCRIPCION
La
delavirdina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa
(NNRTI) activo por vía oral, utilizado en el tratamiento de la
infección por VIH. La delavirdina se debe utilizar en combinación
con inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleósido
(por ejemplo, zidovudina, didanosina, o zalcitabina). Los pacientes
tratados con la combinación de delavirdina más zidovudina
en los ensayos clínicos mostraron una reducción significativamente
mayor en la carga viral al cabo de un año que los que recibieron
sólo zalcitabina El beneficio clínico basado en la
supervivencia o la incidencia de enfermedades relacionadas con el SIDA
no ha sido demostrado. La resistencia a la delavirdina desarrolla
de manera diferente que la resistencia a otros antirretrovirales.
Mecanismo
de acción: la delavirdina inhibe la transcriptasa inversa del
VIH. A diferencia de los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos, delavirdina no compite con la estructura
de los nucleósidos trifosfato ni requiere la fosforilación
para ser activa. La delavirdina se une directamente a la transcriptasa
inversa y bloquea el sitio catalítico de la enzima inhibiendo de
este modo las actividades de polimerasa dependientes de ARN y ADN. La
terapia de combinación con delavirdina y zidovudina ha demostrado
ser sinérgica contra la replicación del VIH. Los estudios
in vitro e in vivo han demostrado que la delavirdina reduce la actividad
de CYP3A e inhibe su propio metabolismo. La inhibición de
CYP3A por delavirdina es reversible dentro de la primera semana después
de suspender el tratamiento. En estudios in vitro también
se ha demostrado que delavirdina reduce igualmente la actividad de CYP2C9
y CYP2C19.
Farmacocinética: la delavirdina se administra por vía
oral. El fármaco se absorbe rápidamente, obteniendose
las concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente
una hora. La biodisponibilidad de una dosis única de las tabletas
en relación con una solución oral de 16 sujetos no infectados
por el VIH fue de 85|25%. La biodisponibilidad de una dosis única
de los comprimidos se incrementó en aproximadamente un 20% cuando
se preparó una suspensión al permitir que los comprimidos
se desintegrasen en agua antes de la administración. Tras
la administración de una sola dosis de las tabletas con una comida
rica en grasas, la media de Cmax se redujo en un 60% y la media de AUC
se redujo en un 26%, en comparación con la administración
en ayunas en 12 sujetos no infectados por el VIH. Aunque la administración
de dosis múltiples con alimentos puede reducir la Cmáx media
en un 22%, sin embargo, el AUC y Cmin no se alteran.
La
unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente
del 98%, principalmente a la albúmina. Las concentraciones
de delavirdina en el líquido cefalorraquídeo son 0,4% |
0,07% de las concentraciones plasmáticas correspondientes, lo que
es aproximadamente el 20% de la fracción no unida a proteínas
plasmáticas. Las concentraciones en semen de la delavirdina
en estado estacionario y las concentraciones de saliva son aproximadamente
el 2% y 6%, respectivamente, de las correspondientes concentraciones plasmáticas.
La
delavirdina es metabolizada extensamente por enzimas hepáticas
del citocromo P450 (CYP) a varios metabolitos inactivos. La enzima
principal implicada es CYP3A, aunque el fármaco también
puede ser metabolizado por la CYP2D6. Las principales vías
metabólicas para delavirdina son N-desalquilación y la hidroxil-piridina.
La
delavirdine exhibe una farmacocinética no lineal de eliminación
en estado estacionario. El aclaramiento oral aparente disminuye en
aproximadamente 22 veces a medida que dosis diaria total de delavirdina
pasa de 60 a 1200 mg / día. Después de la administració
del fármaco marcado con 14C a 6 voluntarios sanos, aproximadamente
el 44% de la radioactividad se recuperó en las heces, y aproximadamente
el 51% en la orina. Menos de 5% se recuperó inalterado en
la orina. La semi-vida de eliminación después de 400
mg tres veces al día es de 5,8 horas (rango: 2-11 horas).
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación
con otros agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes sintomáticos,
los adultos o adolescentes asintomáticos con un recuento de CD4
<350/mm3 (aunque controvertido con recuentos de CD4 > 200/mm3 y
< 350/mm3), o pacientes asintomáticos con conteos de CD4>
350/mm3 y niveles de plasma VIH ARN > 30000 > 55000 bDNA o RT-PCR
copias:
Nota: Se
utilizan las siguientes abreviaturas: inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos (NRTI), inhibidores de la
transcriptasa inversa no-nucleósidos (NNRTI), inhibidor de la proteasa
(PI).
