DESCRIPCION

La doxepina es un antidepresivo tricíclico del tipo dibenzoxepina. Se utiliza para el tratamiento de la depresión y/o ansiedad. El efecto ansiolítico de la doxepina generalmente se hace evidente en la primera semana del tratamiento, mientras que la respuesta antidepresiva puede no ser evidente durante 2-4 semanas. La doxepina tiene un componente anticolinérgico y efectos sedantes, aunque estos no son pronunciados como con la amitriptilina.

Mecanismo de acción: La acción exacta de los antidepresivos tricíclicos no se conoce en su totalidad, pero se cree que su efecto más importante es incrementar las acciones de la norepinefrina y de la serotonina bloqueando la recaptación de varios neurotransmisores en la membrana neuronal. La doxepina más se parece más a la amitriptilina en el mecanismo de acción: ambos agentes ejercen efectos sobre la noradrenalina y la serotonina. La evidencia reciente sugiere que la alteración de la producción de monoaminas observada en los pacientes deprimidos puede ser regulada por el tratamiento a largo plazo con antidepresivos debido a su acción sobre los receptores beta-adrenérgicos. La monoamino oxidasa no es inhibida por fármacos tricíclicos y los antidepresivos tricíclicos no afectan la recaptación de dopamina. Se pueden producir diversos grados de sedación debido a la fuerte afinidad de la doxepina hacia los receptores H1 de histamina y el umbral de convulsiones se puede reducirse. La acción antiprurítica de la doxepina se cree que es secundaria al bloqueo de los receptores H1. La actividad anticolinérgica es moderado y puede ser responsable de la inhibición de la micción en el tratamiento de la enuresis. Pueden resultar arritmias cardíacas debidas al efecto quinidina directo así como debidas a la actividad anticolinérgica y a la potenciación de norepinefrina. Los cambios en las concentraciones de hormonas sexuales y la glucosa en sangre pueden resultar de efecto de la doxepina sobre el sistema endocrino.

Farmacocinética: después de su administración oral la doxepina es absorbida desde el intestino y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 2 horas. La doxepina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Los efectos antidepresivos completos tardan 2 o más semanas para estabilizarse, pero los efectos adversos pueden ser vistos al cabo de pocas horas.

Los antidepresivos tricíclicos, incluyendo la doxepina, se unen extensamente a las proteína del plasma y a los tejidos. Debido a que los antidepresivos tricíclicos son de acción prolongada, una sola dosis diaria es suficiente para aliviar al paciente.

La doxepina se absorbe por la piel después de su administración tópica y la cantidad de fármaco absorbida aumenta con el uso de vendajes oclusivos. Las concentraciones plasmáticas son muy variables y varían desde insignificantes hasta aproximadamente un tercio de la concentración observada después de una dosis oral de doxepina.

El metabolismo de la doxepina tiene lugar en el hígado, produciéndose un metabolito activo, N-desmetildoxepina, que se sabe que se distribuye en la leche materna. Puede producirse una circulación enterohepática así como la secreción de ambos, fármaco inalterado y metabolito en el jugo gástrico. Los metabolitos lipofílicos, tales como los derivados de doxepina N-monodesmetilada, tienen más probabilidades de ser reabsorbidos. La excreción primaria tiene lugar en la orina, y la semi-vida de la doxepina es de 6-8 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento de la depresión y/o ansiedad mayor, incluyendo trastornos psicóticos depresivos con ansiedad asociada:

Administración oral:

• Adultos: inicialmente, 50-75 mg/día PO dado en 2-3 dosis divididas o como una sola dosis antes de acostarse. Puede aumentarse en 25-50 mg a intervalos semanales, dependiendo de la respuesta y los efectos adversos. La dosis óptima habitual es 75-150 mg / día PO. Pueden ser necesarias dosis más altas, de hasta 300 mg / día PO, en los pacientes más gravemente enfermos. Si son necesarios más de 150 mg / día PO, las dosis deben ser divididas.
• Ancianos: Inicialmente, 25-50 mg PO por día en dosis divididas o como una sola dosis antes de acostarse. Se puede aumentar en 25-50 mg a intervalos semanales, dependiendo de la respuesta y los efectos adversos. La dosis habitual es de 50 a 100 mg / día PO. La dosis máxima es de 150 mg / día PO.
• Adolescentes > 12 años: Inicialmente, 25-50 mg PO por día. Si es necesario, aumentar lentamente a intervalos semanales de hasta 100 mg / día.
• Niños: 1-3 mg / kg / día PO en dosis únicas o divididas, comienzan en la dosis más baja y titule lentamente a intervalos semanales.

