CASPOFUNGINA EN VADEMECUM
 

Vademecum

CASPOFUNGINA
 
Nota importante

DESCRIPCION

El acetato de caspofungina es una equinocandina semisintética obtenida a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Se utiliza como antifúngico en las candidiasis y aspergilosis que no responden a otros tratamientos.

Mecanismo de acción: estudios in vivo e in vitro demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular. La caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulan, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus.

También tiene actividad in vitro frente a especies de Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae,Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis.

Se han identificado cepas de Candida con sensibilidad reducida a la caspofungina en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento (CIMs para caspofungina > 2 mg/l (incrementos de 4 a 30 veces la CIM). Esta resistencia se debe a una mutación del gen FKS1/FKS2.

Farmacocinética después de la administración de una dosis intravenosa diaria de 50 mg/m2 en niños y adolescentes y de 50 mg en adultos, las máximas concentraciones plasmáticas de caspofungina se alcanzan al cabo una hora siendo del orden de 20 ug/ml en los niños y de 6 ug/ml en los adultos. El perfil farmacocinético es idéntico el día 1 y los días 5 y 9. La caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación al aumentar la dosis.

La caspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción de caspofungina no unida en plasma varía desde el 3,5 % en voluntarios sanos al 7,6 % en pacientes con candidiasis invasora. La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanza el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92 % de la dosis está distribuida en los tejidos.

La caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto, experimentando posteriormente una hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes irreversibles con proteínas plasmáticas.

Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. Tampoco es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450.

La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de perfusiones intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la perfusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación.

Las concentraciones plasmáticas de caspofungina aumentan en pacientes adultos con insuficiencia renal o
insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. En los pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis. La caspofungina no es dializable y por lo tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios de toxicidad a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la caspofungina. Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y monos utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ambas especies, signos de liberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono.

La casponfungina no evidenció efectos mutagénicos ni genotóxicos en la bateria de tests in vitro e in vivo que se utilizan en las pruebas clastogénicas: test de Ames, prueba en fibroblastos de hamster chino, aberraciones cromósomicas y en el ensayo del micronúcelo en el ratón.

La fertilidad y el comportamiento sobre el comportamiento reproductor en la rata con dosis intravenosas de hasta 5 mg/kg no fueron afectadas por la caspofungina. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos de liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la candidiasis invasora en pacientes adultos o pediátricos:

• Tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes adultos o pediátricos que son refractarios o
intolerantes a la amfotericina B o al itraconazol.
• Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas (tales como Candida o Aspergillus) en
pacientes adultos o pediátricos neutropénicos y con fiebre.

Administración intravenosa:

La administración de caspofungina debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento
de infecciones fúngicas invasoras.

  • Adultos: se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios
    posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg,
    se recomienda caspofungina 70 mg/dia. No es necesario ningún ajuste de dosis en función del sexo o de la raza (ver sección 5.2).
  • Niños (12 meses a 17 años: las dosis deberá basarse en la superficie corporal del paciente. En todas las indicaciones, se debe administrar una dosis de carga única de 70 mg/m2 el día 1, seguida de 50 mg/m2 al día a partir de ese momento. Si la dosis de 50 mg/m2 al día se tolera bien pero no ofrece una respuesta clínica suficiente, la dosis diaria se puede aumentar hasta 70 mg/m2
  • Niños < 12 meses: la seguridad y la eficacia de caspofungina no han sido estudiadas suficientemente en ensayos clínicos que incluyan a recién nacidos y lactantes menores de 12 meses. Se aconseja precaución al tratar este grupo de edad. Los pocos datos que existen sugieren que puede considerarse el uso de caspofungina a una dosis de 25 mg/m2 al día en recién nacidos y lactantes (menores de 3 meses) y caspofungina a una dosis de 50 mg/m2 al día en niños de corta edad (de 3 a 11 meses)

La duración del tratamiento empírico debe basarse en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento se mantendrá hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia.

La duración del tratamiento de la candidiasis invasora debe basarse en la respuesta clínica y microbiológica del paciente. Después de que los signos y los síntomas de candidiasis invasora hayan mejorado y de que los cultivos sean negativos, puede considerarse un cambio a un tratamiento antifúngico oral. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 días después del último cultivo positivo.

La duración del tratamiento de la aspergilosis invasora se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la inmunosupresión y en la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas.

En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de caspofungina. Se debe administrar una dosis de carga inicial de 70 mg en el día 1. No existe experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) ni en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática.

No se requieren ajustes de la dosis en los pacientes son insuficiencia renal.

 

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La caspofungina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación.

