Vademecum

DELAVIRDINA
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

La delavirdina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) activo por vía oral, utilizado en el tratamiento de la infección por VIH.  La delavirdina se debe utilizar en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleósido (por ejemplo, zidovudina, didanosina, o zalcitabina).  Los pacientes tratados con la combinación de delavirdina más zidovudina en los ensayos clínicos mostraron una reducción significativamente mayor en la carga viral al cabo de un año que los que recibieron sólo zalcitabina  El beneficio clínico basado en la supervivencia o la incidencia de enfermedades relacionadas con el SIDA no ha sido demostrado. La resistencia a la delavirdina desarrolla de manera diferente que la resistencia a otros antirretrovirales. 

Mecanismo de acción: la delavirdina inhibe la transcriptasa inversa del VIH. A diferencia de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, delavirdina no compite con la estructura de los nucleósidos trifosfato ni requiere la fosforilación para ser activa. La delavirdina se une directamente a la transcriptasa inversa y bloquea el sitio catalítico de la enzima inhibiendo de este modo las actividades de polimerasa dependientes de ARN y ADN. La terapia de combinación con delavirdina y zidovudina ha demostrado ser sinérgica contra la replicación del VIH. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la delavirdina reduce la actividad de CYP3A e inhibe su propio metabolismo. La inhibición de CYP3A por delavirdina es reversible dentro de la primera semana después de suspender el tratamiento. En estudios in vitro también se ha demostrado que delavirdina reduce igualmente la actividad de CYP2C9 y CYP2C19.

Farmacocinética: la delavirdina se administra por vía oral. El fármaco se absorbe rápidamente, obteniendose las concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente una hora. La biodisponibilidad de una dosis única de las tabletas en relación con una solución oral de 16 sujetos no infectados por el VIH fue de 85|25%. La biodisponibilidad de una dosis única de los comprimidos se incrementó en aproximadamente un 20% cuando se preparó una suspensión al permitir que los comprimidos se desintegrasen en agua antes de la administración. Tras la administración de una sola dosis de las tabletas con una comida rica en grasas, la media de Cmax se redujo en un 60% y la media de AUC se redujo en un 26%, en comparación con la administración en ayunas en 12 sujetos no infectados por el VIH. Aunque la administración de dosis múltiples con alimentos puede reducir la Cmáx media en un 22%, sin embargo, el AUC y Cmin no se alteran.

La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 98%, principalmente a la albúmina. Las concentraciones de delavirdina en el líquido cefalorraquídeo son 0,4% | 0,07% de las concentraciones plasmáticas correspondientes, lo que es aproximadamente el 20% de la fracción no unida a proteínas plasmáticas. Las concentraciones en semen de la delavirdina en estado estacionario y las concentraciones de saliva son aproximadamente el 2% y 6%, respectivamente, de las correspondientes concentraciones plasmáticas.

La delavirdina es metabolizada extensamente por enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP) a varios metabolitos inactivos. La enzima principal implicada es CYP3A, aunque el fármaco también puede ser metabolizado por la CYP2D6. Las principales vías metabólicas para delavirdina son N-desalquilación y la hidroxil-piridina. 

La delavirdine exhibe una farmacocinética no lineal de eliminación en estado estacionario. El aclaramiento oral aparente disminuye en aproximadamente 22 veces a medida que dosis diaria total de delavirdina pasa de 60 a 1200 mg / día. Después de la administració del fármaco marcado con 14C a 6 voluntarios sanos, aproximadamente el 44% de la radioactividad se recuperó en las heces, y aproximadamente el 51% en la orina. Menos de 5% se recuperó inalterado en la orina. La semi-vida de eliminación después de 400 mg tres veces al día es de 5,8 horas (rango: 2-11 horas). 

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación con otros agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes sintomáticos, los adultos o adolescentes asintomáticos con un recuento de CD4 <350/mm3 (aunque controvertido con recuentos de CD4 > 200/mm3 y < 350/mm3), o pacientes asintomáticos con conteos de CD4> 350/mm3 y niveles de plasma VIH ARN > 30000 > 55000 bDNA o RT-PCR copias:

Nota: Se utilizan las siguientes abreviaturas: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos (NNRTI), inhibidor de la proteasa (PI).