Para el tratamiento del insomnio:

Administración oral: :

• Adultos y adolescentes: 10-50 mg PO antes de acostarse.

Para la profilaxis de migraña:

Dosificación Oral:

• Adultos: se han recomendado dosis de 10-150 mg / día PO

Para el tratamiento tópico de la dermatitis eczematosa (dermatitis atópica, eccema o liquen simple crónico):.

Administración tópica (crema al 5%):

• Adultos: Aplicar tópicamente sobre la zona afectada 4 veces por día, lo que permite al menos 3-4 horas entre cada aplicación, durante un máximo de 8 días.
• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites Máximos de dosificación:

• Adultos: 300 mg / día PO.

• Ancianos: 150 mg / día PO.

• Adolescentes: 100 mg / día PO.

• Niños: 3 mg / kg / día PO.

Pacientes con insuficiencia hepática: es necesario un ajuste de la dosis en la insuficiencia hepática pero no están disponibles directrices específicas. Utilizar una dosis inicial reducida y ajustar gradualmente según la respuesta clínica y la tolerancia.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal ; parece que es no necesario realizar ajustes de dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los antidepresivos tricíclicos pueden producir una respuesta alérgica en algunos pacientes. Además, puede presentarse sensibilidad cruzada, y se debe tener precaución al cambiar de un antidepresivo tricíclico a otro. Debe ser considerada un tratamiento alternativo. Los pacientes alérgicos a los antidepresivos tricíclicos también pueden mostrar sensibilidad cruzada a la carbamazepina, maprotilina, o trazodona.

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a los pacientes con síntomas depresivos, en particular si estos se producen en la depresión primaria o en asociación con otro trastorno psiquiátrico primario. Los pacientes con ideación suicida deben ser vigilados de cerca durante el tratamiento inicial con los antidepresivos tricíclicos. Además, los antidepresivos tricíclicos deben ser prescritos en la menor dosis consistente con buen manejo del paciente con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Los antidepresivos tricíclicos están contraindicados para su uso concomitante en pacientes tratados con con inhibidores de la MAO Los antidepresivos tricíclicos NO deben utilizarse en combinación con un IMAO o dentro de los 14 días de la suspensión del tratamiento con un IMAO, para permitir la recuperación de la función de la monoamino oxidasa.

Todos los antidepresivos eficaces pueden transformar la depresión a manía o hipomanía en personas predispuestas (por ejemplo, algunos pacientes con trastorno bipolar). Si un paciente desarrolla síntomas maníacos, doxepina se debe discontinuar y se debe comenzar una terapia apropiada para tratar los síntomas maníacos. Utilizar también los antidepresivos tricíclicos con precaución en pacientes con trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia), ya que el antidepresivo puede activar los síntomas psicóticos en algunos individuos.

La doxepina puede inducir sedación significativa, en particular durante el inicio del tratamiento. Los pacientes deben tener precaución al conducir o manejar maquinaria hasta que estén al tanto de los efectos de la medicación.

Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o que utilizan otros medicamentos sedantes debido a los efectos depresores de la doxepina sobre el SNC pueden ser potenciados. Algunos autores han desaconsejado el uso de doxepina en los ancianos debido a las fuertes propiedades sedantes y anticolinérgicos del fármaco. Los pacientes geriátricos son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos periféricos y centrales de los antidepresivos tricíclicos. Los pacientes ancianos tratados con doxepina pueden estar en mayor riesgo de caídas. La dosis se debe ajustas lenta y cuidadosamente en esta población.

En los ancianos, las dosis de doxepina se deben ajustar lentamente y bajo una cuidadosa observación. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con cualquier enfermedad cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, antecedentes de infarto de miocardio), debido a las alteraciones en los patrones de ECG o del ritmo cardíaco que pueden ocurrir con la administración de estos fármacos. Aunque el riesgo de eventos adversos cardiovasculares es mayor después de una sobredosis aguda, los pacientes con enfermedad cardiovascular deben ser estrechamente monitorizados a través de electrocardiogramas y exámenes clínicos.

La doxepina puede causar hipotensión ortostática en los ajustes finales de la dosificación, pero generalmente causa menos ortostasis que la amitriptilina u otras aminas terciarias.

