CARVEDILOL EN VADEMECUM

CARVEDILOL

Nota importante

DESCRIPCION

El carvedilol es un fármaco con actividades a1 y b-bloqueantes. Además posee propiedades antioxidantes. El producto es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-) que participan ambos de forma independiente en las acciones farmacológicas del fármaco. Como beta-bloqueante el carvedilol es unas 10-100 veces más potente que como alfa-bloqueante, siendo el S(-)-carvedilol el responsable de los efectos beta-bloqueantes mientras que el antagonismo alfa se debe más al racémico. El antagonismo a1 es el responsable de los efectos vasodilatadores del fármaco. El carvedilol reduce la presión arterial en posición erecta más que en posición supina, siendo menor la hipotensión ortostática inducida por este fármaco que la producida por el labetalol.

Mecanismo de acción: el carvedilol tiene diversas acciones farmacológicas que lo hacen especialmente útil en la farmacología cardiovascular. Igual que el labetalol, el carvedilol bloquea los receptores alfa-1 y beta, pero la iontensidad relativa de estos bloqueos es diferente. Mientras que para el labetalol el razón bloqueo a-1/bloqueo b es de 1.5:1 en el caso del carvedilol, dicha razón es de 10 a 100:1. Se cree que el antagonismo de los receptores alfa es el responsable de los efectos vasodilatadores, si bien también es posible un efecto bloqueante de los canales de calcio. El carvedilol no provoca taquicardia refleja cuando reduce la presión arterial debido a los efectos beta-bloqueantes. Además, el bloqueo alfa evita los efectos vasosconstrictores periféricos que se ocasionan con los bloqueantes beta: Otros efectos farmacológicos del carvedilol son un efecto antioxidante superior al del pindolol y propranolol, una efecto bloqueante sobre los radicales libres y un efecto anti-mitogénico. El carvedilol no altera las pruebas de tolerancia a la glucosa ni afecta de forma significativa la velocidad de filtración glomerular. Adicionalmente, el tratamiento crónico con carvedilol reduce de forma significativa el colesterol asociado a las LDLs y los triglicéridos, aumentando al mismo tiempo el colesterol asociado a las HDLs

Los efectos beneficiosos del carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva se deben al bloqueo de los receptores beta, contrarrestando su actividad alfa los efectos inotrópicos negativos del bloqueo beta: de esta manera, se restaura la respuesta los receptores b1 del miocardio a la estimulación simpática. En los tratamientos crónicos en estos pacientes, el carvedilol reduce de forma significativa el espesor de la pared ventricular izquierda

Farmacocinética: el carvedilol se administra por vía oral. Después de una dosis oral, la biodisponibilidad global es sólo del 25 al 35% debido a un extenso metabolismo de primer paso. El enantiómero S(-) muestra una biodisponibilidad del 15% frente a la del 35% del enantiómero R(+). La biodisponibilidad del racémico es significativamente mayor en los pacientes con enfermedades hepáticas. Las concentraciones plasmáticas máximas y los primeros efectos antihipertensivos se alcanzan a las 1-2 horas y son proporcionales a las dosis. El carvedilol no se acumula después de dosis repetidas. En comparación con el labetalol, el carvedilol muestra una mayor duración de la acción (> 15 horas).

El carvedilol se distribuye extensamente en todos los tejidos, incluyendo la leche humana. Se une en un 98% a las proteínas del plasma, en particular el enantiómero R(+). En los hematíes, la concentración de carvedilol alcanza el 69%.

El carvedilol se metaboliza por oxidación del anillo aromático y glucuronación mediante los efectos de la enzima del citocromo P450 CYP2D6, produciéndose tres metabolitos con una débil actividad alfa y beta-bloqueante, aunque uno de ellos, el 4'-hidroxifenilcarvedilol es una 13 veces más potente que el carvedilol como beta-bloqueante. Aproximadamente el 60% de los metabolitos son excretados en la bilis y eliminados en las heces, mientras que el 16% se excreta en la orina. Sólo el 2% de la dosis administrada se elimina en la orina como carvedilol sin alterar. La semi-vida de eliminación oscila entre 7-11 horas para el S(-)-carvedilol y 5-9 horas para el enantiómero R(+).

Los pacientes con insuficiencia hepática muestran unos niveles de carvedilol significativamente más elevados (entre 4 y 7 veces) que los pacientes con e hígado normal, por lo que las dosis deben ser ajustadas. En los pacientes con insuficiencia renal también pueden observarse niveles más altos de carvedilol aunque no son necesarios reajustes en la dosis.