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: 400 mg por vía oral tres veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Se recomienda delavirdina en combinación con 2 NRTI como un régimen alternativo.  El régimen preferido para reducir la replicación viral a niveles indetectables es 2 NRTI (por ejemplo, didanosina, lamivudina, estavudina, zidovudina o) y al menos un PI potente (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir SGC, o ritonavir más saquinavir SGC o HGC ) o efavirenz (un NNRTI). No se recomienda la monoterapia con delavirdina

Pacientes con insuficiencia hepática: la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática no se ha estudiado.

Pacientes con insuficiencia renal: la dosificación en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada.

Los comprimidos pueden dispersarse en agua antes de la administración. Para preparar una dispersión, agregue cuatro (4) tabletas por lo menos 100 ml. de agua, dejar reposar durante unos minutos y, a continuación, revolver hasta que se produce una dispersión uniforme. La dispersión debe administrarse inmediatamente. El vaso debe ser enjuagado y el enjuague ingerido para asegurar que toda la dosis se ha administrado.

Puede administrarse con o sin alimentos. Los pacientes con aclorhidria deberán tomar los comprimidos de delavirdina con una bebida ácida (por ejemplo, jugo de naranja o de arándanos). La delavirdina debe tomarse por lo menos una (1) hora antes o una (1) hora después de la didanosina (ddI) o del antiácido.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La delavirdina se metaboliza principalmente en el hígado y debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. No se han determinado la seguridad y eficacia de delavirdina en niños < 16 años de edad. 

La delavirdine debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad de la piel. El tratamiento con delavirdina provoca con frecuencia una erupción hasta en el 50% de los pacientes. La erupción es difusa, maculopapular eritematosa y a menudo pruriginosa. Debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades de la piel que pueden ser exacerbados por el tratamiento con delavirdina.

Al igual que con todos los otros agentes antirretrovirales, resistencia a los antivirales e puede desarrollar cuando delavirdina se utiliza ya sea sola o en combinación. No se recomienda la monoterapia con delavirdina. También existe la posibilidad de que delavirdina puede inducir una resistencia cruzada a otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa es poco probable debido a que están involucrados diferentes objetivos enzimáticos.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La delavirdina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los ensayos clínicos con delavirdina, se reportaron los resultados de siete embarazos no deseados: tres resultaron en embarazos ectópicos, tres resultaron en nacidos vivos sanos, y un bebé nació prematuramente con un pequeño tabique muscular ventricular de una paciente que recibió aproximadamente 6 semanas de tratamiento con zidovudina y delavirdina en el curso temprano de la gestación. En general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH que reciben una terapia de combinación para el VIH deben continuar con su régimen. Sin embargo, no hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico de los fármacos antirretrovirales cuando se administran en las primeras 10 a 12 semanas de gestación. 

Si la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben ser detenidos y reintroducidas al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia.  En las mujeres que no reciben la terapia antirretroviral en el momento de la detección del embarazo, la determinación de la terapia antirretroviral debe basarse en los mismos parámetros utilizados para las personas no embarazadas, a pesar de los riesgos y beneficios de la terapia de tales, conocidos y potenciales, durante el embarazo deben ser considerados y discutidos. Las mujeres que están en el primer trimestre del embarazo pueden considerar retrasar el inicio del tratamiento hasta después de 10-12 semanas de gestación.

El régimen de quimioprofilaxis con zidovudina se debe recomendar a todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de transmisión perinatal. Para las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral en los que el embarazo se reconoce después del primer trimestre, se debe continuar la terapia antirretroviral. En cualquier mujer embarazada infectada con el VIH, si el tratamiento antirretroviral actual no contiene zidovudina, se recomienda la adición de zidovudina o sustitución de zidovudina por otro NRTI después de 14 semanas de gestación. Los datos son limitados en relación toxicidades potenciales en los bebés cuyas madres han recibido terapia antirretroviral combinada. Se recomienda un control más intensivo de los parámetros hematológicos y electrolitos durante las primeras semanas de vida en estos niños.

EL CDC recomienda que las madres infectadas con el VIH eviten amamantar a sus bebés para prevenir la transmisión postnatal de virus.

 

 
 

INTERACCIONES

La coadministración de delavirdina con antiácidos resultados en disminución de la absorción de delavirdina. La administración de delavirdina y antiácidos deben estar separados por al menos 1 hora. Igualmente, los bloqueantes H2 (cimetidina, famotidina, nizatidina, y ranitidina) y los inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, omeprazol), que aumentan el pH gástrico, también pueden reducir la absorción de delavirdina. Además, la administración de delavirdina simultáneamente con didanosina, resultó en una disminución de aproximadamente 20% en la exposición sistémica de ambos fármacos. Las formulaciones de didanosina contienen tampones que aumentan el pH gástrico, por lo tanto, las administraciones de delavirdina y didanosina, deben estar separadas por al menos una hora.

