DESCRIPCION

El ceftobiprol (en forma de medocaril sódico) es una cefalosporina de quinta generación de amplio espectro, activa por vía intravenosa, aprobada para el tratamiento de las neumonías, tanto adquirida en la comunidad como la adquirida en el hospital.

Mecanismo de acción: como todas las cefalosporinas y penicilinas, el ceftobiprol ejerce su actividad bactericida mediante la unión a las proteinas de unión a penicilinas (PBPs) en especies susceptibles. En las bacterias Gram-positivas, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, el ceftobiprol une a la PBP2a. El ceftobiprol ha demostrado actividad in vitro frente a cepas con genes mecA homólogos divergentes (MECC o mecALGA251). El ceftobiprole también se une a la PBP2b en el Streptococcus pneumoniae, a la PBP2x en S. pneumoniae (resistente a penicilina), y a la PBP5 en el Enterococcus faecalis.

El ceftobiprol es inactivo contra cepas de Enterobacteriaceae que expresan ß-lactamasas Ambler clase A, especialmente TEM, SHV y tipo CTX, las b-lactamasas de espectro expandido (BLEE), las carbapenemasas de tipo KPC, y las ß-lactamasas Ambler clase B y Ambler clase D, especialmente las variantes de BLEE, y las carbapenemasas (OXA-48). El ceftobiprol también es inactivo contra cepas que tienen altos niveles de expresión de ß-lactamasas Ambler clase C

El ceftobiprol es inactivo contra cepas de P. aeruginosa que expresan enzimas pertenecientes a la clase Ambler A (por ejemplo, PSE-1), Ambler clase B (por ejemplo, , IMP-1, VIM-1, VIM-2) y Ambler clase D (por ejemplo, OXA-10). También es inactivo frente a cepas que han adquirido mutaciones en genes reguladores que conducen a niveles altos de la expresión cromosómica de la ß-lactamasa Ambler clase C, o de una sobreexpresión de la bomba de eflujo Mex XY.

El ceftobiprol es inactivo contra cepas de Acinetobacter spp. que expresan enzimas pertenecientes a la clase Ambler A (por ejemplo, VEB-1), Ambler clase B (por ejemplo, IMP-1, IMP-4), Ambler clase D (por ejemplo, OXA-25, OXA-26), o que han de des-reprimido la expresión cromosómica de la ß-lactamasa Ambler clase C.

Los siguientes microorganismos son, por lo general, susceptibles al ceftobiprol: Staphylococcus aureus (incluyendo MRSA), Streptococcus pneumoniae (incluyendo MDRSP), Escherichia coli , y Klebsiella pneumoniae.

Los estudios in vitro sugieren que a menudo serían susceptibles a ceftobiprol en la ausencia de un mecanismo de resistencia adquiridos los siguientes microorganismos: Acinetobacter spp, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia spp. Pseudomonas spp. y Serratia spp.

Farmacocinética: las concentraciones plasmáticas máximas después de una infusión de 2 horas de una dosis única de 500 mg son Cmax 29.2 µg/mL y de 33.0 µg/mL después de dosis múltiples de 500 mg cada 12 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 3.1 y 3.3 horas respectivamente. El aclaramiento plasmático es de 4.89 ml/min y 4.98 ml/min respectivamente.

El ceftobiprol se une mínimamente (16%) a las proteínas plasmáticas y de unión es independiente de
la concentración. Su volumen de distribución en estado estacionario (18 litros) se aproxima al volumen de fluido extracelular en los seres humanos.

El ceftobiprole medocaril sódico es el profármaco del ceftobiprol activo. La conversión del ceftobiprole profármaco a la fracción activa, se produce rápidamente y está mediada por esterasas plasmáticas inespecíficas. Las concentraciones del profármaco son insignificantes y son medibles en el plasma y la orina sólo durante la infusión. El metabolito resultante de la escisión del profármaco es diacetilo que es un compuesto endógeno humano. El ceftobiprole experimenta un metabolismo mínimo originando un metabolito de anillo abierto, que es microbiológicamente inactivo. Este metabolito representa aproximadamente el 4% de la dosis.

Los estudios in vitro demostraron que ceftobiprol es un inhibidor de la recaptación de hepatocitos por los transportadores OATP1B1 y OATP1B3, pero no es un inhibidor de Pgp, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. El ceftobiprole es potencialmente un sustrato débil de los transportadores de OAT1 y OCT2 de las células tubulares renales.

