DISULFIRAM EN VADEMECUM
 

Nota importante

DESCRIPCION

El disulfiram se utiliza en el tratamiento del abuso de alcohol.  Este fármaco no cura el alcoholismo, sino más bien es un elemento disuasorio para el consumo de etanol. El disulfiram se debe utilizar solamente en los individuos altamente motivados que están recibiendo concomitante psicoterapia. El propósito de la terapia con disulfiram es ayudar al paciente a mantener la abstinencia hasta que se establezca una automotivación adecuada. Los efectos de disulfiram en combinación con etanol se descubrieron accidentalmente por dos médicos daneses investigando su uso como antihelmíntico. 

Mecanismo de acción: El disulfiram interfiere con la oxidación hepática de acetaldehído. Esto se debe a la capacidad del fármaco para competir con el nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) para los sitios de unión en la aldehído-deshidrogenasa, enzima que metaboliza inicialmente el alcohol a acetaldehído. La ingestión de pequeñas cantidades de etanol en individuos tratados con disulfiram ocasiona unas concentraciones de acetaldehído en suero 5-10 veces más altas que las de pacientes no tratados.  La reacción desagradable que se produce en estos pacientes está relacionada con el aumento de las concentraciones séricas de acetaldehído. Los pacientes experimentan un dolor de cabeza palpitante, disnea, latidos en el cuello, náusea, vómito abundante, sudoración, sed, dolor en el pecho, palpitaciones, taquicardia, hipotensión, visión borrosa, vértigo, debilidad, ansiedad, síncope y confusión.  Esta reacción puede ocurrir después de consumir tan solo 15 ml de etanol. Usualmente, esta reacción es seguida por un sueño profundo, aunque a veces tienen lugar reacciones más graves incluyendo depresión respiratoria, arritmias, y colapso cardiovascular.

No se ha observado inducción de tolerancia al fármaco. Por sí mismo, el disulfiram es relativamente poco tóxico, pero debido a su capacidad de inhibir las enzimas hepáticas, el disulfiram interactúa con muchos fármacos que se metabolizan en el hígado, lo que resulta en aumento de los niveles séricos y los efectos adversos correspondientes. 

Farmacocinética: El disulfiram se administra por vía oral. A pesar de que se absorbe rápidamente a través del tracto digestivo, suelen transcurrir 3-12 horas antes de que sus efectos sean evidentes. El fármaco sufre un metabolismo hepático lento a dietilditiocarbamato (un inhibidor de la dopamina hidroxilasa), dietilamina, y disulfuro de carbono. Aproximadamente el 5-20% de una dosis oral del fármaco se excreta sin cambios en las heces y el resto se excreta principalmente por la orina en forma de metabolitos. Una parte de la dosis se excreta por los pulmones como el disulfuro de carbono.

Una quinta parte de la dosis de disulfiram puede permanecer en el cuerpo durante una semana o más, y debe ser considerado el riesgo de acumulación. La ingestión de alcohol hasta 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con disulfiram todavía puede causar una reacción desagradable frente al alcohol.

 

 

INDICACIONES

Como coadyuvante en el tratamiento de alcoholismo:

Administración oral:

  • Adultos: Inicialmente, 500 mg PO cada mañana durante 1-2 semanas, reduciendo a 250 mg por vía oral al día. La dosis se puede tomar por la noche si se produce somnolencia. La dosis de mantenimiento recomendada 125 a 500 mg por vía oral una vez al día, y no debe exceder de 500 mg/ día. 

La duración del tratamiento varía de meses a años, y es dependiente de la capacidad del paciente de abstenerse de la ingestión de etanol. 

Pacientes con insuficiencia renal: es necesario realizar ajustes de dosis, aunque no se han publicado directrices al respecto.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El disulfiram es clasificado dentro de la categoría B de riesgo en el l embarazo, si bien no hay suficientes estudios en humanos sobre los efectos de este medicamento sobre el feto humano. Los estudios de reproducción en animales no han mostrado efectos adversos fetales.

 

 

INTERACCIONES

La ingestión de etanol por los pacientes que reciben disulfiram produce una reacción extremadamente desagradable que puede durar de 30 minutos a varias horas; sin embargo, la intensidad y la duración dependen de la dosis de disulfiram. Se han notificado muertes en raras ocasiones, generalmente estando asociadoas con la administración de dosis más grandes (> 500 mg al día) de disulfiram y la ingestión de tres o más bebidas alcohólicas.

