DONEZEPILO

 
 
 

DESCRIPCION

El donepezilo (en forma de clorhidrato) es un inhibidor reversible de la colinesterasa con una estructura química diferente de la de otros inhibidores derivados de la acridina como la tacrina y la rivastigmina. El donezepilo muestra un afinidad unas 1000 veces mayor hacia la colinesterasa que hacia la butirilesterasa y está desprovisto de hepatotoxidad. Además, el donezepilo muestra menos reacciones adversas que la tacrina por tener una mayor afinidad que esta hacia el sistema nervioso central. Adicionalmente, su larga semi-vida plasmática permite tratamientos de una sola dosis al día. El donezepilo ha mostrado la misma eficacia clínica que otros inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el donezepilo no altera la prognosis a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer, parece retardar su institucionalización.

Mecanismo de acción: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran unos síntomas que se encuentran parcialmente relacionados con déficit colinérgico (por ejemplo, disminución de la memoria y de la capacidad de aprendizaje). Los exámenes del sistema nervioso central en la autopsia de enfermos de Alzheimer han mostrado lesiones colinérgicas en la corteza cerebral e hipocampo, en una región cerebral implicada en la función de la memoria. Se sabe que el sistema colinérgico es importante en la neurotransmisión de aminoácidos excitatorios, actuando como modulador. Aunque en la actualidad no hay cura para la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de la colinesterasa han mostrado retardar el declive de la memoria y de la capacidad para realizar los actos de la vida cotidiana. Este mecanismo requiere de la presencia de neuronas colinérgicas intactas. A medida que progresa la enfermedad de Alzheimer, van desapareciendo esta neuronas y la eficacia de los fármacos inhibidores de la colinesterasa es cada vez menor. No existen evidencias que sugieran que el donezepilo pueda actuar sobre los procesos demenciales que acompañan la enfermedad de Alzheimer.

El donepezilo inhibe selectivamente la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destrucción de la acetilcolina, aumentando la biodisponibilidad de esta sustancia. Sin embargo, el donezepilo se fija a la enzima mediante un puento de hidrógeno fácilmente hidrolizable por lo que la duración de la inhibición enzimática es corta. Dada la larga semivida plasmática del donezepilo, sus efectos inhibidores son de mayor duración que los mostrados por otros inhibidores. Además, el donezepilo muestra una selectividad mucho mayor hacia la acetilcolinesterasa (ACE) del sistema nervioso central que hacia la butlcholinesterasa (BCE) de la periferia a diferencia de los organofosfatos, las acridinas, carbamatos, fisostigmina y anticolinégicos derivados de amonio cuaternario, que muestran la misma afinidad hacia ambas enzimas.

Farmacocinética:

  • Absorción: Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida de eliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado estable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las tres semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, las concentraciones plasmáticas de donepezilo clorhidrato y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del día. El alimento no afectó la absorción de donepezilo clorhidrato.
  • Distribución: Aproximadamente el 95% de donepezilo clorhidrato está unido a las proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de donepezilo clorhidrato en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que donepezilo clorhidrato y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.
  • Metabolismo/excreción: Donepezilo clorhidrato se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P-450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administración de una dosis única de 5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como donepezilo clorhidrato inalterado (30%), como 6-O-desmetildonepezilo (11%, único metabolito que muestra una actividad similar a la de donepezilo clorhidrato), como donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetildonepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación enterohepática de donepezilo clorhidrato y/o de cualquiera de sus otros metabolitos. Las concentraciones plasmáticas de donepezilo descienden con una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones de donepezilo clorhidrato. La farmacocinética de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, los niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.

