DANAZOL
 

DESCRIPCION

El danazol es un esteroide sintético que deriva de la etiniltestosterona con propiedades antiestrogénicas y débilmente androgénicas. El danazol se utiliza en el tratamiento de la endometriosis, excepto cuando el proceso requiere un tratamiento quirúrgico. También se utiliza en el tratamiento paliativo de la enfermedad fibroquística de la mama. El angioedema hereditario de cualquier tipo, tanto en hombres como en mujeres, responde igualmente al tratamiento con danazol, disminuyendo la frecuencia de los ataques.

Mecanismo de acción: el danazol reduce de forma indirecta la producción de estrógenos mediante sus efectos sobre la pituitaria en donde disminuye la secreción de la hormona estimulante del folículo y de la hormona luteinizante. El danazol también se une a los receptores estrogénicos y otros receptores hormonales, lo que le confiere una cierta actividad anabólica, antiestrogénica y débilmente androgénica. Con las dosis más altas, el danazol ocasiona amenorrea al cabo de unas 6 semanas. La ovulación y las hemorragias menstruales vuelven a la normalidad al cabo de 2-3 meses después de discontinuar el tratamiento. Por otra parte, el danazol reduce de forma significativa los niveles de IgG, IgM e IgA, así como los anticuerpos antifosfolípidos y anti-IgG en los pacientes con endometriosis, lo que sugiere un nuevo mecanismo para la regresión de la enfermedad.

El danazol se utiliza en el tratamiento de la endometriosis debido a que ocasiona la atrofia del tejido endometrial ectópico, aliviando los síntomas de inmediato. También ralentiza el crecimiento del tejido mamario anormal siendo útil en el tratamiento de la enfermedad fibroquística de la mama.

El angiodema hereditario es una enfermedad caracterizada por una deficiencia del inhibidor del primer componente del complemento, C1-inhibidor (o esterasa C1). El danazol aumenta los niveles circulantes de este inhibidor y por lo tanto aumenta el C4 del sistema del complemento que también es deficitario en el angiodema hereditario. Por este motivo el danazol previene los ataques de angiodema tanto en hombres como mujeres. El mecanismo exacto por el cual el danazol aumenta los niveles plasmáticos del inhibidor no es conocido.

El danazol no posee actividad progestogénica, ni suprime la liberación normal de corticotropina por la pituitaria o la excreción de cortisol por las glándulas adrenales.

Farmacocinética: El danazol se administra por vía oral, mostrando una cinética no lineal: las concentraciones plasmáticas no aumentan proporcionalmente con la dosis (por ejemplo, al doblar la dosis, los niveles plasmáticos aumentan sólo el 30-40%). Las concentraciones más elevadas se obtienen 2 horas después de la administración, pero efecto terapéutico (anovulación o amenorrea) sólo tienen lugar después de aproximadamente 6-8 semanas de tratamiento. En la enfermedad fibroquística mamaria, el dolor empieza a reducirse al cabo de un mes alcanzando un máximo a los dos o tres meses. El danazol se metaboliza extensamente en el hígado produciendo el 2-hidroximetiletisterona. El danazol se excreta en la orina y muestra una semi-vida de eliminación de 4-5 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la endometriosis:

Administración oral:

  • Adultos: en casos leves se recomiendan 200-400 mg por día en dos dosis. Comenzar el tratamiento durante la menstruación para asegurarse de que la paciente no está embarazada. En los casos moderados o graves administrar inicialmente 800 mg por día en dos dosis divididas. Estas dosis podrán ser reducidas en función de la respuesta del paciente. El tratamiento debe ser continuo durante 3 a 6 meses pero no debe superar los 9 meses.

Tratamiento de la enfermedad fibroquística mamaria:

Administración oral:

  • Adultos:100-400 mg por día en dos dosis divididas. Comenzar el tratamiento durante la menstruación para asegurarse de que la paciente no está embarazada. Las dosis se podrán ajustar en función de la respuesta y de las necesidades del paciente. Aunque los síntomas pueden aliviarse e incluso desaparecer en tres meses, se recomienda al menos seis meses de tratamiento ininterrumpido para eliminar todos los nódulos. Dado que la ovulación no es suprimida durante con estas dosis, se recomienda un método contraceptivo no hormonal durante todo el tiempo.