La unión del ceftobiprol a las proteínas es baja (16%) y no es un inhibidor o sustrato de PGP. El potencial de otras fármacos para interactuar con el ceftobiprol es mínimo, ya que sólo una pequeña fracción del antibiótico se metaboliza. Debido a que el ceftobiprol no sufre una secreción tubular y sólo es una fracción reabsorbido, no se esperan interacciones renales.

El ceftobiprol se elimina inalterado principalmente por excreción renal, con una semi-vida de aproximadamente 3 horas. El mecanismo predominante responsable de eliminación es la filtración glomerular, con algo de reabsorción activa. Después de dosis única administración en humanos, aproximadamente el 89% de la dosis administrada se recuperó en la orina como ceftobiprol activa (83%), el metabolito de anillo abierto (5%) y ceftobiprol medocaril (<1%).

La farmacocinética del ceftobiprol es lineal ey independiente del tiempo. La Cmax y el AUC son proporcionales a la dosis en un rango de 125 mg a 1 g. El estado estacionario se alcanzan en el primer día de tratamiento sin acumulación apreciable en sujetos con normalidad de la función renal.

Toxicidad: se ha observado después de la administración en bolo toxicidad renal reversible en los túbulos distales debido a la precipitación de material con dosis elevadas sólo en pequeños animales tales como ratas y monos tití . Sin embargo, no hubo toxicidad renal en los animales con concentraciones urinarias hasta 12 veces más altas que las observadas en humanos a la dosis terapéutica. Se observaron convulsiones después de dosis únicas y múltiples con exposiciones seis veces mayores que la exposición humana. También se observó irritación en el sitio sde la infusión con formación de trombos en pequeños animales (ratas y titís), pero no en los perros.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, el número de crías y la supervivencia de las mismas hasta 4 días después del parto se redujo en las madres tratadas con dosis. La relevancia de todos estos hallazgos en humanos es desconocida.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la neumonía (adquirida en la comunidad o en el hospital)

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada es de 500 mg administrados como infusión intravenosa de 2 horas de duración de cada 8 horas. El cambio a un antibiótico oral apropiado puede ser considerado después de la finalización de al menos 3 días de tratamiento con ceftobiprol intravenoso dependiendo de la respuesta clínica del paciente.
• Ancianos: no es necesario un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada, salvo en casos de insuficiencia renal moderada a grave
• Niños: La seguridad y eficacia del ceftobiprol en niños de cero años a < 18 años aún no han sido establecidas. Este antibióticos no está recomendado para niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

En pacientes con insuficiencia renal leve (es decir, aclaramiento de creatinina [CLCR] 50 a 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLCR > 30 a < 50 ml / min), la dosis recomendada de de 500 mg administrados cada 12 horas como una infusión intravenosa de 2 horas. En los pacientes con severa insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), la dosis recomendada es 250 mg administrados cada 12 horas.

Debido a los datos limitados, y al un aumento de la exposición esperada al ceftobiprol y a su metabolito, este antibióticos debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

El ceftobiprol es hemodializable. La dosis recomendada para los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal con o sin hemodiálisis intermitente es 250 mg una vez cada 24 horas.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina supra-normal (> 150 ml/min) se recomienda la prolongación a 4 horas de la duración de la infusión.

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, como el ceftobiprol experimenta un metabolismo hepático mínimo y se elimina predominantemente por los riñones, no se considera necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ceftobiprol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación. Tambien está contraindicada en casos de hipersensibilidad a los antibacterianos de la clase de las cefalosporinas y antibióticos eta-lactámicos (por ejemplo penicilinas o carbapenems).

Al igual que con todos los agentes antibacterianos beta-lactámicos, se han reportado casos graves y en ocasiones fatales de hipersensibilidad (anafilácticas). En caso de reacciones de hipersensibilidad graves, el tratamiento con ceftobiprol debe interrumpirse inmediatamente y deben ser tomadas medidas de emergencia adecuadas.

Se han asociado convulsiones con el uso del ceftobiprol. Las convulsiones ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con trastornos del CNS/convulsivos preexistentes. Por lo tanto, se recomienda precaución al tratar a estos pacientes.

Como es el caso de todos los antibacterianos se han reportado colitis y colitis pseudomembranosa asociada a Clostridium difficile con el uso del ceftobiprol, casos que pueden variar en severidad desde leve a potencialmente mortales. Este diagnóstico debe ser considerado en pacientes con diarrea durante o después de la administración del ceftobiprol . La interrupción del tratamiento y la administración de un tratamiento específico para Clostridium difficile debe ser considerado. No se deben administrar medicamentos que inhiben el peristaltismo.

