DESCRIPCION

La ciclesonida es un glucocorticoide no halogenado, que una vez inhalado se convierte enzimáticamente en los pulmones en un metabolito activo (C21-desmetilpropionil-ciclesonida) que posee una gran actividad antiinflamatoria. Se utiliza en el control del asma persistente en adultos y adolescentes de 12 años en adelante.

Mecanismo de acción: La ciclesonida es un pro-fármaco que es enzimáticamente hidrolizado a un metabolito farmacológicamente activo, C21-desisobutyryl-ciclesonida (desciclesonida o RM1) tras la aplicación intranasal. La desciclesonida tiene una afinidad hacia el receptor de glucocorticoides, y por tanto una actividad anti-inflamatoria, que es 120 veces mayor que el compuesto original.

El mecanismo de la actividad antiinflamatoria de ciclesonida en la mucosa nasal es desconocido. Los glucocorticoides son hormonas naturales que previenen o suprimen la inflamación y las respuestas inmunes cuando se administran en dosis farmacológicas. En general, los glucocorticoides inhiben la actividad de una variedad de tipos de células (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, y linfocitos) y mediadores implicados en la inflamación alérgica y no alérgica mediada por histamina, eicosanoides, leucotrienos, y citoquinas.

A nivel molecular, los glucocorticoides atraviesan fácilmente las membranas celulares y se unen con alta afinidad a receptores citoplasmáticos específicos. Con posterioridad a la unión, inducen la transcripción y, en última instancia, la síntesis de proteínas. Como resultado, tiene lugar la inhibición de la infiltración de leucocitos en el sitio de la inflamación, la interferencia en la función de los mediadores de la respuesta inflamatoria, y la supresión de las respuestas inmunes humorales. Se cree que las acciones antiinflamatorias de los corticosteroides están mediadas por las lipocortinas, las cuales, a su vez, controlan la biosíntesis de mediadores potentes de la inflamación, tales como prostaglandinas y leucotrienos mediante la inhibición de la liberación de la molécula de ácido araquidónico. Algunos de los efectos netos de estos fármacos incluyen la reducción en el edema o tejido cicatricial, así como una supresión general de la respuesta inmune.

Los numerosos efectos adversos relacionados con el uso de corticosteroides generalmente dependen de la dosis administrada y la duración del tratamiento. Los corticosteroides inhalados por vía oral reducen las respuestas alérgicas inmediatas y de fase tardía asociadas con alergias y asma bronquial crónicos. Los mecanismos propuestos de esta acción incluyen la disminución de la síntesis de IgE, el aumento del número de receptores beta-adrenérgicos en los leucocitos, y la disminución del metabolismo de ácido araquidónico que disminuye la cantidad de prostaglandinas y leucotrienos liberados. Durante una reacción alérgica inmediata, los alérgenos ligados a los anticuerpos IgE en la superficie de los mastocitos, desencadenan en estas células la liberación de sustancias quimiotácticas. Por lo tanto, la afluencia de mastocitos y su activación, son parcialmente responsable de la inflamación y hiperirritabilidad de la mucosa oral. Esta inflamación puede ser retardado por administración de adrenocorticoides.

Farmacocinética: La ciclesonida y desciclesonida tienen biodisponibilidad oral insignificante (a menos de 1%) debido a la baja absorción gastrointestinal y a un metabolismo de primer paso. La administración intranasal de la ciclesonida en las dosis recomendadas resulta en concentraciones séricas insignificantes. Sin embargo, se detecta el metabolito activo conocido (desciclesonida) en el suero de algunos pacientes después de la inhalación nasal de ciclesonida. El ensayo bioanalítico utilizado tiene un límite inferior de cuantificación de 10 pg/ml, tanto para la ciclesonida y desciclesonida, respectivamente.

La baja exposición sistémica a la desciclesonida después de la administración de un aerosol nasal de ciclesonida fue confirmado en un estudio cruzado en 29 adultos sanos. La media de la Cmax de desciclesonida fue de 59 pg/ml después de una única dosis de aerosol nasal ciclesonida (296 mg) en comparación con 602 pg/ml después de una única dosis de ciclesonida inhalada por vía oral (320 mg). La farmacocinética de ciclesonida administrada por vía intranasal se ha evaluado en pacientes con rinitis alérgica perenne en comparación con sujetos sanos.

Después de la administración intravenosa de 800 mg de ciclesonida, los volúmenes de distribución de ciclesonida y desciclesonida fueron de aproximadamente 2.9 L / kg y 12.,1 L / kg, respectivamente. El porcentaje de ciclesonida y desciclesonida unido a las proteínas plasmáticas humanas fue del 99% para ambas sustancias, con solo 1% de fármaco no unido detectado en la circulación sistémica. La desciclesonida no está vinculado de manera significativa a transcortina humano.