El carvedilol no es eliminado por hemodiálisis

INDICACIONES

Tratamiento de la hipertensión esencial, solo o asociado a otros fármacos

Administración oral:

  • Adultos: se recomienda iniciar el tratamiento con 6.25 mg dos veces al día administrados con las comidas durante 7-14 días. La tolerancia al fármaco se debe evaluar una hora después de la dosis determinando la presión sistólica en posición erecta. Los efectos antihipertensivos máximos se manifiestan después de un tratamiento de una a dos semanas. Si estas dosis no fueran suficientes para el control de la hipertensión, las dosis se pueden aumentar a 12.5 mg dos veces al día, y si estas dosis fuesen igualmente insuficientes, se pueden aumentar hasta 25 mg dos veces al día. Si el pulso se reduce a menos de 55 latidos/min, se deben reducir la dosis
  • Ancianos: se recomienda reducir las dosis iniciales en un 50% en comparación con los adultos de menor edad
  • Adolescentes y niños: la eficacia y seguridad del carvedilol no han sido evaluadas

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca moderada (clase NYHA II o III) como fármaco único o asociado a digoxina, diuréticos, hidralazina o inhibidores de la ECA

Administración oral:

  • Adultos: antes de iniciar un tratamiento con carvedilol, cualquier otra medicación debe estar estabilizada. Se recomiendan unas dosis iniciales de 3.125 mg dos veces al día durante dos semanas, administradas con las comidas. Seguidamente, si fuese necesario, estados dosis pueden duplicarse a intervalos de 2 semanas, hasta las dosis máximas toleradas por el paciente. En los pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica y/o con cardiomiopatía por dilatación, las dosis usuales oscilaron entre 25 y 50 mg dos veces al día. Las dosis máximas recomendadas son de 25 mg dos veces al día para pacientes de menos de 85 kg de peso y de 50 mg para pacientes con mayor peso. Antes de cada uno de los aumentos de la dosis, el paciente debe ser evaluado determinando los síntomas de bradicardia, efectos antihipertensivos adversos o empeoramiento de la función cardíaca. Si estos efectos se manifestaran, las dosis no se aumentarán hasta que el paciente se estabilice. Si la frecuencia cardiaca disminuyera a 55 latidos/min o menos, deben reducirse las dosis de carvedilol. Un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca se debe tratar con diuréticos o con un inhibidor de la ECA
  • Ancianos: iniciar el tratamiento con las dosis más bajas de carvedilol. Los niveles en plasma de este fármaco son un 50% más elevados en los ancianos que en los pacientes de menor edad

Tratamiento de la angina crónica estable:

Administración oral

  • Adultos: las dosis deben ser individualizadas en función del estado y respuesta del paciente, incrementando las mismas a intervalos de 2 semanas. Se han utilizado dosis de 25 a 50 mg dos veces al día, siendo el carvedilol tan efectivo o más que la nifedipina de liberación sostenida, el verapamilo o el nitrato de isosorbide + propranolol
  • Ancianos: considerar una reducción de las dosis.Los niveles en plasma de este fármaco son un 50% más elevados en los ancianos que en los pacientes de menor edad .

Tratamiento de la angina inestable:

Administración oral:

  • Adultos: no se han desarrollado pautas especificas de tratamiento. Se recomienda comenzar con las dosis más bajas posibles, incrementándolas a intervalos de 2 semanas. En un estudio clínico aleatorizado doble ciego en comparación con placebo, se añadieron 50 mg/día de carvedilol al tratamiento estándar. En comparación con el placebo, el carvedilol redujo de forma significativa la incidencia y la duración de las crisis isquémicas
  • Ancianos: considerar una reducción de las dosis.Los niveles en plasma de este fármaco son un 50% más elevados en los ancianos que en los pacientes de menor edad

Prevención de una recidiva después de un infarto agudo de miocardio:

Administración intravenosa:

  • Adultos: no se han descrito pautas de tratamiento específicas. Se recomiendan administrar dosis progresivamente crecientes, comenzando por las mínimas utilizadas para otras indicaciones. En un estudio clínico en 151 pacientes aleatorizados a placebo o carvedilol, se administraron 2.5 mg de este fármaco i.v., seguidos de dosis de 12.5 o 25 mg dos veces al día por vía oral, comenzando en las 24 primeras horas del episodio anginoso y continuando durante 6 meses. En comparación con el placebo, el carvedilol redujo considerablemente el número de eventos post-infarto (17 vs 31) y mejoró de forma significativa la relajación diastólica

