CARBAMAZEPINA EN VADEMECUM

CARBAMAZEPINA

DESCRIPCION

 

La carbamazepina es un fármaco anticonvulsivante oral, estructuralmente parecido a los antidepresivos tricíclicos, que se utiliza en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas y de las crisis complejas o simples (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria. También es efectiva en el tratamiento del dolor de origen neurológico tal como la neuralgia del trigémino y en el tratamiento de algunos desórdenes psiquiátricos como la manía depresiva y la conducta agresiva que se produce a veces en la demencia senil.

 

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de la carbamazepina no es bien conocido. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Su principal mecanismo de acción puede ser la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes. Por otra parte, la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, mientras que los efectos antipsicóticos se deben a la reducción de la producción de dopamina y de la noradrenalina. El alivio del dolor puede ser debido al bloqueo de la transmisión sináptica en el núcleo trigémino. La carbamazepina posee adicionalmente propiedades anticolinérgicas, antiarrítmicas, relajantes musculares, sedantes y bloqueantes neuromusculares.

 

Farmacinética: después de una dosis oral, la carbamazepina se absorbe lenta pero casi completamente. Después de una dosis oral de 400 mg las concentraciones plasmáticas máximas de 4.5- 12 mg/mil se alcanzan entre las 4 y 5 horas. En el estado de equilibrio (steady state), que se alcanza a los varios días, las fluctuaciones de los niveles plasmáticos son mínimas. La biodisponibilidad de la carbamazepina es del orden del 85%. La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción del fármaco.

La carbamazepina es un fármaco lipófilo que atraviesa la barrera hematoencefálica, y se encuentra presente en cantidades significativas en el líquido cefalorraquídeo, bilis, fluidos duodenales y saliva. También es capaz de atravesar la barrera placentaria, acumulándose en el feto. La carbamazepina se excreta en la leche materna alcanzándose unos niveles del 60% de los niveles maternos. El volumen de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.

 

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no unida a proteínas en el plasma (20-30%).

 

La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas después de una dosis oral y de16-24 horas después de dosis repetidas. La carbamazepina se metaboliza al 10,11-epóxido-carbamazepina, farmacológicamente activa, cuya vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 6 horas

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina el 72% es excretado en la orina y el 28% en las heces. En la orina aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido. Otros metabolitos descritos son el derivado 10 11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados así como a N-glucurónido de carbamazepina.

 

Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de la carbamazepina considerado como "rango terapéutico" varían considerablemente entre individuos: para la mayoría de los pacientes un rango entre 4-12 µg/ml correspondiendo a 17-50 µmol/l ha sido reportado. Las concentraciones de carbamazepina 10 11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo) equivalen a 30% de los niveles de carbamazepina.

Debido a una mayor eliminación de la carbamazepina los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

 

No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con disfunción renal o hepática.



Diagnóstico diferencial de la epilepsia

 

Handbook of Epilepsy

INDICACIONES

 

Tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas o de las convulsiones parciales simples o complejas

 

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: inicialmente 200 mg/dos veces día, aumentando las dosis progresivamente en 200 mg/día a intervalos semanales hasta llegar a las dosis máximas. La dosis total diaria se debe repartir en 3 o 4 administraciones. Cuando el control de las convulsiones es adecuado, reducir las dosis hasta el mínimo nivel efectivo, por lo general entre 800 y 1200 mg/día. Las concentraciones máximas aceptables deben ser determinadas analíticamente. Se acepta que los niveles terapéuticos de carbamazepina son de 4 a 12 µg/ml aunque ocasionalmente las convulsiones parciales complejas pueden requerir entre 8-12 µg/ml. Las dosis diarias no deben superar los 1000 mg/día en los adolescentes de 13 a 15 años de edad o los 1200 mg/día en los adultos. Sin embargo, ocasionalmente, algunos pacientes adultos han necesitado dosis de > 1600 mg/día
  • Niños de 6 a 12 años: inicialmente 100 mg por vía oral dos veces al día (o 10 mg/kg/día administrados en dos veces. Estas dosis se deben aumentar en 100 mg/día a intervalos de 1 semana hasta alcanzar la máxima respuesta terapéutica. La dosis máxima se debe repartir en 3 o 4 administraciones. La dosis usual de mantenimiento es de 15 a 30 mg/kg/día no recomendándose pasar de los 1000 mg/día
  • Niños de < 6 años: inicialmente de 10 a 20 mg/kg/día divididos en 2 a 4 administraciones. Las dosis se pueden aumentar a intervalos de una semana hasta alcanzar las dosis óptimas. La mayor parte de los pacientes responden a dosis por debajo de los 35 mg/kg/día. Si con estas dosis no se alcanza un control adecuado, se recomienda comprobar los niveles plasmáticos del fármaco. Se desconoce la seguridad de dosis superiores a los 35 mg/kg
 