Toxicidad: Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes con su acción colinomimética. Donepezilo no fue mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3.000 veces las concentraciones plasmáticas en el estado estable. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. Los datos relativos al potencial carcinogénico no están todavía disponibles. Donepezilo clorhidrato no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no fue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías el día 4 postparto cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la dosis en humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la demencia moderada asociada a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias: (enfermedad de Pick, demencia de cuerpos de Lewy): las dosis recomendadas son de 5 mg/día en una única dosis. Las dosis de 10 mg no parecen suponer mayores ventajas en general, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse de estas dosis más altas si son bien toleradas. Dado que el estado de equilibrio se alcanza sólo al cabo de 15 días, no incrementar las dosis hasta que hayan transcurrido unas 4 semanas de tratamento. Las dosis máximas, tanto para adultos como para ancianos son de 10 mg al día.

En los pacientes con insuficiencia hepática puede estar ligeramente reducida la eliminación del donezepilo , aunque no parecen ser necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de donezepilo deben ser ajustadas de acuerdo con los siguientes criterios:

  • CrCl > 22 ml/min: No se requieren reajustes.
  • CrCl < 22 ml/min: sobre la base de un estudio en un número limitado de pacientes con severa insuficiencia renal, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (p. ej.: DSM IV, ICD 10). El tratamiento con donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción brusca del tratamiento debe ser evitada para evitar un súbito declive de la función cognitiva o un aumento de las alteraciones sobre el comportamiento

La interrupción del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual a donepezilo. No se ha investigado el uso de donezepilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p. ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).

  • Anestesia: el donezepilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
  • Procesos cardiovasculares: debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente importante en pacientes con enfermedad del seno u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular. Puede quedar exacerbada la hipotensión y producirse síncope. Sin embargo, los estudios clínicos realizados ponen en evidencia que el donezepilo rara vez induce bardicardia, incluso en presencia de otras medicaciones que también reducen la frecuencia cardíaca.
  • Procesos gastrointestinales: los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con donezepilo no demostraron un incremento, con relación al placebo, en la incidencia de úlceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.
  • Aparato genitourinario: aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con donezepilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
  • Procesos neurológicos. Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Aunque raras veces se han observado convulsiones con el donezepilo, se recomienda precaución al administrar este fármaco a pacientes predispuestos (pacientes con traumas craneoencefálicos, presión intracraneal u otras condiciones metabólicas inestables). Los efectos colinérgicos incrementados por el donezepilo pueden aumentar los síntomas de la enfermedad de Parkinson
  • Procesos pulmonares: debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva. Debe evitarse la administración de donezepilo concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.
  • Procesos hepáticos: el donepezilo debe ser usado con precaución en pacienets con insuficiencia hepática. El aclaramiento de donezepilo mostró estar reducido en un 20% en 10 pacientes con cirrosis alcohólico en comparación con los sujetos normales.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El donezepilo está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. No se conoce el riesgo para el feto. Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna y por lo tanto si su administración durante la lactancia no está aconsejada.

 

 

INTERACCIONES

Otros inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, la rivastigmina, tacrina) pueden producir efectos farmacológicos aditivos cuando se administran concomitantemente con donezepilo. Esto también es cierto para simpaticomiméticos como el betanecol.

El donepezilo puede interferir con los efectos de los antimuscarínicos. El donepezilo potencia la acción de acetilcolina en el SNC por lo que fáramcos con propiedades anticolinérgicas centrales como la atropina, benztropina, y trihexifenidilo son antagonistas farmacológicos del donepezilo y no se deben administrar concomitantemente. La moderada actividad anticolinérgica de la olanzapina puede interferir con los efectos de fármacos como el donepezilo.

La eliminación del donepezilo puede aumentar con la administración concomitante de algunos inductores de las isoenzimas hepáticas como las CYP2D6 y CYP3A4. Entre los inductores de una o ambas isoenzimas se encuentran: los inhibidores de la proteasa antiretrovírica, los barbituratos (por ejemplo el fenobarbital), la carbamazepina, dexametasona, fosfenitoína, modafinilo, fenitoína, pioglitazona, rifamicinas (por ej., rifabutina, rifapentina, rifampina), la hierba de San Juan ( Hypericum perforatum) y la troglitazona. No se han determinado los efectos clínicos de estas interacciones sobre la eficacia del donepezilo. Los pacientes que reciban estos medicamentos deberán ser vigilados por si tuviera lugar una pérdida de eficacia del donepezilo.