Tratamiento preventivo del angiodema hereditario:

Administración oral

  • Adultos: administrar inicialmente 200 mg por vía oral dos o tres veces al día. Si se tiene una respuesta favorable, estas dosis pueden reducirse a la mitad a intervalos de 1 a 3 meses. En el caso de respuesta es desfavorable (es decir se presenta algún ataque de angiodema durante el tratamiento) la dosis puede ser aumentada en 200 mg.

Tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática:

Administración oral:

  • Adultos: se recomienda una dosis de 200 mg por vía oral cuatro veces al día durante al menos seis meses.

Tratamiento de la mastalgia asociada al síndrome premenstrual:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 50 a 100 mg dos veces al día. Las dosis pueden ser ajustadas hasta conseguir el efecto deseado.

Contracepción postcoital de emergencia:

Administración oral:

  • Adultos: se han estudiado dosis 800 a 1.200 mg repetidas en dos ocasiones cada 12 horas, o las mismas dosis repetidas en tres ocasiones cada 12 horas. Sin embargo, la eficacia de este fármaco en este uso ha ocasionado resultados contradictorios.

Pacientes con insuficiencia renal: no se han descrito pautas de tratamiento para estos enfermos. El principio no parecen necesarios reajustes de las dosis.

CONTRAINDICACIONS Y PRECAUCIONES

El danazol debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, cefaleas migrañosas, enfermedad cardíaca, o enfermedad renal ya que el fármaco puede inducir una retención de fluidos que puede exacerbar estas condiciones. El danazol no debe ser utilizado en pacientes con enfermedad cardíaca o renal grave. El danazol puede causar disfunciones hepáticas, incluyendo ictericia colestática, peliosis hepática y adenoma hepático benigno. Por este motivo, el danazol debe ser utilizado con precaución en los enfermos hepáticos prescindiendo de su uso en los sujetos con disfunción hepática grave. Se recomienda realizar pruebas de la función hepática en todo los pacientes.

El danazol puede inducir la actividad ALA-sintetasa y el metabolismo de la porfirina y no debe utilizarse en los pacientes con porfiria intermitente.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El danazol está contraindicado durante el embarazo, estando clasificado dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Se han asociado efectos teratogénicos con el uso del danazol, por lo que las mujeres deberán utilizar métodos contraceptivos eficaces. Si se produjera el embarazo, los pacientes deben de ser advertidos del riesgo potencial sobre el feto, discontinuando inmediatamente el tratamiento.

El danazol se excreta en la leche materna, y debido a sus posibles efectos androgénicos sobre el lactante, su uso durante la lactancia está contraindicado.

 

 
 

El danazol puede ocasionar irregularidades de la menstruación, hemorragias y empeoramiento de otras condiciones vaginales preexistentes, estando contraindicado en el caso de hemorragias vaginales no identificadas.

El danazol no debe ser utilizado en el tratamiento de los quistes fibrosos mamarios hasta que se haya excluido la posibilidad de un cáncer de mama. Si persisten los nódulos o aumentan de tamaño durante el tratamiento, debe investigarse la posibilidad de un cáncer de mama. Los pacientes de la tercera edad deben de ser tratados con precaución, debido a que los enfermos varones pueden desarrollar una hipertrofia prostática.

 

 
 

INTERACCIONES

El danazol disminuye la síntesis hepática de los factores procoagulantes, incrementando la posibilidad de hemorragias cuando se utiliza concomitantemente con anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios , o agentes trombolíticos. El danazol puede inhibir el metabolismo hepático de algunos fármacos. Así, por ejemplo, el danazol afecta al metabolismo de la carbamazepina, del sirolimus y del tacrolimus. Los pacientes tratados con estos fármacos deben ser monitorizados por si se produjeran síntomas de toxicidad. Por otra parte, en el caso de discontinuar el tratamiento con danazol, las dosis de los fármacos anteriores deberán ser reajustadas.