No administrar antidepresivos tricíclicos a pacientes con prolongación del intervalo QT o historias familiares de síndromes de QT largo o en aquellos pacientes con defectos de la conducción cardíaca (por ejemplo, arritmias cardíacas, bloqueo AV, bloqueo de rama). Muchos de los efectos cardiovasculares adversos están asociados con el uso de los fármacos antidepresivos tricíclicos, y pueden conducir a completar colapso cardiaco y la muerte súbita. Los antidepresivos tricíclicos no deben administrarse a pacientes que se encuentren en la fase de recuperación después de un infarto de miocardio agudo; esto podría causar la muerte súbita.

Los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos contraindican su uso en pacientes con disminución de la motilidad gastrointestinal. Los antidepresivos tricíclicos pueden inducir o exacerbar una hernia hiatal, y pueden causar íleo paralítico o estreñimiento.

Los pacientes que padecen presión intraocular alta o glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática benigna, enfermedad gastrointestinal, enfermedad por reflujo gastroesofágico o retención urinaria deben ser tratados con precaución debido a la actividad anticolinérgica de los antidepresivos tricíclicos. Los efectos anticolinérgicos periféricos y centrales de la doxepina pueden ser significativos y son aditivos con los de otros medicamentos anticolinérgicos. Efectos anticolinérgicos aparecen con mayor frecuencia y causan el mayor morbilidad en pacientes geriátricos.

Los efectos anticolinérgicos de la doxepina pueden aumentar el malestar de la lentillas en los usuarios de lentes de contacto. Pueden contribuir a la visión borrosa y la intolerancia a las lentes, la midriasis, perturbaciones de alojamiento, y los ojos secos. Puede ser necesario el uso de gotas lubricantes.

Después de un tratamiento prolongado con dosis altas, se debe evitar la interrupción brusca del antidepresivo tricíclico se debe evitar, ya que podría precipitar síntomas de rebote colinérgico como náuseas, vómitos o diarrea. Esto es particularmente cierto para los antidepresivos tricíclicos de naturaleza de amina terciaria: doxepina, amitriptilina, clomipramina, imipramina, y trimipramina.

Los antidepresivos tricíclicos deben utilizarse con extrema precaución en pacientes con trastornos convulsivos preexistentes ya que estos medicamentos pueden disminuir el umbral convulsivo. Si se presentan convulsiones durante el tratamiento con el antidepresivo tricíclico, este debe interrumpirse.

Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con enfermedad de Parkinson, aunque los antidepresivos tricíclicos rara vez pueden inducir o empeorar los síntomas extrapiramidales. Sin embargo, pueden ocurrir movimientos involuntarios, que parecen ser similares a la diskinesia tardía.

Los pacientes con depresión respiratoria deben ser tratados con precaución con los antidepresivos tricíclicos debido a los efectos depresores del SNC de esta clase de medicamentos. El asma puede ser agravado por la administración de antidepresivos tricíclicos a pacientes con la enfermedad, especialmente a los pacientes con hipersensibilidad conocida al sulfito. Los sulfitos presentes en los comprimidos de doxepina pueden ser responsables de las reacciones alérgicas.

La terapia con antidepresivos tricíclicos debe suspenderse varios días antes de una cirugía electiva, debido al riesgo de crisis hipertensivas.

En raras ocasionesse han reportado agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, o púrpura con antidepresivos tricíclicos. Cualquier paciente con síntomas de discrasias sanguíneas (dolor de garganta, fiebre, moretones, etc.) debe ser inmediatamente estudiado y tratado adecuadamente. Los antidepresivos tricíclicos deben ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad hematológica preexistente.

Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Estos agentes han causado hepatitis e ictericia, que son reversibles con la discontinuación del fármaco. Se han descrito insuficiencia hepática y muerte cuando se mantuvieron los antidepresivos tricíclicos. Se deben realizar pruebas de función hepática y el fármaco se debe interrumpir si hay elevación persistente de las enzimas. Además, el ml metabolismo de los antidepresivos tricíclicos puede estar alterado en pacientes con insuficiencia hepática.

Los pacientes pueden ser más propensos a las quemaduras solares durante la terapia con antidepresivos tricíclicos. Se deben tomar la precauciones adecuadas, , tales como el uso de ropa de manga larga y un sombrero, y el uso de protectores solares.

Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con hipertiroidismo o que estén recibiendo fármacos tiroideos. El uso concomitante con medicamentos tiroideos puede producir arritmias cardíacas. El hipotiroidismo no tratado impedirá respuesta adecuada a la terapia antidepresiva. Los agentes tiroideos también pueden acelerar el comienzo de la respuesta a los antidepresivos tricíclicos.