Administración
oral:
- Adultos
y adolescentes: 400 mg por vía oral tres veces al día
en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Se recomienda
delavirdina en combinación con 2 NRTI como un régimen alternativo.
El régimen preferido para reducir la replicación viral
a niveles indetectables es 2 NRTI (por ejemplo, didanosina, lamivudina,
estavudina, zidovudina o) y al menos un PI potente (por ejemplo, indinavir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir SGC, o ritonavir más saquinavir
SGC o HGC ) o efavirenz (un NNRTI). No se recomienda la monoterapia con
delavirdina
Pacientes
con insuficiencia hepática: la dosificación en pacientes
con insuficiencia hepática no se ha estudiado.
Pacientes
con insuficiencia renal: la dosificación en pacientes con insuficiencia
renal no ha sido estudiada.
Los comprimidos
pueden dispersarse en agua antes de la administración. Para
preparar una dispersión, agregue cuatro (4) tabletas por lo menos
100 ml. de agua, dejar reposar durante unos minutos y, a continuación,
revolver hasta que se produce una dispersión uniforme. La
dispersión debe administrarse inmediatamente. El vaso debe
ser enjuagado y el enjuague ingerido para asegurar que toda la dosis se
ha administrado.
Puede administrarse
con o sin alimentos. Los pacientes con aclorhidria deberán
tomar los comprimidos de delavirdina con una bebida ácida (por
ejemplo, jugo de naranja o de arándanos). La
delavirdina debe tomarse por lo menos una (1) hora antes o una (1) hora
después de la didanosina (ddI) o del antiácido.
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La delavirdina
se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
En los ensayos clínicos con delavirdina, se reportaron los resultados
de siete embarazos no deseados: tres resultaron en embarazos ectópicos,
tres resultaron en nacidos vivos sanos, y un bebé nació
prematuramente con un pequeño tabique muscular ventricular de una
paciente que recibió aproximadamente 6 semanas de tratamiento con
zidovudina y delavirdina en el curso temprano de la gestación. En
general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH que reciben
una terapia de combinación para el VIH deben continuar con su régimen. Sin
embargo, no hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico
de los fármacos antirretrovirales cuando se administran en las
primeras 10 a 12 semanas de gestación.
Si la mujer
decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben ser detenidos
y reintroducidas al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia.
En las mujeres que no reciben la terapia antirretroviral en el momento
de la detección del embarazo, la determinación de la terapia
antirretroviral debe basarse en los mismos parámetros utilizados
para las personas no embarazadas, a pesar de los riesgos y beneficios
de la terapia de tales, conocidos y potenciales, durante el embarazo deben
ser considerados y discutidos. Las mujeres que están en el
primer trimestre del embarazo pueden considerar retrasar el inicio del
tratamiento hasta después de 10-12 semanas de gestación.
El régimen
de quimioprofilaxis con zidovudina se debe recomendar a todas las mujeres
embarazadas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de transmisión
perinatal. Para las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia
antirretroviral en los que el embarazo se reconoce después del
primer trimestre, se debe continuar la terapia antirretroviral. En
cualquier mujer embarazada infectada con el VIH, si el tratamiento antirretroviral
actual no contiene zidovudina, se recomienda la adición de zidovudina
o sustitución de zidovudina por otro NRTI después de 14
semanas de gestación. Los datos son limitados en relación
toxicidades potenciales en los bebés cuyas madres han recibido
terapia antirretroviral combinada. Se recomienda un control más
intensivo de los parámetros hematológicos y electrolitos
durante las primeras semanas de vida en estos niños.
EL CDC recomienda
que las madres infectadas con el VIH eviten amamantar a sus bebés
para prevenir la transmisión postnatal de virus.
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INTERACCIONES
La coadministración
de delavirdina con antiácidos resultados en disminución
de la absorción de delavirdina. La administración de
delavirdina y antiácidos deben estar separados por al menos 1 hora. Igualmente,
los bloqueantes H2 (cimetidina, famotidina, nizatidina, y ranitidina)
y los inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, omeprazol), que
aumentan el pH gástrico, también pueden reducir la absorción
de delavirdina. Además, la administración de delavirdina
simultáneamente con didanosina, resultó en una disminución
de aproximadamente 20% en la exposición sistémica de ambos
fármacos. Las formulaciones de didanosina contienen tampones
que aumentan el pH gástrico, por lo tanto, las administraciones
de delavirdina y didanosina, deben estar separadas por al menos una hora.