Dosis máximas: Adultos de < 85 kg; 50 mg/día por vía oral para la hipertensión; 50 mg/día por vía oral para la insuficiencia cardíaca; adultos de > 85 kg: 50 mg/día por vía oral para la hipertensión; 100 mg/día por vía oral para la insuficiencia cardíaca

Ancianos: pueden utilizarse las mismas dosis máximas que en los adultos comenzando el tratamiento con dosis menores. Los niveles plasmáticos de carvedilol pueden llegar a ser un 50% más elevados en las personas muy mayores

Niños y adolescentes: no se han establecido la eficacia y seguridad del carvedilol en esta población

Insuficiencia hepática: no se recomienda el uso del carvedilol en estos pacientes

Insuficiencia renal: no se requieren reajustes en las dosis. El carvedilol no es eliminado por hemodiálisis.

CONTRAINDICACIONES

El carvedilol no debe ser administrado a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación

La discontinuación abrupta de cualquier fármaco b-bloqueante, incluyendo el carvedilol puede resultar en el desarrollo de una isquemia del miocardio, infarto de miocardio, arritmias ventriculares o hipertensión, particularmente en pacientes con una enfermedad cardíaca subyacente. Por otra parte, los beta-bloqueantes deben ser utilizados con precaución en pacientes con hipertiroidismo o tirotoxicosis debido a que pueden enmascarar la taquicardia, un parámetro útil para monitorizar las enfermedades del tiroides. Además, la discontinuación súbita de los beta-bloqueantes con hipertiroidismo puede desencadenar una crisis de la enfermedad.

En los pacientes con feocromocitoma, se deben administrara alfa-bloqueantes antes de iniciar un tratamiento beta-bloqueante. Aunque el carvedilol posee propiedades alfa y beta-bloqueantes, se desconoce como actúa en los pacientes con esta patología. Los beta-bloqueantes, incluyendo el carvedilol se deben usar con precaución en los pacientes con angina de Prinzmetal (angina vasospástica), debido al riesgo de una hipertensión secundaria a una estimulación de los receptores alfa.

Los beta-bloqueantes, incluyendo al carvedilol deprimen la conducción a través del nodo A-V y, por tanto, están contraindicados en pacientes con bradicardia severa o con bloqueos A-V de segundo y tercer grado. También está contraindicado en pacientes con el síndrome del nodo enfermo, a menos de que tengan implantado un marcapasos permanente

Aunque el carvedilol está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca NYHA II y III no debe ser usado en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensado NYHA IV, en particular en aquellos que requieren una medicación inotrópica por vía intravenosa.

Los beta-bloqueantes, incluyendo el carvedilol están contraindicados en el shock cardiogénico y debe ser usados con cautela en otras formas de disfunción ventricular.

El carvedilol es una beta-bloqueante no selectivo y debe ser evitado en pacientes con asma ya que podría empeorar esta condición (se han descrito dos fallecimientos por crisis asmáticas después de una dosis de carvedilol). Tampoco se debe utilizar en pacientes con otras enfermedades pulmonares en las que el desarrollo de un broncoespasmo podría constituir un riesgo.

Deben tomarse precauciones especiales en pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía con anestésicos generales: se han descrito casos de hipotensión e insuficiencia cardíaca después de la cirugía en pacientes tratados con beta-bloqueantes

El carvedilol se metaboliza en el hígado, recomendandose no administrarlo a pacientes con cirrosis u otras enfermedades hepáticas en las que la reducción del aclaramiento del fármaco podría desencadenar una respuesta exagerada. Se ha comprobado que los pacientes con cirrosis tienen unos niveles plasmáticos de carvedilol entre 4 y 7 veces más elevados que los pacientes con la función hepática normal.

Aunque en raras ocasiones el tratamiento con carvedilol en la insuficiencia cardíaca ha producido un deterioro de la función renal, se recomienda precaución en pacientes con hipotensión (PA sistólica < 100 mmHg) , en pacientes con enfermedad coronaria o enfermedad vascular difusa. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de experimentar una reducción de la función renal que retorna a la normalidad cuando se discontinua el carvedilol. Igualmente, el carvedilol se debe usar con precaución en los pacientes con predisposición a hipotensión ortostática y en los pacientes con insuficiencia vascular periférica en los que podría agravar los síntomas de una insuficiencia arterial


Clasificación de riesgo en el embarazo El carvedilol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han demostrado que el carvedilol y/o sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria y se excreta en la leche materna, ocasionando un aumento de la muerte fetal. Como se desconocen cuales son los riesgos en el ser humano, no se recomienda la administración de carvedilol durante el embarazo y la lactancia a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto.
 