Los antidepresivos tricíclicos afectan las concentraciones de glucosa en la sangre debido a su efecto sobre el sistema endocrino, por lo que deben utilizarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus.

Hay que tomar precauciones cuando un paciente bajo tratamiento con doxepina reciba la administración de un contraste radiológico con metrizamida. Administración de metrizamida puede aumentar el riesgo de tener convulsiones. La terapia con antidepresivos tricíclicos debe suspenderse 48 horas antes, y no reanudarse hasta 24 horas después de la mielografía.

La doxepina puede utilizarse en niños adolescentes mayores de 12 años y mayores para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y otras indicaciones similares a las de los pacientes adultos.

Existen datos limitados sobre el uso de doxepina en los niños más pequeños o para su uso para otras indicaciones, como el trastorno de hiperactividad y déficit de atención. Aunque los efectos secundarios observados en los adolescentes son similares a los observados en adultos, los datos se derivan de los estudios relativamente a corto plazo y de la extrapolación de la experiencia en pacientes adultos.

No hay estudios que hayan evaluado el efecto de la doxepina en el crecimiento, el desarrollo y la maduración de los niños a largo plazo. Aunque no hay evidencia que sugiera que la doxepina afecta negativamente a estos parámetros, la ausencia de tales conclusiones no es suficiente para descartar la posibilidad de esos efectos durante el uso crónico.

La doxepina debe utilizarse con precaución en los niños y adolescentes con una historia familiar de enfermedades del corazón, o en aquellos que estén tomando concomitantemente otros medicamentos con los que puedan causar interacciones: han sido reportados en niños prolongación del intervalo QTc, taquicardias, y otros efectos secundarios después de los antidepresivos tricíclicos y hay informes aislados de muertes debido a los efectos secundarios cardiovasculares.

La doxepina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo tanto cuando se utiliza tanto sistémicamente como uando se aplica tópicamente. Los antidepresivos tricíclicos no son recomendables para su uso durante el embarazo, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos. Las pacientes deben ser informados de los riesgos para el recién nacido: posible anomalía fetal, retraso en el desarrollo, o síntomas de abstinencia al nacer.

La doxepina y su metabolito activo se excretan en la leche materna; los beneficios y riesgos de la lactancia materna se deben sopesar cuidadosamente si se necesitan antidepresivos tricíclicos en la madre. Se ha descrito al menos un caso de efectos adversos de la exposición a través de la leche materna doxepina. La doxepina se describe por la Academia Americana de Pediatría como una droga cuyos efectos sobre el lactante no se conocen pero que puede ser motivo de preocupación, sobre todo con la exposición prolongada.

INTERACCIONES

Los barbitúricos y la carbamazepina inducen las enzimas microsomales hepáticas y aumentan el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos. Las concentraciones plasmáticas del antidepresivo tricíclico se reducen y pueden requerir un aumento de la dosis para conseguir efectos terapéuticos equivalentes. Aunque los antidepresivos tricíclicos disminuyen el umbral convulsivo, el uso concomitante con anticonvulsivos puede requerir aumento de las concentraciones de la anticonvulsivo para lograr efectos equivalentes.

La cimetidina puede inhibir el aclaramiento sistémico de los antidepresivos tricíclicos, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos del antidepresivo. En algunos casos, se han observado síntomas clínicos de toxicidad. Los pacientes deben ser monitorizados para evaluar la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos si se añade la cimetidina. No parece que los otros antagonistas de los receptores H2 afectan a la farmacocinética de los tricíclicos.

Una interacción potencialmente grave puede ocurrir entre la clonidina y antidepresivos tricíclicos (reportada con desipramina e imipramina). La administración de antidepresivos tricíclicos a los pacientes hipertensos estabilizados con clonidina puede conducir a hipertensión, especialmente durante la segunda semana de la terapia con antidepresivos tricíclicos. En ocasiones, la hipertensión se producirá dentro de los primeros días de la terapia con antidepresivos tricíclicos. El guanabenz y guanfacina poseen un mecanismo de acción similar a la clonidina, aunque la relación de afinidad alfa2 / alfa1 es mucho mayor para la guanfacina que los otros dos (el agonismo en los receptores alfa2 reduce la presión arterial, mientras que el agonismo en los receptores alfa-1 aumenta la presión arterial). A pesar de la ausencia de informes, los médicos deben asumir que existe la posibilidad de una respuesta hipertensiva similar si un antidepresivo tricíclico se añade a pacientes estabilizados con cualquiera de guanabenz o guanfacina.