Se ha notificado anafilaxia durante la administración de caspofungina. Si ésto ocurre, se debe interrumpir el tratamiento y administrar la medicación apropiada. Se han notificado reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina, incluyendo erupción, tumefacción facial, angioedema, prurito, sensación de calor, o broncoespasmo y pueden requerir interrupción y/o administración del tratamiento apropiado.

Algunos voluntarios adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. En otros casos, la combinación de ambos fármacos no ocasionó reacciones adversas hepáticas graves. Estos datos sugieren que caspofungina puede utilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el posible beneficio supera el posible riesgo. Si caspofungina y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La caspofungina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria, ocasionando toxicidad embriofetal que incluye un aumento de la resorciones, aumento de las pérdidad peri-implantación y la osificación incompleta en multiples lugares de los fetos. Se dispone de pocos o ningún dato sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas y, porlo tanto, no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Se desconoce si caspofungina se excreta en la leche materna. En los animales la caspofungina se excreta en la leche. Las mujeres que reciban caspofungina no deben dar el pecho.


 
 

INTERACCIONES

Estudios in vitro demuestran que la caspofungina no es inhibidor ni inductor de ninguna enzima del sistema del
citocromo P450 (CYP). La caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato
de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha
demostrado que caspofungina interacciona con otros fármacos.

La ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumenta el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. Por su parte, la caspofungina no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina.

La caspofungina redujo la concentración mínima de tacrolimus en un 26 % en voluntarios adultos sanos. Se recomienda la monitorización de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y los ajustes adecuados de la dosis este en los pacientes que reciben ambas terapias.

La farmacocinética de la caspofungina no se ve alterada en una medida clínicamente relevante por itraconazol, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrólimus. Por su parte, la caspofungina no influye sobre la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol, rifampicina o micofenolato mofetilo.

La rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, la rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos adultos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de esta interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otros fármacos que inducen enzimas metabólicas.

El uso concomitante de caspofungina con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar un aumento en la dosis diaria de caspofungina a 70 mg en pacientes adultos, tras la dosis de carga de 70 mg.

Los pacientes pediátricos presentan con los inductores reducciones similares a las que se observan en los adultos. Cuando se coadministra caspofungina a pacientes pediátricos con inductores del aclaramiento de fármacos, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de una dosis de caspofungina de 70 mg/m2 al día.


 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por anafilaxia y reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina. También se han notificado edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos en pacientes con aspergilosis invasora. La flebitis fue la reacción adversa local, en el lugar de inyección, más frecuente. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, clasificadas segun sistemas u órganos: [Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100)]

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: descenso de hemoglobina, descenso del hematocrito, descenso del recuento de leucocitos; poco frecuentes: anemia, trombocitopenia, coagulopatía, leucopenia, elevación del recuento de eosinófilos, descenso del recuento plaquetario, elevación del recuento plaquetario, descenso del recuento de linfocitos, elevación del recuento de leucocitos, descenso del recuento de neutrófilos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: hipocalemia; poco frecuentes: hipervolemia, hipomagnesemia, anorexia, desequilibrio electrolítico, hiperglucemia, hipocalcemia, acidosis metabólica.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: ansiedad, desorientación, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: mareos, disgeusia, parestesia, somnolencia, temblor, hipoestesia.

Trastornos cardíovasculares y trastornos vasculares: frecuentes: flebitis; poco frecuentes: palpitaciones, taquicardia, arritmia, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis, sofocos, rubor, hipertensión, hipotensión

Trastornos respiratorios, y torácicos: frecuentes: disnea; poco frecuentes: congestión nasal, dolor faringolaríngeo, taquipnea, broncoespasmo, tos, disnea paroxística nocturna, hipoxia, estertores, sibilancias.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos; poco frecuentes: dolor abdominal, dolor abdominal superior, sequedad de boca, dispepsia, malestar estomacal, distensión abdominal, ascitis, estreñimiento, disfagia, flatulencia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción, prurito, eritema, hiperhidrosis; poco frecuentes: eritema multiforme, erupción macular, erupción maculopapular, erupción prurítica, urticaria, dermatitis alérgica, prurito generalizado, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción morbiliforme, lesión cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: artralgia; poco frecuentes: dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor de huesos, debilidad muscular, mialgia.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes: elevación de los valores hepáticos (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina conjugada y total); poco frecuentes: colestasis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, ictericia, función hepática anormal, hepatotoxicidad, trastorno hepático.

Trastornos oculares: poco frecuentes: ictericia ocular, visión borrosa, edema en el párpado, aumento del lagrimeo.

 

 
 

PRESENTACION

Caspofungin MSD vial de 50 mg.
Caspofungin MSD vial de 70 mg

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 5 de Septiembre de 2013 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 
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