DESCRIPCION

El Ceprotin es la proteína C de plasma humano purificada con anticuerpos monoclonales de ratón, que se utiliza en la púrpura fulminante y en la necrosis cutánea inducida por cumarinas en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C.

Mecanismo de acción: la proteína C es una glicoproteína anticoagulante dependiente de la vitamina K que se sintetiza en el hígado. Por medio del complejo trombina/trombomodulina se convierte en proteína C activada (PCA) en la superficie endotelial. La PCA es una proteasa sérica con potente efecto anticoagulante, especialmente en presencia de su cofactor, la proteína S. La PCA ejerce su efecto por la inactivación de las formas activadas de los factores V y VIII lo que conduce a un descenso en la formación de trombina. La PCA también ha mostrado tener efectos profibrinolíticos.

Farmacocinética: la farmacocinética del ceprorin ha sido estudiada en 21 pacientes con deficiencia homocigótica o doble heterocigótica de proteína C. La actividad plasmática de la proteína C se midió mediante ensayo cromogénico. Las semividas individuales variaron de 4,4 a 15,8 horas utilizando un modelo compartimental y de 4,9 a 14,7 utilizando un modelo no compartimental. La recuperación incremental individual presentó un rango de 0,50 a 1,76 [(IU/dl)/(IU/kg)]. Los pacientes tenían diferencias significativas en edad, peso corporal y volumen plasmático. En pacientes con enfermedad trombótica aguda, tanto el aumento de niveles plasmáticos de proteína C como de la semivida pueden estar considerablemente reducidos.

Toxicidad: la proteína C que contiene el Ceprotin es un componente normal del plasma humano y actúa como la proteína endógena. Por tanto, no se considera necesario efectuar estudios experimentales sobre efectos cancerígenos o mutagénicos, sobre todo en especies heterólogas.
Los estudios de toxicidad a dosis única demostraron que incluso dosis varias veces la dosis humana recomendada por kilogramo de peso corporal (10 veces) no producían efectos tóxicos en los roedores. El ceprotin no ocasionó efectoz mutagénico con el test de Ames. No se realizaron estudios de toxicidad a dosis repetidas dado que experiencias previas con medicamentos coagulantes demostraron que son de limitado valor. Por otra parte la diferencia entre las proteínas de los animales de experimentación y la proteína C dará como resultado inevitable una respuesta inmune con formación de anticuerpos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la púrpura fulminante y en la necrosis cutánea inducida por cumarinas en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C:

Administración intravenosa:

• Adultos: Se aconseja una dosis inicial de 60 a 80 UI/kg de proteína para la determinación de la recuperación y la semivida. Se recomienda la medición de la actividad de la proteína C utilizando substratos cromatográficos para la determinación de los niveles plasmáticos de proteína C del paciente antes y durante el tratamiento con CEPROTIN. El objetivo es conseguirse una actividad de proteína C del 100% y la actividad debe mantenerse por encima del 25% a lo largo de la duración del tratamiento. Posteriormente la dosis debe ajustarse a los resultados de laboratorio para cada caso individual.

Si durante el tratamiento se produjera suceso trombótico agudo la determinación debe realizarse cada 6 horas hasta que el paciente se estabilice, y posteriormente dos veces al día y siempre inmediatamente antes de la siguiente inyección. Debe tenerse en cuenta que la semivida de la proteína C se puede acortar de forma severa en ciertas situaciones clínicas como la trombosis aguda con púrpura fulminante y necrosis cutánea.

• Niños: las recomendaciones posológicas para adultos se consideran válidas para el grupo de pacientes neonatos y pediátricos. En casos raros y excepcionales, en pacientes a los que no se les pudo realizar la administración intravenosa, la perfusión subcutánea de 250-350 UI/kg fue capaz de producir niveles plasmáticos terapéuticos de proteína C

Profilaxis a corto plazo en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C si se dan una o más de las siguientes situaciones: si es inminente la cirugía o la terapia invasiva, mientras se inicia la terapia cumarínica, cuando la terapia cumarínica no es suficiente, cuando la terapia cumarínica no es posible.

Administración intravenosa:

La dosis debe ajustarse a los resultados de laboratorio para cada caso individual.

• Adultos: se recomienda una dosis inicial de 60 a 80 UI/kg de proteína, midiéndose la actividad de la proteína C utilizando substratos cromatográficos para la determinación de los niveles plasmáticos de proteína C del paciente antes y durante el tratamiento. Las dosis deben determinarse en base a las mediciones de laboratorio de la actividad de proteína C. En el caso de un suceso trombótico agudo la determinación debe realizarse cada 6 horas hasta que el paciente se estabilice, y posteriormente dos veces al día y siempre inmediatamente antes de la siguiente inyección. Debe tenerse en cuenta que la semivida de la proteína C se puede acortar de forma severa en ciertas situaciones clínicas como la trombosis aguda con púrpura fulminante y necrosis cutánea.