Ciertos medicamentos contienen un alto porcentaje de etanol y no deben ser co-administrados con disulfiram (por ejemplo, jarabes para tos, etc). Se han asociado reacciones leves con los productos tópicos que contienen etanol. Sin embargo, en otros casos, no se han producido reacciones de la administración concomitante de disulfiram con gotas para los oídos gotas, soluciones en nebulizador, o con pequeños sorbos de vino. La ingestión o inhalación de disolventes orgánicos que contengan alcohol, acetaldehído o paraldehído pueden precipitar una reacción disulfiram-etanol, por lo que estos agentes deben evitarse durante el tratamiento con disulfiram.

El disulfiram es potencialmente neurotóxico y puede producir efectos aditivos si se administra de forma concomitante con otros medicamentos neurotóxicos como imipenem, la cilastatina, isoniazida, INH y penicilinas parenterales.

El disulfiram compite por los sitios de unión en el citocromoP-450 hepático con las benzodiazepinas que sufren un metabolismo oxidativo, lo que se disminuye su metabolismo con aumento de sus concentraciones plasmáticas en el estado estacionario. 

Se han descrito casos de desarrollo de toxicidad en el SNC después de la coadministración de metronidazol con disulfiram. Esta toxicidad se cree que ocurre debido a la inhibición combinada de la aldehído-deshidrogenasa. Por los tanto, el metronidazol no debe administrarse concomitantemente o dentro de 2 semanas después de la administración de disulfiram porque pueden producirse efectos tóxicos aditivos, lo que resulta en psicosis y confusión. 

El uso concomitante de disulfiram e isoniazida puede aumentar la incidencia de efectos adversos sobre el SNC como mareos, irritabilidad, falta de coordinación, o el insomnio. Se ha propuesto que estos dos fármacos juntos inhiben dos de las tres vías de metabolismo de la dopamina. Siempre que sea posible, se debe evitar el uso concomitante de estos fármacos. 

Los efectos inhibidores de las enzimas hepáticas del disulfiram pueden aumentar cuando el fármaco se administra de forma concomitante con otros agentes que las inhiben como la cimetidina, alopurinol, cloranfenicol, fluconazol, omeprazol, propranolol, quinidina y verapamilo.  Por el contrario, los efectos hepáticos de inducción enzimática de la carbamazepina o la rifampicina pueden ser antagonizado por el disulfiram. 

Los efectos depresores sobre SNC pueden ser aditivos si se administran de forma concomitante con disulfiram otros agentes que tienen efectos depresores, incluyendo antihistamínicos, barbitúricos, anticonvulsivantes, hidrato de cloral, analgésicos opiáceos, fenotiazinas, procarbazina, prometazina, y antidepresivos tricíclicos. El uso del disulfiram concomitante con antidepresivos tricíclicos puede causar delirio temporal. 

El disulfiram inhibe el citocromo P450 2E1 y se ha demostrado que interfiere con el aclaramiento de la clorzoxazona. La semi-vida de eliminación de la clorzoxazona se prolongó desde 0,9 horas a 5,1 horas por el disulfiram, aunque sin aumentar los efectos adversos

El disulfiram puede interferir con el metabolismo de los anticonvulsivos hidantoínicos, especialmente con la fenitoína, lo que resulta en un aumento de sus concentraciones séricas y su posible toxicidad. Las concentraciones séricas de fenitoína deben determinarse antes y durante la administración de disulfiram, y las dosis de cada fármaco se deben ajustar en consecuencia. Esta interacción puede no ocurrir si se inicia el tratamiento con disulfiram antes de comenzar la fenitoína, pero, en este caso, si la terapia de disulfiram se interrumpe, pueden sobrevenir concentraciones subterapéuticas de fenitoína. 

El disulfiram puede interferir con el metabolismo de los anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, dicumarol), aumentando sus concentraciones plasmáticas. Además, el disulfiram puede actuar directamente sobre el hígado para incrementar la hipoprotrombinemia precipitada por la terapia anticoagulante. El tiempo de protrombina se debe determinar antes y durante la administración del disulfiram y las dosis del anticoagulante debe ajustarse en consecuencia. Esta interacción no puede ocurrir si se inicia la terapia de disulfiram antes de comenzar la warfarina, pero, en este caso, si la terapia de disulfiram se interrumpe, las dosis de warfarina se debe ajustar para evitar la pérdida de los efectos hipoprotrombinémicos. 