La rifabutina disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de la delavirdina, mientras que la delavirdina aumenta las concentraciones plasmáticas de rifabutina. Estudios farmacocinéticos clínicos han demostrado una reducción del 80% en el AUC de delavirdina cuando la rifabutina se administra al mismo tiempo. De la misma manera, la rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de delavirdina en casi un 100%. El CDC recomienda que delavirdina no se administre con rifampicina o rifabutina debido a que se ocasione una actividad antirretroviral subterapéutica y la posibilidadde un desarrollo de mutaciones del VIH resistentes.

Algunos anticonvulsivos inductores de enzimas hepáticas pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de la elavirdina. Pueden ocurrir reducciones sustanciales en las concentraciones plasmáticas de la delavirdina cuando el fármaco se administra conjuntamente con fenitoína, fenobarbital o carbamazepina. Además, delavirdina puede inhibir el metabolismo de estos anticonvulsivos lo que resulta en un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. 

La delavirdina inhibe las enzimas del citocromo P450 CYP3A y CYP2C9, y por lo tanto, puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por estas enzimas, que incluyen alosetrón, alprazolam, astemizol, clorpromazina, clozapina, ciclosporina, dapsona, dihidropiridina, el docetaxel, los bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino, felodipino, nicardipina, isradipina, y nimodipina), encaininda, etosuximida, etopósido, VP-16, haloperidol, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, lidocaína, loratadina, midazolam, ondansetron, los agonistas opiáceos, paclitaxel, sirolimus, tacrolimus, tamoxifeno, tramadol, trazodona, triazolam, terfenadina, vinblastina, vincristina, y zonisamida. Otros medicamentos que aumentan sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con delavirdina incluyen quinidina y warfarina. Se requiere una estrecha monitorización de las concentraciones de estos fármacos y de sus efectos terapéuticos y adversos cuando cualquiera de los fármacos anteriores se coadministre con delavaridine, especialmente aquellos con márgenes terapéuticos estrechos. 

Esta lista no incluye todos los agentes que pueden verse afectados por la inhibición de la delavirdina inducida por CYP3A y CYP2C9. La cisaprida se metaboliza por el sistema hepático del citocromo P450, específicamente la isoenzima ,CYP3A4. Se han documentado prolongación del QT y arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes y muerte, cuando inhibidores potentes de CYP3A4 se coadministran con cisaprida. Debido a la gravedad potencial de estas interacciones, la delavirdina, un inhibidor de CYP3A4, está contraindicado para su uso con cisaprida.

 Debido a la inhibición inducida por la delavirdina de las isoenzimas del citocromo P450 3A4, los alcaloides del cornezuelo de centeno no se deben administrar en combinación con delavirdina. Puede haber un aumento del riesgo de toxicidad del cornezuelo de centeno con esta combinación.

 Los pacientes tratados con sildenafilo y delavirdina pueden experimentar unaumento de los efectos secundarios debido a la inhibición del metabolismo de sildenafilo. Si delavirdina y el sildenafilo se utilizan de forma concomitante, no más de 25 mg de sildenafilo se deben ser utilizados en un período de 48 horas. 

En un estudio que incluyó a 6 pacientes con VIH-1, la coadministración de delavirdina (300 mg tres veces al día) con claritromicina (500 mg bid) resultó en un 44 ± 50% de aumento en el área bajo la curva (AUC) de la delavirdina. De acuerdo con el fabricante, los datos históricos muestran que el AUC de claritromicina aumenta en aproximadamente un 100% mientras que el AUC de la 14-hidroxiclaritromicina se reduce en un 75%.

La delavirdine administrada simultáneamente con indinavir produce aumentos en el AUC de indinavir, sin que se observe ningún efecto sobre la farmacocinética de la delavirdina. El fabricante del indinavir recomienda que las dosis de indinavir sean reducidas en los pacientes que tratados con indinavir y delavirdina. 