El ketoconazole ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la isoenzima CYP3A4. Otros inhibidores de la CYP3A4 incluyen la dalfopristina; quinupristina, diltiazem, eritromicina, itraconazole, nefazodona, y verapamilo. Esta lista no incluye todos los agentes que han mostrado inhibir la CYP3A4 y tampoco se ha determinado la significancia clínica de esta interacción.

Los estudios de farmacocinética han demostrado que el donepezilo no es afectado por la administración simultánea de cimetidina, un potente inhibidor de la CYP3A4 y otras isoenzimas hepáticas del grupo CYP450.

La quinidina ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la isoenzima hepática CYP2D6. Otros inhibidores del metabolismo de la CYP2D6 son la amiodarona, desipramina, propafenona, y algunos antidepresivos selectivos de la recaptación de la serotonina. Esta lista no incluye todos los agentes conocidos capaces de ocasionar una potente inhibición de la CYP2D6. No se han determinado las consecuencias clínicas de esta interacción.

La fluoxetina, paroxetina, y sertralina son potentes inhibidores de la isoenzima hepática CYP2D6 y su administración concomitante con el donepezilo puede ocasionar importante aumentos de los niveles plasmáticos de este último, aumentado la incidencia de efectos secundarios de tipo colinérgico. Se han publicado al menos dos casos de interacciones entre paroxetina y donepezilo: se observaron reacciones adversas gastrointestinales, insomnio, confusión y agitación cuando se añadió paroxetina a una terapia con donepezilo. Los efectos secundarios desaparecieron al reducir las dosis de donepezilo o al discontinuar el tratamiento con ambos fármacos. Tanto la fluoxetina como la fluvoxamina, dos antidepresivos de la misma familia, inhiben la isoenzima hepática CYP3A4 y pueden interacciones con el metabolismo del donepezilo.

Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa al inhibir la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente cuando se usan en grandes dosis. La relajación muscular producida por la succinilcolina puede ser prolongada cuando este fármaco se administra al mismo tiempo que un inhibidor de la colinesterasa como el donepezilo. Si se utilizan juntos durante una operación quirúrgica puede producirse una depresión respiratoria como consecuencia de una prolongado bloqueo neuromuscular. Otros bloqueantes neuromusculares pueden interaccionar con el donepezilo de forma similar.

Los AINES pueden ocasionar efectos farmacodinámicos aditivos sobre el tracto digestivo cuando se añaden a fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, produciendo intolerancias sobre el tracto gastrointestinal. Aunque los AINES pueden suprimir la actividad de la microglía, lo cual puede, a su vez, retrasar un proceso inflamatorio neurodegenerativo, no hay evidencias hasta la fecha de un efecto sinérgico entre los AINES y los inhibidores de la acetilcolinesterasa

Estudios "in vitro" sugieren que el donepezilo no interfiere con la unión a las proteínas plasmáticas de la digoxina o de la warfarina. De igual forma, el donepezilo se une en una pequeña extensión a las enzimas oxidativas hepáticas por lo que es poco probable que interfiera con el metabolismo hepático de otras medicaciones.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

El donepezilo es bien tolerado por regla general a las dosis de 5 mg/día. Con las dosis de 10 mg/día, el porcentage de pacientes que tuvo que discontinuar el tratamiento por efectos secundarios severos ascendió al 13%. La mayor parte de los efectos secundarios son de naturaleza colinérgica y son dosis dependientes.

Los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia > 5% y dos veces la frecuencia de placebo en pacientes tratados con 10 mg/día) fueron: diarrea, calambres musculares, anorexia, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio. La naúsea/vómitos fueron loe efectos secundarios que más frecuentemente obligaron a discontinuar el tratamiento. Otros acontecimientos adversos frecuentes (incidencia >5% y > placebo) fueron: dolor de cabeza, dolor, accidentes, resfriado común, trastorno abdominal y mareos. Se observaron casos poco frecuentes de síncope, equimosis, bradicardia, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular. Se han comunicado anomalías psiquiátricas, incluyendo alucinaciones, agitación y conducta agresiva, que desaparecieron con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

En los pacientes tratados con inhibidores de la acetilcolinesterasa se suelen observarse pérdidas de peso de 1 a 1.5 kg.