El disulfiram inhibe la hidroxilación hepática y desmetilación de la teofilina, lo que aumenta los niveles séricos de esta xantina aumentando el riesgo de su toxicidad. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar toxicidad por teofilina si el disulfirami se añade al tratamiento con teofilina. Si se agrega la teofilina después de iniciar disulfiram y más tarde se interrumpe este último pueden producirse concentraciones séricas subterapéuticas de teofilina. Además, algunas preparaciones de teofilina en elixir contienen cantidades significativas de etanol. 

La duración del efecto del alfentanilo puede aumentar y su aclaramiento disminuir cuando se administra disulfiram antes de la cirugía o durante el período perioperatorio. Estos efectos pueden deberse a la inhibición del metabolismo hepático del alfentanilo inducida por disulfiram.

El disulfiram aumenta la Cmax y el AUC de la cocaína por 2-3 veces y 3-6 veces, respectivamente por lo que un tratamiento con disulfiram debe iniciarse con precaución en pacientes con antecedentes de abuso activo de cocaína .

El alosetron es parcialmente metabolizado por la isoenzima CYP2C9. El disulfiram puede inhibir esta enzima y disminuir el metabolismo de alosetrón lo que resulta en un aumento de sus concentraciones plasmáticas. 

Debido a las altas concentraciones de propilenglicol, solución oral de amprenavir está contraindicado en pacientes que reciben disulfiram simultáneamente.  debido a que el disulfiram interfiere con el metabolismo de prolipenglicol.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Algunos efectos adversos pueden ocurrir después de la administración de disulfiram que no están relacionados con una reacción disulfiram-alcohol. Tales efectos, incluyendo fatiga, somnolencia, impotencia, dermatitis alérgica, atrofia óptica bilateral, y dolor de cabeza, pueden ser más comunes durante las primeras 2 semanas de tratamiento y generalmente desaparecen al continuar el tratamiento o con una ligera reducción de la dosis. 

El tratamiento con antihistamínicos puede ser útil para aliviar la dermatitis alérgica que puede ocurrir durante el tratamiento con disulfiram, pero ambos agentes puede provocar somnolencia.

Los efectos adversos sobre el SNC incluyen la irritabilidad, vértigo, insomnio, disartria, desorientación, ataxia, confusión y cambios de personalidad. Otros efectos adversos durante el tratamiento con disulfiram incluyen convulsiones, neuropatía periférica, polineuritis, neuritis óptica, delirio y psicosis. Si se presentan estos síntomas de neurotoxicidad puede ser necesaria atención médica.

El tratamiento con disulfiram puede exacerbar trastornos preexistentes del EEG. 

Se han reportado colestasis y hepatitis fulminante, hipersensibilidad hepática y discrasias sanguíneas durante la administración de disulfiram. Se han notificado casos de toxicidad hepática, incluyendo insuficiencia hepática.  Puede desarrollarse una hepatitis severa y a veces fatal asociada con la terapia disulfiram incluso después de muchos meses de terapia. La toxicidad hepática ha ocurrido en pacientes con o sin antecedentes de función hepática anormal. Aunque la hepatitis fulminante es rara, es una condición potencialmente fatal, y las tasas de supervivencia aumentan considerablemente si la terapia disulfiram se interrumpe tan pronto como sean evidentes unas enzimas hepáticas elevadas y/o ictericia.  La bilirrubina y las concentraciones de las enzimas hepáticas deben determinarse regularmente en pacientes con sospecha de hepatitis inducida por disulfiram.

 

  PRESENTACION

Antabus, Disulfiram by Sidmak

 

 

REFERENCIAS

  • Haile CN, De La Garza R 2nd, Mahoney JJ 3rd, Nielsen DA, Kosten TR, Newton TF. The impact of disulfiram treatment on the reinforcing effects of cocaine: a randomized clinical trial. PLoS One. 2012;7(11):e47702
  • Frye RF, Branch RA. Effect of chronic disulfiram administration on the activities of CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and N-acetyltransferase in healthy human subjects
  • Br J Clin Pharmacol. 2002 Feb;53(2):155-62.
  • Heather N .Disulfiram treatment for alcoholism. BMJ. 1989 Aug 19;299(6697):471-2. Review. 
  • Carper WR, Dorey RC, Beber JH. nhibitory effect of disulfiram (Antabuse) on alcohol dehydrogenase activity.Clin Chem. 1987 Oct;33(10):1906-8.
  • Nässberger L .Disulfiram-induced hepatitis--report of a case and review of the literature. Postgrad Med J. 1984 Sep;60(707):639-41.
  • No authors listed] Long-Term Results of Disulfiram Therapy. Can Med Assoc J. 1955 Jul 1;73(1):51. 

 

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Monografía creada el 22 de Agosto de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 

 

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