La ciclesonida se hidroliza por las esterasas pulmonares a un metabolito biológicamente activo, la desciclesonida. La desciclesonida sufre un metabolismo adicional en el hígado mediante la isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 y, en menor medida por el CYP 2D6, ocasionando metabolitos adicionales. La gama completa de metabolitos potencialmente activos de ciclesonida no se ha caracterizado. Después de la administración intravenosa de ¹⁴C-ciclesonida, el 19.3% de la radiactividad en el plasma resultante se explica por la ciclesonida o desciclesonida siendo el resto el resultado de otros múltiples metabolitos todavía no identificados.

Después de la administración intravenosa de 800 mg de ciclesonida, los valores de aclaramiento de la ciclesonida y desciclesonida fueron altos (aproximadamente 152 L / hora y 228 L /h , respectivamente). La ¹⁴C-ciclesonida se excreta predominantemente a través de las heces después de la administración intravenosa (66%) lo que indica que la excreción a través de la bilis es la principal vía de eliminación. Aproximadamente el 20% o menos de la radioactividad se excreta en la orina.

Insuficiencia hepática: En comparación con sujetos sanos, la exposición sistémica (Cmax y AUC) en pacientes con insuficiencia hepática se incrementó en el rango de 1.4 a 2.7 veces después de la administración de 1280 ciclesonida mg por inhalación oral. El ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática no es necesario.

Toxicidad: la ciclesonida no mostró ningún potencial carcinogénico en ratones en un estudio por vía oral con dosis de 900 mg/kg (aproximadamente 60 veces la dosis máxima recomendada intranasal diaria humana) durante 104 semanas , ni en un estudio en ratas de dosis por inhalación de hasta 193 mg/kg (aproximadamente 25 veces la dosis diaria humana máxima intranasal en adultos y adolescentes de 12 años de edad) durante 104 semanas.

La ciclesonida no fue mutagénica en la prueba de Ames y no fue clastogénica en un ensayo de linfocitos humanos "in vitro" o en un ensayo de micronúcleos "in vivo". Sin embargo, la ciclesonida fue clastogénico en la prueba de micronúcleos de ratón "in vivo". El corticosteroide referencia concurrente en este estudio (dexametasona) mostró resultados similares.

No se observó evidencia de alteración de la fertilidad en un estudio reproductivo realizado en ratas macho y hembra a la vez con dosis orales de ciclesonida 900 mg/kg/día (aproximadamente 120 veces la dosis adultos)

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los síntomas asociados con la rinitis alérgica estacional y perenne en adultos y adolescentes de 12 años de edad y de edad

Administración en aerosol:

• Adultos y adolescentes > 12 años: la dosis recomendada es de 160 mg/día en una única dosis, preferentemente por la noche. Los síntomas mejoran a las 24 horas de iniciar el tratamiento. Una vez logrado el control del asma el tratamiento debe individualizarse y utilizar la menor dosis eficaz. La dosis diaria total no podrá superar el 1 de actuación en cada fosa nasal (74 mg por fosa y por día).

Tratamiento de la esofagitis eosinofílica:

Administración en aerosol:

• Adultos y adolescentes > 12 años: se han administrado dosis de 160 a 320 mg/dia durante dos semanas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La ciclesonida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la ciclesonida o cualquiera de los ingredientes de la formulacion. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad después de la administración de ciclesonida con manifestaciones de angioedema, con hinchazón de los labios, la lengua y la faringe.

En los ensayos clínicos de 2 a 26 semanas de duración, se observó epistaxis con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ciclesonida que los que recibieron placebo. En el estudio de 26 semanas de extensión en la rinitis alérgica y perenne, se identificó ulceración nasal en 4 de 824 pacientes administrados ciclesonida (148 mcg).

Se ha reportado perforación del tabique nasal en algunos de los pacientes después de la aplicación intranasal de ciclesonida. Se realizaron tres ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo (2 semanas) y uno a largo plazo (26 semanas con control de placebo y 26 semanas, abierto y y sin control con placebo) ensayo en pacientes con rinitis alérgica estacional y perenne. Se registraron perforaciones del tabique nasal en 2 pacientes de 2.335 tratados con ciclesonida en comparación con ninguno de los 892 pacientes tratados con placebo. No se reportaron perforaciones del tabique nasal en 367 pacientes tratados con ciclesonida durante 26 semanas.