El riesgo de desarrollar arritmias cardíacas aumenta cuando se usa la cocaína en pacientes que reciben antidepresivos tricíclicos. Si es esencial la anestesia local con cocaína en un paciente que recibe un antidepresivo tricíclico, pueden ser necesarios la dosis más baja posible de cocaína y/o la monitorización electrocardiográfica.

Algunos datos limitados sugieren que los antidepresivos tricíclicos usados concomitantemente con disulfiram puede producir delirio transitorio. Esto ha sido reportado con amitriptilina. Se han observado interacciones farmacocinéticas entre el disulfiram y la imipramina, y el disulfiram y desipramina, pero la importancia clínica de estos datos son inciertos. El disulfiram inhibe isoenzima CYP2C9 del citocromo, enzima responsable del metabolismo de la amitriptilina y la imipramina.

El etanol, los ansiolíticos, sedantes e hipnóticos u otros depresores del SNC se deben combinar con precaución con los antidepresivos tricíclicos, porque esto podría causar efectos depresores aditivos y una posible depresión respiratoria o hipotensión. Los antidepresivos tricíclicos (con la excepción de doxepina < 150 mg / día) bloquean la absorción de guanadrel, guanetidina, metildopa y norepinefrina con reduccin de los efectos antihipertensivos esperados. Los efectos antihipertensivos de reserpina y otros alcaloides de la rauwolfia también pueden disminuir en presencia de los antidepresivos tricíclicos.

La actividad antimuscarínica de los antidepresivos tricíclicos puede disminuir la motilidad gástrica, y en consecuencia la disminución de la biodisponibilidad de la levodopa. Se ha descrito una hipertensión grave en un número limitado de pacientes que recibieron levodopa en combinación con un antidepresivo tricíclico.

La respuesta presora a infusiones de norepinefrina se exagera mucho en los pacientes que reciben los antidepresivos tricíclicos. Los antidepresivos tricíclicos potencian los efectos farmacológicos de los simpaticomiméticos de acción directa (por ejemplo, epinefrina y norepinefrina), pero disminuyen la respuesta presora a simpaticomiméticos de acción indirecta (por ejemplo, anfetaminas). El uso concomitante de antidepresivos tricíclicos con otros simpaticomiméticos (por ejemplo, isoproterenol, o fenilefrina), por lo tanto, debe evitarse siempre que sea posible.

Los médicos deben presumir que los efectos presores de vasoconstrictores oftálmicos o nasales (por ejemplo, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina o xilometazolina) pueden potenciarse por los antidepresivos tricíclicos.

El metilfenidato inhibe el metabolismo de la imipramina "in vitro" aunque se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Dependiendo del agente específico, se pueden ver efectos anticolinérgicos aditivos cuando se utilizan fármacos con propiedades antimuscarínicos concomitantemente con otros antimuscarínicos. . Los siguientes medicamentos poseen propiedades antimuscarínicas y debe usarse juntos con cautela: atropina y otros antimuscarínicos similares; algunos H1-bloqueadores (por ejemplo, carbinoxamina, clemastina, difenhidramina, metdilazina, prometazina, trimeprazina); algunas fenotiazinas (por ejemplo, la mesoridazina, promazina, tioridazina, triflupromazina); algunos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, protriptilina); y otros fármacos con propiedades antimuscarínicos sustanciales como la clozapina, ciclobenzaprina y disopiramida.

Los fármacos con menor grado de efectos anticolinérgicos incluyen amantadina, bupropión, clorpromazina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, y procainamida, y trimipramina. Los médicos deben tener en cuenta que los efectos antimuscarínicos pueden verse no sólo sobre el músculo liso gastrointestinal, sino también sobre la función de la vejiga, el ojo, y la regulación de la temperatura. Además de una somnolencia aditiva , la combinación de antidepresivos tricíclicos con agonistas opiáceos puede conducir a los efectos acumulativos sobre la motilidad intestinal o la función renal.