La rifabutina
disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de
la delavirdina, mientras que la delavirdina aumenta las concentraciones
plasmáticas de rifabutina. Estudios farmacocinéticos
clínicos han demostrado una reducción del 80% en el AUC
de delavirdina cuando la rifabutina se administra al mismo tiempo. De
la misma manera, la rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas
de delavirdina en casi un 100%. El CDC recomienda que delavirdina
no se administre con rifampicina o rifabutina debido a que se ocasione
una actividad antirretroviral subterapéutica y la posibilidadde
un desarrollo de mutaciones del VIH resistentes.
Algunos
anticonvulsivos inductores de enzimas hepáticas pueden disminuir
las concentraciones plasmáticas de la elavirdina. Pueden ocurrir
reducciones sustanciales en las concentraciones plasmáticas de
la delavirdina cuando el fármaco se administra conjuntamente con
fenitoína, fenobarbital o carbamazepina. Además, delavirdina
puede inhibir el metabolismo de estos anticonvulsivos lo que resulta en
un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos.
La delavirdina
inhibe las enzimas del citocromo P450 CYP3A y CYP2C9, y por lo tanto,
puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de los
fármacos metabolizados por estas enzimas, que incluyen alosetrón,
alprazolam, astemizol, clorpromazina, clozapina, ciclosporina, dapsona,
dihidropiridina, el docetaxel, los bloqueadores de los canales de calcio
(por ejemplo, amlodipino, felodipino, nicardipina, isradipina, y nimodipina),
encaininda, etosuximida, etopósido, VP-16, haloperidol, inhibidores
de la HMG-CoA reductasa, lidocaína, loratadina, midazolam, ondansetron,
los agonistas opiáceos, paclitaxel, sirolimus, tacrolimus, tamoxifeno,
tramadol, trazodona, triazolam, terfenadina, vinblastina, vincristina,
y zonisamida. Otros medicamentos que aumentan sus concentraciones
plasmáticas cuando se administran simultáneamente con delavirdina
incluyen quinidina y warfarina. Se requiere una estrecha monitorización
de las concentraciones de estos fármacos y de sus efectos terapéuticos
y adversos cuando cualquiera de los fármacos anteriores se coadministre
con delavaridine, especialmente aquellos con márgenes terapéuticos
estrechos.
Esta lista
no incluye todos los agentes que pueden verse afectados por la inhibición
de la delavirdina inducida por CYP3A y CYP2C9. La cisaprida se metaboliza
por el sistema hepático del citocromo P450, específicamente
la isoenzima ,CYP3A4. Se han documentado prolongación del QT y
arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes y muerte, cuando
inhibidores potentes de CYP3A4 se coadministran con cisaprida. Debido
a la gravedad potencial de estas interacciones, la delavirdina, un inhibidor
de CYP3A4, está contraindicado para su uso con cisaprida.
Debido
a la inhibición inducida por la delavirdina de las isoenzimas del
citocromo P450 3A4, los alcaloides del cornezuelo de centeno no se deben
administrar en combinación con delavirdina. Puede haber un
aumento del riesgo de toxicidad del cornezuelo de centeno con esta combinación.
Los
pacientes tratados con sildenafilo y delavirdina pueden experimentar unaumento
de los efectos secundarios debido a la inhibición del metabolismo
de sildenafilo. Si delavirdina y el sildenafilo se utilizan de forma
concomitante, no más de 25 mg de sildenafilo se deben ser utilizados
en un período de 48 horas.
En un estudio
que incluyó a 6 pacientes con VIH-1, la coadministración
de delavirdina (300 mg tres veces al día) con claritromicina (500
mg bid) resultó en un 44 ± 50% de aumento en el área
bajo la curva (AUC) de la delavirdina. De acuerdo con el fabricante,
los datos históricos muestran que el AUC de claritromicina aumenta
en aproximadamente un 100% mientras que el AUC de la 14-hidroxiclaritromicina
se reduce en un 75%.
La delavirdine
administrada simultáneamente con indinavir produce aumentos en
el AUC de indinavir, sin que se observe ningún efecto sobre la
farmacocinética de la delavirdina. El fabricante del indinavir
recomienda que las dosis de indinavir sean reducidas en los pacientes
que tratados con indinavir y delavirdina.