Antes de iniciar un tratamiento con ciclesonida, se recomienda realizar una exploración nasal para asegurar que los pacientes están libres de cualquier enfermedad nasal que no sea la rinitis alérgica. Supervisar periódicamente los pacientes con exámenes nasales durante el tratamiento con objeto de detectar efectos adversos en la cavidad nasal. Si se nota una reacción adversa (por ejemplo, la erosión, ulceración, perforación), se debe discontinuar la ciclesonida. Evitar rociar ciclesonida directamente en el tabique nasal.

Pueden desarrollarse infecciones localizadas de la nariz o la faringe con Candida albicans. Si dicha infección se desarrolla con ciclesonida, se debe proceder al tratamiento con terapia local adecuada y la interrupción del ciclesonida.

Debido al efecto inhibitorio de los corticosteroides sobre la cicatrización de las heridas, los pacientes que han experimentado úlceras nasales recientes septales, cirugía nasal, o trauma nasal no deben usar ciclesonida hasta su curación.

Los corticosteroides nasales o inhalados pueden resultar en el desarrollo de glaucoma y cataratas. Por lo tanto, una estrecha vigilancia se justifica en pacientes con un cambio en la visión o con un historial de aumento de la presión intraocular, glaucoma o cataratas.

Los pacientes que utilizan medicamentos que suprimen el sistema inmunológico son más susceptibles a las infecciones que los individuos sanos. La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener un curso más grave o incluso mortal en niños susceptibles o adultos que usan corticosteroides. En los niños o adultos que no han tenido estas enfermedades o han sido inmunizados correctamente, en particular se debe tener cuidado para evitar la exposición. Si un paciente está expuesto a la varicela, puede estar indicada. la profilaxis con la inmunoglobulina de varicela zoster . Si un paciente está expuesto al sarampión, puede estar indicada la profilaxis con inmunoglobulina intramuscular agrupada. Si la varicela se desarrolla, el tratamiento con agentes antivirales puede ser considerado.

Los corticosteroides deben usarse con precaución, en todo caso, en los pacientes con infecciones de tuberculosis activa o inactiva del tracto respiratorio, en pacientes con infecciones bacterianas, infecciones virales o parasitarias sistémicas o herpes simplex ocular debido al potencial de empeoramiento de estas infecciones.

Cuando los corticosteroides intranasales, como la ciclesonida utilizan en mayores dosis que las recomendadas o en individuos susceptibles en las dosis recomendadas, puede ocurrir hipercorticismo y la supresión adrenal. Si se producen estos cambios, la dosis de ciclesonida debe interrumpirse lentamente, de acuerdo con los procedimientos aceptados para la interrupción del tratamiento con esteroides orales.

La sustitución de un corticosteroide sistémico con un corticosteroide tópico puede ser acompañado por signos de insuficiencia adrenal. Además, algunos pacientes pueden experimentar síntomas de abstinencia de corticosteroides, por ejemplo, dolor articular y muscular, cansancio y depresión. Los pacientes previamente tratados durante períodos prolongados con corticoides sistémicos y transferidos a los corticosteroides tópicos deben ser controlados cuidadosamente por una insuficiencia suprarrenal aguda en respuesta al estrés. En los pacientes que tienen asma u otras condiciones clínicas que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos a largo plazo, el descenso rápido de las dosis de corticosteroides sistémicos pueden causar una exacerbación grave de sus síntomas.

Los corticosteroides pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Monitorizar el crecimiento rutinario (por ejemplo, a través de estadiometría) en pacientes pediátricos tratados con ciclesonida.

La administración oral de la ciclesonida en ratas con dosis aproximadamente 120 veces la máxima recomendada diaria intranasal en adultos no produjo efectos teratogénicos u otros efectos fetales. Sin embargo, la administración subcutánea de ciclesonida en conejos con dosis similares a las humanas produjo toxicidad fetal. Esta incluyó la pérdida fetal, disminución del peso fetal, paladar hendido, anomalías esqueléticas incluyendo osificación incompleta, y efectos sobre la piel. No se observó toxicidad con ¼ de la dosis recomendada en humanos adultos

Puede ocurrir hipoadrenalismo en bebés nacidos de madres que recibieron corticosteroides durante el embarazo. Estos niños deberán ser monitorizados cuidadosamente.

No se sabe si la ciclesonida se excreta en la leche humana. Sin embargo, otros corticosteroides se excretan en la leche humana. En un estudio con ratas lactantes, se recuperaron niveles mínimos pero detectables de ciclesonida radiomarcado en la leche. Se debe tener precaución cuando se administra ciclesonida a mujeres lactantes.

INTERACCIONES

La ciclesonida "in vitro" inhibe las enzimas del citocromo P450 humana a una concentración elevada (3 mM), pero no se prevén interacciones metabólicas clínicamente relevantes. En base a los estudios "in vitro" en microsomas hepáticos humanos, la ciclesonida y la desciclesonide parecen no tener potencial inhibidor o inductor sobre el metabolismo de otros fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Los estudios "in vitro" han demostrado que la unión a proteínas plasmáticas de la desciclesonida no fue afectada por la warfarina o ácido salicílico, indicando que no hay posibilidad de interacciones de medicamentos por desplazamientos de las proteínas.