Los efectos anticolinérgicos (es decir, antimuscarínicos) de los antidepresivos tricíclicos varían; amitriptilina exhibe los más fuertes y desipramina exhibe los más débiles. Dependiendo del agente específico, esta acción antimuscarínica puede interferir con los efectos terapéuticos de agentes procinéticos, tales como cisaprida, eritromicina (cuando se utiliza para mejorar la motilidad GI), o la metoclopramida. La doxepina también puede antagonizar algunos de los efectos parasimpaticomiméticos tales como los del betanecol o de la colinesterasa, tales como neostigmina.

El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs), tales como la furazolidona, fenelzina, procarbazina, selegilina, tranilcipromina, con los antidepresivos tricíclicos puede provocar hipertermia, hipertensión, o convulsiones. En los ratos pacientes para los cuales es necesaria esta terapia de combinación, la interacción puede ser minimizada iniciando el tratamiento con un antidepresivo tricíclico y luego comenzando la terapia el IMAO a dosis bajas, seguidas por un aumento muy gradual. El antidepresivo tricíclico debería inhibir la absorción de tiramina a partir de alimentos en el tracto GI; posterior adición de un IMAO no debería conducir a altos niveles de tiramina. Por el contrario, los antidepresivos tricíclicos no se deben añadir a un régimen IMAO existente porque el bloqueo de la recaptación se encontrará será sin oposición debido a la inhibición existente de la principal vía de eliminación. Se recomienda un intervalo de 14 días entre el cese de un agente IMAO irreversible y el inicio de la terapia con antidepresivos tricíclicos.

Los médicos deben estar alerta por si ocurren interacciones farmacocinéticas entre los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS inhiben las isoenzimas de la P-450 sistema de oxidasa de función mixta del citocromo incluyendo CYP2D6 y/o CYP3A4, las isoenzimas responsables del metabolismo de muchos de los antidepresivos tricíclicos. El citocromo CYP2D6 es inhibido sobre todo por la fluoxetina y la sertralina y es la isoenzima más responsable del metabolismo de los antidepresivos tricíclicos. En varios casos, los síntomas de toxicidad, incluyendo convulsiones, se han reportaron cuando se utilizaron concomitantemente medicamentos de estas dos categorías juntas. Al menos un caso de muerte se considera debido a la alteración del aclaramiento de la amitriptilina por la fluoxetina.

La isoenzima CYP2D6 es una vía común para ambos tipos de fármacos y norfluoxetina también inhibe esta enzima. Los pacientes que reciben antidepresivos tricíclicos deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad si se añade un fármaco de tipo ISRS. Los médicos deben tener especial cuidado en pacientes con fluoxetina debido a la vida media muy larga eliminación de su metabolito, norfluoxetina (7-9 días).

Literatura más antigua describe una variedad de respuestas cuando se utilizan antidepresivos tricíclicos concomitantemente con hormonas tiroideas. Un estudio limitado indica que pequeñas dosis de hormona tiroidea acelera la aparición de la acción de los antidepresivos tricíclicos y varios informes de casos han descrito la toxicidad cardiovascular como resultado de esta combinación de fármacos. Aunque esta combinación de fármacos parece ser seguro, los médicos deben ser conscientes de la posibilidad de efectos secundarios cardiovasculares exageradas tales como arritmias y estimulación del SNC.

Los datos en animales indican que algunos antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) pueden inhibir el metabolismo de la warfarina, sin embargo, los datos clínicos son extremadamente limitados. Una importante revisión de las interacciones medicamento warfarina publicados en 1994 no incluía los antidepresivos tricíclicos como un agente causal. Parece que la warfarina puede ser utilizado con seguridad en pacientes que toman antidepresivos tricíclicos.

El uso de doxepina simultáneamente con tramadol puede inhibir el metabolismo de tramadol. Disminución de la eficacia y posiblemente aumento de los efectos secundarios pueden ocurrir debido al aumento de las concentraciones séricas de tramadol y la disminución de las concentraciones séricas del metabolito activo.

La administración conjunta de antidepresivos tricíclicos con dofetilida debe ser evitada. El uso de dofetilida conjuntamente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT no se ha estudiado y no se recomienda debido al riesgo potencial de torsade de pointes.

REACCIONES ADVERSAS

Una amplia variedad de efectos secundarios cardiovasculares pueden resultar del uso de antidepresivos tricíclicos debido a su acción directa similar a la quinidina, sus propiedades anticolinérgicas potentes, y su capacidad para potenciar la norepinefrina. Se pueden desarrollar taquicardia ventricular, palpitaciones, hipertensión, e hipotensión ortostática con la posibilidad de que se produzcan reacciones más graves tales como infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, o un derrame cerebral.