Se ha comunicado un caso de miositis que progresó a rabdomiólisis cuando el danazol se administró concomitantemente con la lovastatina, posiblemente debido a una interferencia sobre el metabolismo de esta última. Se recomienda por lo tanto precaución al administrar danazol pacientes bajo un tratamiento con lovastatina.

Los andrógenos estimulan a la eritropoyesis, por lo que la administración concomitante de danazol puede aumentar la respuesta antianémica de los pacientes tratados con epoyetina alfa. El aumento de la viscosidad de la sangre resultante puede ocasionar graves reacciones adversas. En la medida de lo posible debe evitarse esta combinación de fármacos.

Como el Monascus purpureus tiene unos efectos farmacológicos parecidos a los de la lovastatina, se debe tener en cuenta la posibilidad de una interacción entre este suplemento alimenticio y el danazol.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Pueden producirse efectos androgénicos durante el tratamiento con danazol, efectos que pueden ser irreversibles incluso después de discontinuar el tratamiento. Estos efectos que están representados por aumento de peso, acné vulgaris, seborrea, hirsutismo, edema, alopecia, faringitis y voz más grave. Ocasionalmente se han descrito y hipertrofia del clítoris (*) o atrofia testicular.

También pueden producirse efectos hipoestrogénicos durante el tratamiento con danazol, que se manifiestan por irregularidades en la menstruación, hemorragias, reducción del tamaño de las mamas, cambios o alteraciones de la ovulación, sequedad marginal, sofocos, fluctuaciones emocionales y diaforesis. La mayoría de estos efectos son reversibles. La amenorrea ocurre en la mitad de las pacientes femeninas tratadas con danazol y puede no resolverse durante un largo período, incluso después de la discontinuación del fármaco. En los varones, puede ser evidente una modesta reducción de la espermatogenesis, con disminución del volumen del semen, recuento de espermios y motilidad, en particular en casos de tratamiento a largo plazo.

El danazol está asociado a efectos hepatotóxicos, comunicándose con frecuencia de elevación de las enzimas hepáticas. La toxicidad hepática puede ocasionar colestasis, ictericia, y peliosis hepática.

Se ha comunicado hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebris) durante el tratamiento con danazol produciendo cefaleas, papilla edema, náuseas, vómitos y deterioro visual. No se conoce la incidencia exacta de esta reacción adversa. También se ha comunicado hipercolesterolemia, concretamente un aumento en el LDL-colesterol y disminución en el HDL-colesterol, un efecto que puede ser marcado y que de ser que he tenido cuenta en pacientes con enfermedad coronaria o con otros factores de riesgo.

Las reacciones alérgicas al danazol se manifiestan por urticaria, prurito, y rash maculopapular. Se ha comunicado también eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson), fotosensibilidad y síndrome de Guillain-Barre, aunque en este último caso, la causalidad directa no ha sido confirmada.

Se han producido tromboembolismos y episodios trombóticos durante el tratamiento con danazol, así como ictus.

 

Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

  • DANATROL Cáps. 50 mg SANOFI-SYNTHELABO
  • DANATROL Cáps. 100 mg SANOFI-SYNTHELABO
  • DANATROL Cáps. 200 mg SANOFI-SYNTHELABO
 
 

REFERENCIAS

  • McMillan R. Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1997;126:307-14.
  • Smith S, Schiff I. The premenstrual syndrome- diagnosis and management. Fertility and Sterility 1989;52:527-43.
  • Glasier A. Emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1997;337:1058-64.
  • Madanes, AE.,Farber, M: Danazol. Annals of Internal Medicine, May82, Vol. 96 Issue 5, p625-631
  • Smith RL, Pruthi S, Fitzpatrick LA. Evaluation and management of breast pain. Mayo Clin Proc. 2004 Mar;79(3):353-72.
  • Andres E, Zimmer J, Noel E, Kaltenbach G, Koumarianou A, Maloisel F. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a retrospective analysis in 139 patients of the influence of age on the response to corticosteroids, splenectomy and danazol. Drugs Aging. 2003; 20(11):841-6.
  • Winkel CA. Evaluation and management of women with endometriosis. Obstet Gynecol. 2003 Aug;102(2):397-408
 
 

Monografía revisada el 15 de Julio de 2007. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).