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DESCRIPCION

La decitabina (5-aza-2’-deoxicitidina), un análogo del nucleósido natural 2’-deoxicitidina y forma parte del grupo de los fármacos hipometiladores. La decitabina está indicada para el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos.

Mecanismo de acción: la decitabina ejerce sus efectos antineoplásicos después de la fosforilación e incorporación directa al ADN e inhibición de la metiltransferasa del ADN, que causa la hipometilación del ADN y la diferenciación celular o apoptosis. La decitabina inhibe la metilación del ADN in vitro, que se logra con concentraciones que no causan una supresión importante de la síntesis del ADN. La hipometilación inducida por decitabina en células neoplásicas puede restaurar la función normal a los genes que son críticos para el control de la diferenciación y proliferación celular. En las células que se dividen rápidamente, la citotoxicidad de decitabina también se puede atribuir a la formación de aductos covalentes entre la metiltransferasa del ADN y la decitabina incorporada en el ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la decitabina.

Farmacocinética: La farmacocinética de decitabina se caracteriza por una disposición bifásica. El aclaramiento plasmático es de 124 ± 19 L/hr/m2 y la vida media de eliminación de fase terminal de 0,51 ± 0,31 hr. La unión a las proteínas plasmáticas de decitabina es insignificante (<1%).

No se conoce la vía de eliminación exacta y el destino metabólico de decitabina en los seres humanos. Una de las vías de eliminación de decitabina parece ser la desaminación por la citidina desaminasa hallada principalmente en el hígado pero también en granulocitos, epitelio intestinal y sangre entera.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad con la decitabina. En los estudios de mutagénesis, la decitabina aumentó de la frecuencia de mutaciiones en lasn células de linfoma de ratón L5178Y, y Escherichia coli. También causó alteraciones cromosómicoa en larvas de moscas de la fruta.

Se evaluó el efecto de la decitabina en el desarrollo postnatal y la capacidad reproductiva en ratones administrados con una sola dosis iintraperioneal de 3 mg/m² (aproximadamente el 7% de la dosis clínica diaria recomendada) en el día 10 de la gestación.Se observço una pérdida de implantaciones y disminución del peso fetal. No se observaron alteraciones de la fertilidad se observó cuando los ratones hembras se aparearon con machos no tratados. Por el contrario las hembras no tratadas apareadas con machos expuestos mostraron disminución de la fertilidad a los 3 y 5 meses de edad (36% y la tasa de embarazo 0%, respectivamente). 

En ratones machos que recibieron inyecciones de 0,15, 0,3 o 0,45 mg/m² de decitabina intraperitonealmente 3 veces a la semana durante 7 semanas, la decitabina no afectó a la supervivencia, al aumento de peso corporal o los parámetros hematológicas (hemoglobina y recuento de glóbulos blancos). Se redujo el peso de los testículos con una histología anormal y una disminución significativa en el número de espermatozoides con las dosis > 0,3 mg/m². En las hembras apareadas con machos tratadas con > 0,3 mg / m² de decitabine, la tasa de embarazo se redujo y la pérdida preimplantación se incrementó significativamente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Síndromes mielodisplásicos

NOTA: se incluyen todos los subtipos de novo y secundarios previamente tratados o no tratados (anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, anemia refractaria con exceso de blastos, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, y leucemia mielomonocítica crónica).

Administración intravenosa:

  • Adultos: En un ciclo de tratamiento, la decitabina se administra en una dosis de 20 mg/m2 de superficie corporal mediante perfusión intravenosa durante 1 hora al día durante 5 días consecutivos. La dosis diaria total no debe superar los 20 mg/m2 y la dosis total por ciclo de tratamiento no podrá ser mayor de 100 mg/m2. Si se omite una dosis, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible. El ciclo se repetirá cada 4 semanas, en función de la respuesta clínica del paciente y de la toxicidad observada. Se recomienda tratar a los pacientes durante un mínimo de 4 ciclos; sin embargo, se puede tardar más de 4 ciclos en conseguir una remisión parcial o completa.
    Si después de 4 ciclos, los valores hematológicos del paciente no han regresado a los valores previos al primer tratamiento o si aparece progresión de la enfermedad se debe suspender la dacitabina y considerar otros tratamientos.