La imipramina y posiblemente otros antidepresivos tricíclicos, pueden causar tanto prolongación del PR y prolongación del intervalo QT. La imipramina y la nortriptilina prolongan el intervalo QRS y antidepresivos tricíclicos pueden producir cambios en el ECG similares. La respuesta cardiovascular a los antidepresivos tricíclicos depende del agente específico y de la dosis. Aunque todos los antidepresivos tricíclicos que son proarrítmicos después de sobredosis agudas, en dosis terapéuticas, sus acciones sobre el sistema de conducción del corazón pueden variar. La imipramina se ha utilizado terapéuticamente por su efecto antiarrítmico.

La respuesta cardiovascular a los antidepresivos tricíclicos es muy variada, y los pacientes con mayor riesgo son loxs que padecen una enfermedad cardiovascular preexistente. Algunos autores consideran que la asociación entre la doxepina y la prolongación del QT o torsade de pointes es bastante rara con las dosis terapéuticas.

La somnolencia es el efecto adverso más frecuente del SNC durante la terapia con antidepresivos tricíclicos. La sedación se puede convertir en un efecto deseable mediante la administración del antidepresivo tricíclico la hora de acostarse, reduciendo al mínimo cualquier indeseable somnolencia y la sedación durante el día.

Los mareos generalmente se deben a la hipotensión ortostática y pueden reducirse al cambiar los pacientes su posición más lentamente.

La sedación es el efecto sistémico más frecuente de la aplicación tópica de la doxepina, que ocurre en aproximadamente el 22% de los pacientes. Algunos pacientes presentan excitación y la ansiedad.

La confusión es más evidente en los ancianos. La aplicación tópica de vez en cuando provoca cambios emocionales, fatiga, cefaleas.

Pueden ocurrir durante la terapia con antidepresivos tricíclicos reacciones adversas periféricas sobre el sistema nervioso. El temblor puede ser el resultado del bloqueo de la recaptación de norepinefrina. En raras ocasiones, pueden ocurrir síntomas extrapiramidales tanto en pacientes jóvenes y ancianos. El seudoparkinsonismo es más probable que ocurra en las personas mayores, sobre todo si están recibiendo dosis altas. Las convulsiones y cambios en el EEG se han observado con mayor frecuencia en niños que en adultos durante la terapia con antidepresivos tricíclicos. Los pacientes que tienen un trastorno convulsivo preexistente pueden requerir una aumento de las dosis de su anticonvulsivo para mantener control de las convulsiones.

Las manifestaciones oculares de las acciones anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos incluyen visión borrosa debido a cicloplejía, midriasis, y aumento de la presión intraocular. La hipertensión ocular puede precipitar una crisis en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda un examen oftalmológico cuando hay cambios visuales.

Las manifestaciones gastrointestinales de actividad anticolinérgica antidepresivos tricíclicos incluyen boca seca (xerostomía), estreñimiento, retención urinaria, íleo paralítico, dolor abdominal o calambres, náuseas/vómitos, anorexia, diarrea e ictericia. El estreñimiento se observa con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada. Si estos síntomas se agravan, puede ser necesaria la retirada del fármaco.

La aplicación tópica también produce xerostomía entre 1-10% de los pacientes. Las reacciones alérgicas a los antidepresivos tricíclicos pueden incluir fotosensibilidad, vasculitis, eritema, urticaria, fiebre, y/o prurito. La fiebre también puede indicar una discrasia sanguínea.

La aplicación tópica de doxepina frecuentemente causa ardor o escozor en el lugar de aplicación (21% de los pacientes). Con menor frecuencia (1-10% de los pacientes) se han reportado exacerbación del eczema o prurito, y aumento de la sequedad o tirantez de la piel. Las parestesias y el edema fueron evidentes en 1-10% de los pacientes. Menos del 1% de los pacientes reportaron irritación, sensación de hormigueo, descamación y agrietamiento de la piel en el sitio de aplicación.

Los efectos de los antidepresivos tricíclicos en el sistema endocrino pueden causar disfunción sexual, incluyendo disminución de la líbido, hinchazón testicular, disfunción de la eyaculación, agrandamiento de los pechos, y galactorrea en mujeres o ginecomastia en varones.

Se ha descrito el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH).

El metabolismo de la glucosa puede ser alterada y debe controlarse en los pacientes con diabetes mellitus.