La delavirdine puede aumentar las concentraciones séricas de amprenavir cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo. En trece voluntarios sanos, la coadministración de delavirdina (400 mg tres veces al día) con saquinavir (600 mg tres veces al día) dio lugar a un incremento de cinco veces en el AUC de saquinavir. En otros 7 voluntarios sanos que recibieron la misma dosis de saquinavir y delavirdina, el AUC de la delavirdina disminuyó en un 15 ± 16%.  En un pequeño estudio preliminar, se produjeron enzimas hepáticas elevadas en el 13% de los pacientes durante las primeras semanas de uso de delavirdina y saquinavir en combinación. Si se prescribe esta combinación, se debe realizar la monitorización frecuente de las enzimas hepáticas. 

Las concentraciones plasmáticas mínimas de delavirdina se pueden aumentar en aproximadamente un 50% en los pacientes que tratados con fluoxetina o ketoconazol simultáneamente con delavirdina.

 

 

 La hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece interactuar con los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa (IP). En un estudio en voluntarios sanos, la administración concomitante de la hierba de San Juan con indinavir disminuyó sustancialmente las concentraciones plasmáticas medias de indinavir en un 57% y las concentraciones mínimas en un 81%.

Parece que la hierba de San Juan es un inductor de las enzimas del citocromo P450 en particular CYP3A4. Se espera que la hierba de San Juan pueda disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de todos los inhibidores de la proteasa actualmente comercializados (por ejemplo, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) y también puede reducir sustancialmente las concentraciones plasmáticas de todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos de VIH comercializados (NNRTI) (es decir, delavirdina, efavirenz y nevirapina). Estas reducciones en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos podrían provocar fallos de tratamiento del VIH o el desarrollo de resistencia viral. La hierba de San Juan, en cualquier forma, incluidos tés, debe ser evitadae en pacientes con VIH tratados con estos agentes.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La reacción adversa relacionada con delavirdina observada con mayor frecuencia fue una erupción maculopapular difusa, y eritematosa, acompañada de prurito. Durante los estudios de fase II y fase III, una erupción asociada a la delavirdina ocurrió en el 18% de todos los pacientes tratados con regímenes de combinación. En 2 estudios, el 42-50% de los pacientes tratados con delavirdina desarrollaron una erupción en comparación con 24 a 32% de los pacientes que recibieron monoterapia con zidovudina o didanosina, respectivamente. La titulación de la dosis no redujo significativamente la incidencia de la erupción. Las erupciones fueron más frecuentes en los pacientes con bajos recuentos de células CD4 y por lo general se produjeron en un plazo de 1-3 semanas de tratamiento. Una Erupción grave se registró en 3,6% de los pacientes. En la mayoría de los casos, la duración de la erupción fue de menos de 2 semanas y se distribuyó principalmente en los brazos y en partes proximales superiores del cuerpo, con disminución de la intensidad de las lesiones en el cuello y la cara, y cada vez menos en el resto del tronco y las extremidades. El eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson fue muy poco frecuente y se resolvieron tras la interrupción del delavirdina. Los pacientes deben ser observados durante el desarrollo de una erupción grave o erupción acompañada de síntomas como fiebre, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema y/o mialgia y artralgia. La erupción asociada a la delavirdina es rara después de 1 mes de la terapia a menos que se produzca una interrupción prolongada del tratamiento. El alivio sintomático se puede obtener con difenhidramina, hidroxizina, y/o corticosteroides tópicos. 

Otras reacciones adversas de intensidad moderada o grave y que se producen en > 2% de los pacientes tratados con delavirdina en combinación con didanosina y zidovudina incluyen dolor de cabeza, náuseas/vómitos, diarrea, fatiga, y enzimas hepáticas elevadas. s Puede ocurrir resistencia a los antivíricos durante el tratamiento con delavirdina. In vitro, se han identificado cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida a la delavirdina. También  puede ocurri resistencia cruzada entre otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa cuando delavirdina se utiliza ya sea solo o en combinación. La resistencia cruzada entre delavirdina y inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos es baja debido que están involucrados los diferentes sitios y mecanismos de acción  La resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa y delavirdina es poco probable debido a los diferentes objetivos enzimáticos.

 

 

La experiencia humana con la sobredosis aguda de delavirdina es limitada. En caso de sobredosis el tratamiento debe consistir en medidas generales de soporte y la monitorización de los signos vitales del paciente. No se conoce ningún antídodo de una sobredosis de delavirdina. La eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico puede estar indicada. La dialisis no parece ser muy útil debido a que el fármaco se une extensamente a las proteínas

 

 

PRESENTACION

Delavirdine Rescriptor® comp. de 100 y 200 mg

 

 
 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 14 de marzo de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
   

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