La delavirdine
puede aumentar las concentraciones séricas de amprenavir cuando
estos fármacos se administran al mismo tiempo. En trece voluntarios
sanos, la coadministración de delavirdina (400 mg tres veces al
día) con saquinavir (600 mg tres veces al día) dio lugar
a un incremento de cinco veces en el AUC de saquinavir. En otros
7 voluntarios sanos que recibieron la misma dosis de saquinavir y delavirdina,
el AUC de la delavirdina disminuyó en un 15 ± 16%. En
un pequeño estudio preliminar, se produjeron enzimas hepáticas
elevadas en el 13% de los pacientes durante las primeras semanas de uso
de delavirdina y saquinavir en combinación. Si se prescribe
esta combinación, se debe realizar la monitorización frecuente
de las enzimas hepáticas.
Las concentraciones
plasmáticas mínimas de delavirdina se pueden aumentar en
aproximadamente un 50% en los pacientes que tratados con fluoxetina o
ketoconazol simultáneamente con delavirdina.
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La
hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece interactuar con
los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa (IP). En un estudio
en voluntarios sanos, la administración concomitante de la hierba
de San Juan con indinavir disminuyó sustancialmente las concentraciones
plasmáticas medias de indinavir en un 57% y las concentraciones
mínimas en un 81%.
Parece que
la hierba de San Juan es un inductor de las enzimas del citocromo P450
en particular CYP3A4. Se espera que la hierba de San Juan pueda disminuir
significativamente las concentraciones plasmáticas de todos los
inhibidores de la proteasa actualmente comercializados (por ejemplo, amprenavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) y también puede reducir
sustancialmente las concentraciones plasmáticas de todos los inhibidores
de la transcriptasa inversa no nucleósidos de VIH comercializados
(NNRTI) (es decir, delavirdina, efavirenz y nevirapina). Estas reducciones
en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos podrían
provocar fallos de tratamiento del VIH o el desarrollo de resistencia
viral. La hierba de San Juan, en cualquier forma, incluidos tés,
debe ser evitadae en pacientes con VIH tratados con estos agentes.
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REACCIONES
ADVERSAS
La reacción
adversa relacionada con delavirdina observada con mayor frecuencia fue
una erupción maculopapular difusa, y eritematosa, acompañada
de prurito. Durante los estudios de fase II y fase III, una erupción
asociada a la delavirdina ocurrió en el 18% de todos los pacientes
tratados con regímenes de combinación. En 2 estudios,
el 42-50% de los pacientes tratados con delavirdina desarrollaron una
erupción en comparación con 24 a 32% de los pacientes que
recibieron monoterapia con zidovudina o didanosina, respectivamente. La
titulación de la dosis no redujo significativamente la incidencia
de la erupción. Las erupciones fueron más frecuentes
en los pacientes con bajos recuentos de células CD4 y por lo general
se produjeron en un plazo de 1-3 semanas de tratamiento. Una Erupción
grave se registró en 3,6% de los pacientes. En la mayoría
de los casos, la duración de la erupción fue de menos de
2 semanas y se distribuyó principalmente en los brazos y en partes
proximales superiores del cuerpo, con disminución de la intensidad
de las lesiones en el cuello y la cara, y cada vez menos en el resto del
tronco y las extremidades. El eritema multiforme y síndrome
de Stevens-Johnson fue muy poco frecuente y se resolvieron tras la interrupción
del delavirdina. Los pacientes deben ser observados durante el desarrollo
de una erupción grave o erupción acompañada de síntomas
como fiebre, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema y/o mialgia
y artralgia. La erupción asociada a la delavirdina es rara
después de 1 mes de la terapia a menos que se produzca una interrupción
prolongada del tratamiento. El alivio sintomático se puede
obtener con difenhidramina, hidroxizina, y/o corticosteroides tópicos.
Otras reacciones
adversas de intensidad moderada o grave y que se producen en >
2% de los pacientes tratados con delavirdina en combinación con
didanosina y zidovudina incluyen dolor de cabeza, náuseas/vómitos,
diarrea, fatiga, y enzimas hepáticas elevadas. s Puede ocurrir
resistencia a los antivíricos durante el tratamiento con delavirdina. In
vitro, se han identificado cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida a
la delavirdina. También puede ocurri resistencia cruzada
entre otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
cuando delavirdina se utiliza ya sea solo o en combinación. La
resistencia cruzada entre delavirdina y inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos es baja debido que están
involucrados los diferentes sitios y mecanismos de acción La
resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa y delavirdina
es poco probable debido a los diferentes objetivos enzimáticos.
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REFERENCIAS
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