La doxepina puede provocar reacciones adversas hematológicas. Estos efectos incluyen agranulocitosis, eosinofilia, púrpura, trombocitopenia y leucopenia.

Otros signos de sobredosis pueden incluir confusión, alucinaciones visuales transitorios, pupilas dilatadas, agitación, reflejos hiperactivos, estupor, somnolencia, rigidez muscular, vómitos, hipotermia, hipertermia, o alguno de los síntomas enumerados en reacciones adversas.

Se recomienda obtener un ECG e iniciar inmediatamente la monitorización cardiaca. Las vías respiratorias del paciente se deben mantener libres, se debe establecer una línea intravenosa e iniciar la descontaminación gástrica. Es muy recomendable un mínimo de seis horas de observación con monitorización cardíaca y la observación de signos de SNC o depresión respiratoria, hipotensión, arritmias cardíacas y/o bloqueos de la conducción y convulsiones Se han descrito casos de pacientes que sucumben a arritmias fatales tardías después de la sobredosis; estos pacientes tenían evidencia clínica de intoxicación significativa antes de la muerte y la mayoría recibió descontaminación gastrointestinal inadecuada. La monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco no debe guiar el manejo del paciente.

Todos los pacientes con sospecha de sobredosis de antidepresivos tricíclicos deben someterse a una descontaminación gastrointestinal. Esto debe incluir el lavado gástrico, seguido de carbón activado. Si la conciencia está alterada, la vía aérea debe ser asegurada antes de lavado. La emesis está contraindicada.

Una duración máxima de QRS = 0,10 segundos puede ser la mejor indicación de la severidad de la sobredosis. El bicarbonato de sodio intravenoso debe ser utilizado para mantener el pH del suero en el intervalo de 7,45 a 7,55. Si la respuesta del pH es inadecuada puede utilizarse la hiperventilación. El uso concomitante de hiperventilación y bicarbonato de sodio debe hacerse con mucho cuidado, con el monitorización frecuente del pH. Son indeseables un pH > 7,60 o una pCO2 < 20 mm Hg. Las arritmias que no respondan al bicarbonato de sodio/hiperventilación puede responder a la lidocaína, bretilio o fenitoína. Los antiarrítmicos Tipo 1A y 1C generalmente están contraindicadas (por ejemplo, quinidina, disopiramida y procainamida).

En casos raros, la hemoperfusión puede ser beneficiosa en la inestabilidad cardiovascular refractaria pacientes con toxicidad aguda. Sin embargo, la hemodiálisis, la diálisis peritoneal, transfusiones de intercambio, y la diuresis forzada en general se han reportado como ineficaces en la intoxicación con antidepresivos tricíclicos.

En los pacientes con depresión del SNC, se recomienda la intubación tempranadebido a la posibilidad de un deterioro abrupto. Las convulsiones deben ser controlados con benzodiazepinas, o si estas son ineficaces, otros anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína). No se recomienda la fisostigmina excepto para tratar los síntomas que amenazan la vida que no han respondido a otros tratamientos, y sólo en consulta con un centro de control de intoxicaciones.

PRESENTACION

Doxepin Sinequan®, Zonalon®, Doxepina por Mylan

REFERENCIAS

• Gutgesell H, Atkins D, Barst R, et al. Cardiovascular monitoring of children and adolescents receiving psychotropic drugs. AHA Scientific statement. Circulation 1999;99:979—82.
• Mews MR, Rombold F, Quante A. Efficacy and safety of low-dose doxepin in depressed patients suffering from insomnia: a retrospective, naturalistic case series analysis. Prim Care Companion CNS Disord. 2014;16(1)
• Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia.
  Krystal AD, Lankford A, Durrence HH, Ludington E, Jochelson P, Rogowski R, Roth T.
  Sleep. 2011 Oct 1;34(10):1433-42
• McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol. 2000 Jun;49(6):574-9.
• Hrdina PD, Bakish D, Swenson S, Lapierre YD. Prediction of steady-state plasma levels of doxepin and imipramine from single dose levels in depressed outpatients.J Psychiatry Neurosci. 1991 Mar;16(1):25-9.
• Khan MC, Bennie EH, Stulemeijer SM, Ravens MA. Mianserin and doxepin in the treatment of outpatient depression with anxiety. Br J Clin Pharmacol. 1983;15 Suppl 2:213S-218S.
• Sharma S, Hegde R. Therapeutic efficacy of doxepin in divided and single dose regime. Indian J Psychiatry. 1980 Jul;22(3):283-7