 

No se sabe con exactitud si existe una correlación entre la depresión y los beta-bloqueantes: se recomienda precaución si se administra carvedilol a pacientes con depresiones graves.

Los beta-bloqueantes pueden exacerbar algunas enfermedades como la psoriasis y pueden aumentar la debilidad muscular y la doble visión en los pacientes con miastenia grave,

Como todos los beta-bloqueantes, el carvedilol se debe utilizar con precaución en la diabetes mellitus debido a que puede enmascarar algunos de los síntomas de la hipoglucemia como la taquicardia, palpitaciones o ansiedad. Además, los beta-bloqueantes pueden potencial la hipoglucemia inducida por la insulina y retrasar la recuperación de los niveles plasmáticos de glucosa al interferir con la glucogenolisis. En los pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca, el carvedilol puede producir un empeoramiento de la hiperglucemia. No se recomienda utilizar el carvedilol en pacientes con diabetes no controlada.

El carvedilol puede reducir la secreción lagrimal y producir molestias a los pacientes con lentillas, ocasionando visión borrosa. Estos pacientes deberán usar gotas lubricantes adecuadas

 

 
 

INTERACCIONES

Los inhibidores de sistema enzimático hepático del citocromo P450, incluyendo la CYP 2D6 que es la responsable del metabolismo del carvedilol (p.ej. la fluoxetina, paroxetina, profafenona o quinidina) pueden aumentar los niveles plasmáticos del carvedilol. Un ejemplo típico es la cimetidina que aumenta el área bajo la curva del carvedilol en un 30%, aunque los niveles plasmáticos máximos no son afectados.

Por el contrario, los inductores hepáticos pueden reducir tanto las concentraciones plasmáticas máximas como la biodisponibilidad del carvedilol. Así, cuando la rifampina se administra concomitantemente con el carvedilol, la biodisponibilidad de esta se reduce hasta en un 70%. Al desconocerse la significancia clínica de esta interacción farmacocinética se recomienda que no se administren estos dos fármacos al mismo tiempo.

Como todos los beta-bloqueantes, el carvedilol puede verse afectado en su actividad por la liotironina, una sustancia utilizada para tratar el hipotiroidismo y la fatiga

El carvedilol aumenta la biodisponibilidad de la digoxina oral en un 14-16%, mientras que no se observa ninguna interacción farmacodinámica entre el carvedilol y la digoxina intravenosa. Como ambos fármacos son utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, deben tenerse en cuenta los efectos aditivos sobre la conducción A-V independientemente el pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de la digoxina.

Como regla general, los beta=bloqueantes ejercen efectos complejos sobre el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, el carvedilol no ha mostrado alterar las pruebas de tolerancia a la glucosa, ni los niveles de glucosa post-prandiales en los pacientes diabéticos tipo II. En los diabéticos insulino-dependientes, como el carvedilol puede potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina, deberán monitorizarse cuidadosamente los niveles de glucemia. Por otra parte, por su efecto bradicárdico, el carvedilol puede enmascarar la taquicardia inducida por un episodio hipoglucémico. Los betabloqueantes selectivos como el acebutolol, el atenolol o el metoprolol originan causan menos problemas sobre la regulación de la glucemia, aunque pueden igualmente enmascarar la taquicardia de origen hipoglucémico.

El verapamil y el diltiazem pueden deprimir la conducción A-V pudiéndose producir un bloqueo significativo si alguno de estos antagonistas del calcio es administrado con el carvedilol. Los antagonistas del calcio de la familia de las dihidropiridinas no parecen interaccionar de esta manera. Sin embargo, los efectos antihipertensivos del carvedilol pueden ser aditivos con estos fármacos, y también con los producidos con los diuréticos. En el caso de que se administrarsen concomitantemente ambos tipos de productos, los pacientes deberán ser monitorizados por si se produjera hipotensión ortostática, reduciendo si fuese necesario las dosis de carvedilol.

El uso concomitante de los fármacos que ocasionan una depleción de las catecolaminas como la reserpina o los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs) puede potenciar los efectos hipotensores del carvedilol y producir una intensa bradicardia. Los anestésicos generales pueden, igualmente potenciar los efectos antihipertensivos del carvedilol produciendo una prolongada hipotensión. Se han descrito casos de una respuesta sinérgica al halotano y labetalol que produjeron grandes descensos del gasto cardíaco con un aumento de la presión venosa de retorno. Como el carvedilol y el labetalol se comportan de una manera similar, los anestesistas deberán extremar sus precauciones en los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con este beta-bloqueante.