Otras reacciones adversas, observadas en < 1% de los pacientes son agresión, afasia, ataxia, fibrilación auricular, visión borrosa, bronquitis, cataratas, dolor torácico, deshidratación, diaforesis, disnea, dolor epigástrico, incontinencia fecal, hipertensión, hipotensión, aumento de la líbido, irritabilidad, nerviosismo, noctiuria, urticaria y vértigo, entre otras. No existen datos que relacionen directamente estas reacciones adversas con el tratamiento con donezepilo.

No se observaron anomalías importantes en los parámetros de laboratorio, excepto los pequeños incrementos en las concentraciones séricas de la creatinincinasa muscular.

 

 

Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede resultar en una crisis colinérgica caracterizada por náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede causar la muerte si los músculos respiratorios están involucrados. Los anticolinérgicos terciarios tales como atropina se pueden utilizar como un antídoto para la sobredosis donezepilo.

Se recomienda sulfato de atropina intravenosa con una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV y con dosis posteriores en base a la respuesta clínica. Se han reportado con otros colinomiméticos respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca cuando se administran conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. No se sabe si el donezepilo o sus metabolitos se pueden eliminar por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o la hemofiltración).

Los signos relacionados con la dosis toxicidad en animales incluyen movimientos espontáneos reducidos, posición boca abajo, paso tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores, fasciculaciones y menor temperatura de la superficie del cuerpo.

 

 

PRESENTACION

  • ARICEPT Comp. recub. 10 mg (PFIZER)
  • ARICEPT Comp. recub. (PFIZER)

 

REFERENCIAS

  • Rogers SL, Friedhoff LT. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996;7:293-303.
  • Dooley M, Lamb HM. Donepezil: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs Aging 2000 Mar 16:3 199-226
  • Sugimoto H, Yamanishi Y, Iimura Y, Kawakami Y. Donepezil hydrochloride (E2020) and other acetylcholinesterase inhibitors. Curr Med Chem 2000 Mar 7:3 303-39
  • McLendon BM, Doraiswamy PM . Defining meaningful change in Alzheimer's disease trials: the donepezil experience. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999 Spring 12:1 39-48
  • Doody RS. Clinical profile of donepezil in the treatment of Alzheimer's disease. Gerontology 1999 45 Suppl 1: 23-32
  • Anonymous Donepezil update. Drug Ther Bull 1998 Aug 36:8 60-1
  • Azanza JR, Sadaba B, Quetglas EG, Escolar M. Donepezil : a new option in the treatment of Alzheimer's disease Rev Med Univ Navarra 1998 Apr-Jun 42:2 109-18
  • Rogers SL. Perspectives in the management of Alzheimer's disease: clinical profile of donepezil. Dement Geriatr Cogn Disord 1998 9 Suppl 3: 29-42
  • Barner EL, Gray SL. Donepezil use in Alzheimer disease. Ann Pharmacother 1998 Jan 32:1 70-7
  • Shintani EY, Uchida KM. Donepezil: an anticholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease. Am J Health Syst Pharm 1997 Dec 15 54:24 2805-10
  • Anonymous. Donepezil for Alzheimer's disease? Drug Ther Bull 1997 Oct 35:10 75-6
  • Misson J, Kendall MJ . Therapeutic advances: donepezil for the treatment of Alzheimer's disease. J Clin Pharm Ther 1997 Aug 22:4 251-5
  • Bryson HM, Benfield P. Donepezil. Bryson HM, Benfield P. Drugs Aging 1997 Mar 10:3 234-9
 
Buscar en Internet

Monografía revisada el 16 de enero de 2010. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
  buscar