El uso del ceftobiprol puede dar lugar a una proliferación de microorganismos no susceptibles, incluyendo
hongos. Deben adoptarse las medidas adecuadas si se obtienen pruebas de superinfección durante el tratamiento durante la terapia.

En los animales de laboratorio se observó toxicidad renal reversible con dosis altas de ceftobiprol, que se debe a la precipitación de un material similar al fármaco en los túbulos distales. Aunque la importancia clínica de esta observación es desconocida, es aconsejable corregir la hipovolemia para mantener el flujo urinario normal en los pacientes que son tratados con ceftobiprol.

Aunque en los estudios clínicos, no hubo evidencia de anemia hemolítica, la posibilidad de que una anemia hemolítica pueda ocurrir en asociación con el tratamiento con ceftobiprol no se puede descartar. Los pacientes con anemia durante o después del tratamiento con ceftobiprol deben ser investigados por esta posibilidad.

No se sabe si el ceftobiprol, como algunas otras cefalosporinas, interfiere con el análisis del picrato alcalino para medir la creatinina sérica (reacción de Jaffé), que puede conducir a mediciones erróneamente altos de creatinina. Durante el tratamiento con este antibiótico se recomienda utilizar un método enzimático de la medición de la creatinina sérica.

Igualmente, durante el tratamiento con ceftobiprol se recomienda un método enzimático para detectar la glucosuria , debido a posibles interferencias con las pruebas que utilizan la técnica de reducción del cobre.

El ceftobiprol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal . Sin embargo, como no existen datos en embarazos humanos el fetobiprol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

Los estudios en animales han mostrado la excreción de ceftobiprole y de su m metabolito en la leche a bajas concentraciones. Se desconoce si el ceftobiprol se excreta en la leche humana y no puede excluirse el riesgo de diarrea e infección fúngica de las membranas mucosas de la lactante recién nacido. La posibilidad de sensibilización debe tenerse en cuenta. Una decisión debe ser tomada si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ceftobiprol, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Los efectos del ceftobiprol sobre la fertilidad en humanos no se han estudiado. Los estudios en animales con ceftobiprol medocaril no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad.

INTERACCIONES

Se han llevado a cabo estudios in vitro para investigar posibles interacciones a nivel de las enzimas CYP. Sin embargo, como las concentraciones de ceftobiprol utilizado en estos estudios fueron limitadas por su solubilidad, el potencial de interacciones farmacológicas con estas isoenzimas no se puede descartar.

Los estudios in vitro mostraron que ceftobiprol inhibe OATP1B1 y OATP1B3 con una IC50 de 67,6 mM y 44,1 mM, respectivamente. Por lo tanto, el ceftobiprol puede aumentar las concentraciones de fármacos que se eliminan por OATP1B1 y OATP1B3, como las estatinas (pitavastina, pravastatina, rosuvastatina), gliburida y bosentan.

No se han realizado estudios de interacciones clínicas. Se recomienda precaución cuando el ceftobiprol se administra junto con fármacos con estrecho margen terapéutico.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas del ceftobiprol han sido deducidas de los estudios clínicos terapéuticos, en los que 1.668 sujetos recibieron el antibiótico. En estos ensayos hubo un total de 1.239 sujetos (696 sujetos con neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial, y 543 sujetos con infecciones complicadas de piel y tejidos blandos) que recibieron 500 mg tres veces al día, 389 sujetos que recibieron 500 mg dos veces al día y 40 sujetos que recibieron 750 mg dos veces al día.

Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en < 3% de los pacientes tratados con ceftobiprol fueron náuseas, vómitos, diarrea, reacciones en el punto de perfusión, hipersensibilidad (incluyendo urticaria y erupción pruriginosa) y disgeusia. Con menos frecuencia, pero más graves, se observaron trombocitopenia, agranulocitosis, anafilaxia, colitis por Clostridium difficile, convulsiones, agitación (incluyendo ansiedad, ataques de pánico y pesadillas) y fracaso renal.

No está disponible información sobre las sobredosis de ceftobiprol en humanos. La dosis diaria más alta administrada en ensayos de fase I fue de 3 g (1 g cada 8 horas) sin efectos secundarios significativos

En caso de sobredosis se debe tratar sintomáticamente. Las concentraciones plasmáticas de ceftobiprol pueden reducirse por hemodiálisis.

PRESENTACION

ZEFTERA, 500 mg de ceftobiprol (como 666.6 mg de ceftobiprol medocaril sódico)

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