Los beta-bloqueantes se oponen a los efectos de los fármacos simpaticomiméticos. Cuando se administra carvedilol a pacientes tratados con estimulantes beta (p.ej. salbutamol) el efecto broncodilatador de estos puede ser anulado.

El carvedilol suprime la taquicardia refleja inducida por la nitroglicerina pero su sus efectos hipotensores que pueden ser aditivos y producir una severa hipotensión

Se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina después de iniciarse un tratamiento con carvedilol en 21 pacientes con trasplante renal. En el 30% de estos pacientes las dosis de ciclosporina tuvieron que ser reducidas para mantener unas concentraciones adecuadas. Debido a la elevada variación interindividual de los niveles plasmáticos que produce este inmunosupresor, se recomienda ajustar las dosis del mismo para cada paciente.

La cevimelina puede alterar la conducción cardíaca y/o la frecuencia cardíaca, por lo que son posibles alteraciones de la conducción si este fármaco se utiliza conjuntamente con beta-bloqueantes, incluyendo el carvedilol. Igualmente, la mefloquina puede ocasionar alteraciones del ECG y parada cardíaca cuando se utiliza concomitantemente con beta-bloqueantes.

 
Monografía del Crataegus Estudios in vitro han demostrado un efecto inotrópico positivo del jengibre (Zingiber officinale). Es posible teóricamente, que el jengibre pueda afectar la acción de los beta-bloqueantes aunque no existen datos clínicos. El majuelo, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El majuelo se usa en combinación con fármacos antihipertensivos para conseguir reducciones adicionales de la presión arterial. Por los tanto, los pacientes tratados con esta planta medicinal que reciban un fármaco capaz de reducir la presión arterial como el carvedilol deberán ser vigilados adecuadamente
 
 

REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de las reacciones adversas del carvedilol son debidas a sus efectos farmacológicos. Aproximadamente el 7% de los pacientes deben ser retirados de esta medicación debido a reacciones adversas tales como vértigo, cefaleas, broncoespasmo, fatiga o reacciones dermatológicas. La hipotensión ortostática es poco frecuente aunque en algunos casos puede ir acompañada de mareos o síncope.

Otras reacciones adversas frecuentes (> 1%) son la diarrea, somnolencia, insomnio, dolor abdominal, bradicardia sinusal, edema periférico, rinitis, disnea, faringitis, trombocitopenia, hipertrigliceridemia y dolor de espalda

Entre las reacciones adversas que se manifiestan en el 0.1 al 1% de los pacientes, se encuentran el bloqueo AV, extrasístoles, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, isquemia periférica, síncope, ataxia. hiperestesia, parestesia, bilirrubinemia, constipación, flatulencia, elevación de las enzimas hepáticas, náuseas y vómitos. astenia, prurito, rash eritematoso, rash maculopapular, calambres en la piernas, asma, tos, visión anormal, tinnitus, sofocos, malestar, mialgia, tos, disminución de la líbido, impotencia, albuminuria, aumento de la frecuencia urinaria, diaforesis, xerostomía, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperuricemia y leucopenia.

En raras ocasiones se ha reportado anemia aplásica y solo cuando el carvedilol ha sido administrado asociado a otras medicaciones. El carvedilol puede enmascarar los síntomas de la hipoglucemia y, adicionalmente, puede potenciar los efectos de la insulina produciendo hipoglucemia. Esta reacción adversa puede ocasionar en los pacientes con insuficiencia cardíaca, un empeoramiento de su condición

Se ha descrito daño hepático reversible en algunos pacientes tratados con carvedilol, caracterizado por ictericia, coloración de la orina, anorexia persistente, prurito, reblandecimiento del cuadrante superior derecho y síntomas inexplicables parecidos a la gripe . Se recomienda que se lleven a cabo pruebas de laboratorio para determinar la función hepática, discontinuando el carvedilol hasta que se recuperen los valores normales

Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

  • COROPRES Comp. de 6.25 y 25 mg ROCHE FARMA
  • PALACIMOL, comp 6.25 y 25 mg SPYFARMA
  • CARVEDILOL CINFA, como 6.25 y 25 mg CINFA

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía actualizada el 10 de Marzo de 2009. Equipo de Redacción de IQB  
   
 
 

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