En un estudio de interacción la co-administración de ciclesonida inhalada por vía oral y ketoconazol oral (un fuerte inhibidor del citocromo P450 3A4), se observó un aumento de la exposición (AUC) del metabolito activo de la ciclesonida, desciclesonida, en aproximadamente 3,6 veces en el estado estacionario, mientras que los niveles de ciclesonida se mantuvo sin cambios.

En otro estudio de interacción farmacológica, la administración conjunta de la ciclesonida inhalada por vía oral y eritromicina oral (un inhibidor moderado del citocromo P450 3A4) , no tuvo ningún efecto sobre las respectivas farmacocinéticas de la desciclesonida y de la eritromicina.

REACCIONES ADVERSAS

Aproximadamente el 5% de los pacientes sufrieron reacciones adversas en los ensayos clínicos con ciclesonida, cuanda las dosis inhaladas estuvieron comprendidas con dosis comprendidas entre los 40 y los 1280 microgramos diarios. En la mayoría de los casos, las reacciones fueron leves y no fue necesario interrumpir el tratamiento con ciclesonida.

Otras reacciones adversas incluyen:

• Trastornos cardiacos: raros: palpitaciones
• Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: infecciones fúngicas orales
• Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes: náusea, vómitos mal sabor de boca; raros: dolor abdominal, dispepsias
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: poco frecuentes: sequedad en el lugar
  de la administración
• Trastornos en el sistema inmunitario: raros: angioedema, hipersensibilidad
• Trastornos sistema nervioso: poco frecuentes: cefalea
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: disfonía, tos tras la inhalación, broncospasmo paradójico
• Trastornos de la piel y de los tejidos cutáneos: poco frecuentes: ezcema, exantema
  

Voluntarios sanos toleraron bien la inhalación de una dosis única de 2880 microgramos de ciclesonida. El riesgo de aparición de efectos tóxicos inmediatos tras una sobredosis de ciclesonida es bajo. Después de una sobreadministración en dosis única no es necesario aplicar ningún tratamiento específico

Después de la administración prolongada de 1280 microgramos de ciclesonida, no se observó ningún signo clínico de insuficiencia suprarrenal. No obstante, si se administra una dosis superior a la recomendada durante un periodo prolongado de tiempo, no puede descartarse la aparición de un cierto grado de insuficiencia suprarrenal. Puede ser necesario monitorizar la reserva suprarrenal.

PRESENTACION

ZETONA aesosol nasal l liberando 160 mg/pulverización
ALVESCO, aerosol nasal liberando 160 mg/pulverización

REFERENCIAS

• Pandya D, Puttanna A, Balagopal V. Systemic effects of inhaled corticosteroids: an overview. Open Respir Med J. 2014 Dec 31;8:59-65
• Nave R, Mueller H. From inhaler to lung: clinical implications of the formulations of ciclesonide and other inhaled corticosteroids.Int J Gen Med. 2013;6:99-107
• Lee JJ, Fried AJ, Hait E, Yen EH, Perkins JM, Rubinstein E. Topical inhaled ciclesonide for treatment of eosinophilic esophagitis.J Allergy Clin Immunol. 2012 Oct;130(4):1011; author reply 1011-2. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.053. No abstract available.
• Schroeder S, Fleischer DM, Masterson JC, Gelfand E, Furuta GT, Atkins D. Successful treatment of eosinophilic esophagitis with ciclesonide. J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1419-21. doi: 10.1016/j.jaci.2012.03.007. Epub 2012 Apr 3. No abstract available.
• Singas E, Karpel JP. Profile of ciclesonide for the maintenance treatment of asthma. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:351-8
• Vogelmeier CF, Hering T, Lewin T, Sander P, Bethke TD. Efficacy and safety of ciclesonide in the treatment of 24,037 asthmatic patients in routine medical care.Respir Med. 2011 Feb;105(2):186-94
• Pedersen S, Potter P, Dachev S, Bosheva M, Kaczmarek J, Springer E, Dunkel J, Engelstätter R. Efficacy and safety of three ciclesonide doses vs placebo in children with asthma: the RAINBOW study. Respir Med. 2010 Nov;104(11):1618-28.
• Dahl R, Engelstätter R, Trebas-Pietras E, Kuna P.A 24-week comparison of low-dose ciclesonide and fluticasone propionate in mild to moderate asthma.Respir Med. 2010 Aug;104(8):1121-30