Los pacientes tratados durante la fase aguda de su enfermedad pueden mostrar unos incrementos inferiores en la actividad de la proteína C. La amplia variación en las respuestas individuales implica que los efectos del ceprotin sobre los parámetros de la coagulación deben comprobarse regularmente.

• Niños y neonatos: las recomendaciones posológicas para adultos se consideran válidas para el grupo de pacientes neonatos y pediátricos

Administración subcutánea:

• Adultos y niños: la perfusión subcutánea de 250-350 UI/kg produce unos niveles plasmáticos terapéuticos de proteína C.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ceprotin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, a la proteína de ratón o a la heparina, excepto en el control de complicaciones trombóticas con riesgo vital.

Debido a su naturaleza proteíca no se puede excluir el riesgo de una reacción de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe
informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen, prurito, urticaria generalizada, opresión torácica, jadeos, hipotensión y anafilaxis. Si se producen estos síntomas, deben informar al médico. Se aconseja interrumpir la administración del medicamento inmediatamente. En caso de shock, se deben seguir los estándares médicos actuales para el tratamiento del shock.

Aunque el ceprotin se ha utilizado de forma segura en el tratamiento de mujeres embarazadas con deficiencia de proteína C, su seguridad de uso durante el embarazo de seres humanos no se ha establecido en ensayos clínicos controlados. Además no se dispone de información sobre la excreción de la proteína C en la leche materna. Por tanto, se debe valorar el beneficio de utilizar el ceprotin durante el embarazo y la lactancia frente al riesgo para la madre y el niño, y debe utilizarse sólo si es estrictamente necesario.

INTERACCIONES

En pacientes que inician el tratamiento con anticoagulantes orales del grupo de los antagonistas de la vitamina K (p.e. warfarina) puede aparecer un estado de hipercoagulabilidad transitoria antes de que el efecto anticoagulante deseado sea aparente. Este efecto transitorio puede explicarse por el hecho de que la proteína C, proteína plasmática dependiente de la vitamina K, tiene una semivida más corta que la mayoría de las proteínas dependientes de la vitamina K (p.e. II, IX y X). Posteriormente, en la fase inicial del tratamiento, la actividad de la proteína C se suprime más rápidamente que la de los factores procoagulantes. Por esta razón, si el paciente pasa a terapia con anticoagulantes orales, la sustitución con proteína C debe continuar hasta lograr una anticoagulación estable. Aunque en cualquier paciente puede producirse necrosis cutánea inducida por warfarina durante el inicio de la terapia anticoagulante oral, los individuos con deficiencia congénita de proteína C son especialmente pacientes de riesgo.

REACCIONES ADVERSAS

Como con cualquier medicamento de administración intravenosa es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Debe informarse a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que pueden incluir angioedema, ardor y picor en el lugar de la inyección, escalofrios, rubor, exantema, urticaria generalizada, dolor de cabeza, prurito, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos y jadeos. Debe advertirse a los pacientes de que deben ponerse en contacto con su médico inmediatamente si estos síntomas aparecen.

PRESENTACIONES

CEPROTIN 500 UI* conteniendo 500 UI de proteína C humana por envase. El medicamento reconstituido con 5 ml de agua esterilizada para preparaciones inyectables contiene aproximadamente 100 UI/ml de proteína C humana.

REFERENCIAS

• Baratto F, Michielan F, Meroni M, Dal Palù A, Boscolo A, Ori C. Protein C concentrate to restore physiological values in adult septic patients. Intensive Care Med . 2008 Sep;34(9):1707-12.

• Knoebl PN. Human protein C concentrates for replacement therapy in congenital and acquired protein C deficiency.Drugs Today (Barc) . 2008 Jun;44(6):429-41.
• Tcheng WY, Dovat S, Gurel Z, Donkin J, Wong WY. Severe congenital protein C deficiency: description of a new mutation and prophylactic protein C therapy and in vivo pharmacokinetics. J Pediatr Hematol Oncol . 2008 Feb;30(2):166-71
• Schellongowski P, Bauer E, Holzinger U, Staudinger T, Frass M, Laczika K, Locker GJ, Quehenberger P, Rabitsch W, Schenk P, Knöbl P. Treatment of adult patients with sepsis-induced coagulopathy and purpura fulminans using a plasma-derived protein C concentrate ( Ceprotin ). Vox Sang . 2006 May;90(4):294-301. .
• Piccini B, Capirchio L, Lenzi L, Guasti M, Braccesi G, Bresci C, Casalini E, Fiorini P, Agostini E, Toni S. Continuous subcutaneous infusion of protein C concentrate using an insulin pump in a newborn with congenital protein C deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis . 2014 Jul;25(5):522-6