La administración de decitabina debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterápicos.

 

 

CONTRAINDICACIONES

La decitabina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la decitabina o a cualquiera de los componentes de la formulación

Son frecuentes en los pacientes con leucemia mieloide aguda la mielosupresión y los acontecimientos adversos relacionados con ella (trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril)r. Las complicaciones de la mielosupresión comprenden infecciones y hemorragias. Si el paciente presenta, neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5 ºC y recuento absoluto de neutrófilos < 1.000/μl), infección vírica, bacteriana o micótica activa (es decir, con necesidad de antiinfecciosos intravenosos o de tratamiento de soporte exhaustivo), hemorragia (digestiva, genitourinaria, pulmonar con plaquetas < 25.000/μl o cualquier hemorragia que afecte al sistema nervioso central), el tratamiento con decitabina podrá ser retrasado, reanudándose una vez que estas afecciones hayan mejorado o se hayan estabilizado con el tratamiento adecuado (antiinfecciosos, transfusiones o factores de crecimiento).

No se recomienda la reducción de la dosis.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La decitabina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos eficaces y evitar quedarse embarazadas mientras reciban el tratamiento. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les aconsejará que no engendren un hijo mientras estén recibiendol la decitabina y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento.

Si se utiliza decitabina durante el embarazo, o si una paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el potencial riesgo para el feto.

Se desconoce si la decitabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. La decitabina está contraindicado durante la lactancia; por tanto, si se necesita tratamiento con este fármaco, se debe interrumpir la lactancia


 
 

INTERACCIONES

No se han realizado estudios para determinar las interacciones de la decitabina con otros fármacos. La decitabina no es un inhibidor ni un inductor de los isoenzimas del citocromo P450. Tampoco es un sustrato para estos enzimas. Como la unión de las proteínas es muy débil, no son de esperar interacciones con otros fármacos por desplazamiento de las proteínas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Son bastante frecuentes las reacciones adversas (> 35 %) notificadas durante el tratamiento con decitabina. Las más usuales son pirexia, anemia y trombocitopenia.

 

 

Las reacciones adversas de Grado 3/4 más frecuentes (> 20 %) incluyeron neumonía, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y anemia.

En los estudios clínicos, el 30% de los pacientes tratados con decitabina y el 25% de los pacientes tratados en el grupo comparador sufrieron efectos adversos con un resultado de muerte durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.

En el grupo de tratamiento con decitabina, hubo una incidencia mayor de la interrupción del tratamiento en mujeres que en hombres debido a acontecimientos adversos (43% versus 32%)

 

 
 

PRESENTACION

  • DACOGEN. amp. 50 mg JANSEN-CILAG

 
 

REFERENCIAS

  • Pharmacokinetics of decitabine administered as a 3-h infusion to patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS). Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Apr;61(5):759-66.
  • Curran MP. Decitabine: a review of its use in older patients with acute myeloid leukaemia Drugs Aging. 2013 Jun;30(6):447-58.
  • Lin J, Zhu H, Li S, Fan H, Lu X, Chang C, Guo B, Zhai B. Successful treatment with low-dose decitabine in acute myelogenous leukemia in elderly patients over 80 years old: Five case report. Oncol Lett. 2013 Apr;5(4):1321-1324
  • Phillips CL, Davies SM, McMasters R, Absalon M, O'Brien M, Mo J, Broun R, Moscow JA, Smolarek T, Garzon R, Blum W, Schwind S, Marcucci G, Perentesis JP. Low dose decitabine in very high risk relapsed or refractory acute myeloid leukaemia in children and young adults. Br J Haematol. 2013 May;161(3):406-10.
  • Joeckel TE, Lübbert M. Clinical results with the DNA hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in patients with myelodysplastic syndromes: an update. Semin Hematol. 2012 Oct;49(4):330-40

 

 
 

Monografía creada el 30 de Enero de 2010. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
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