Neuropathic pain: pathopysiology and treatment:

Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética

 

Administración oral:

  • Adultos: Inicialmente 100 mg dos veces al día (o 50 mg cuatro veces al día. Aumentar la dosis hasta 600-800 mg/día o hasta aparición de reacciones adversas intolerables

Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuralgia postherpética:

 

Administración oral:

  • Adultos: en un estudio realizado en 77 pacientes, se utilizaron dosis de 100 a 300 mg tres veces al día con combinación con amitriptilina o flufenazina

Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuralgia del trigémino

 

Administración oral:

  • Adultos: comenzar el tratamiento con 100 mg dos veces al día (o 50 mg cuatro veces al día). Estas dosis pueden aumentarse gradualmente con incrementos de 100 mg cada 12 horas hasta alivio de los síntomas. La dosis máxima no debe ser mayor de 1200 mg/día. Una vez que se ha conseguido el control del dolor, suelen ser adecuadas dosis de mantenimiento entre 400 y 800 mg en dosis dividida. Cada 3 meses, se debe intentar reducir la dosis o discontinuar el tratamiento. En el caso de utilizar formulaciones de acción sostenida seguir las instrucciones del fabricante no sobrepasando la dosis de 1200 mg/día.
 
Atlas of bipolar disorders

Tratamiento de los desórdenes bipolares, incluyendo la fase precoz de la manía y la depresión, bien como monofármaco, bien en combinación con litio

 

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes: Inicialmente, 200 mg dos veces al día. Aumentar las dosis cada 3 o 4 días hasta alcanzar unas concentraciones plasmáticas de 8-12 µg/ml. Las dosis usuales oscilan entre 600-1600 mg al día en dosis divididas

En estos pacientes con desórdenes bipolares se han descrito los efectos beneficiosos de añadir a la carbamazepina la formulación de hierbas chinas conocida como Xiao Yao Wan.

 

 
 

Tratamiento de graves alteraciones del comportamiento (p.ej. agresión o agitación) en pacientes geriátricos

 

Administración oral:

  • Adultos: en un estudios controlado por placebo, 25 pacientes con demencia fueron tratados durante 5 semanas con carbamazepina o placebo. La agitación fue reducida significativamente por la carbamazepina siendo la dosis media de 288 mg/día.
 
 

Tratamiento del hipo persistente:

 

Administración oral

  • Adultos: la carbamazepina en dosis de 200 mg tres veces al día alivió el hipo intratable secundario es esclerosis múltiple

Las dosis máximas recomendadas son

  • Adultos: 1200 mg/día salvo ocasionalmente en la epilepsia en la que pueden ser necesarias dosis de hasta 1600 mg/kg
  • Ancianos: 1200 mg/día salvo ocasionalmente en la epilepsia en la que pueden ser necesarias dosis de hasta 1600 mg/kg
  • Adolescentes > 15 años: 1200 mg/día para el tratamiento de la epilepsia
  • Niños de 6 a 12 años: 1000 mg/día para el tratamiento de la epilepsia
  • Niños < 6 años: 35 mg/kg/día por vía oral para el tratamiento de la epilepsia
 
 

Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de carbamazepina para ajustar las dosis de los pacientes. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la carbamazepina oscilan entre 4-12 µg/ml aunque a veces, las convulsiones complejas requieren concentraciones de 8-12 µg/ml.

 

Téngase en cuenta que la carbamazepina es un autoinductor de su metabolismo, por lo que se requieren varias semanas de tratamiento hasta que se consiguen las dosis y los niveles plasmáticos de mantenimiento adecuados.

 

Pacientes con disfunción hepática: en los pacientes con enfermedad hepática descompensada, no administrar carbamazepina,. En los pacientes con enfermedad hepática estable, pueden ser necesarias reducciones en la dosis. Además, si de observa durante el tratamiento un empeoramiento de la función hepática, se debe retirar el fármaco,

 

Pacientes con disfunción renal: dado que sólo un pequeño porcentaje del fármaco activo se excreta en la orina, no son necesarios reajustes en las dosis

 

CONTRAINDICACIONES

 

La carbamazepina no está recomendada para el tratamiento del pequeño mal (ausencias) , ni en el tratamiento de convulsiones atónicas o mioclónicas.

 

A menos de que se presenten reacciones adversas muy graves, no se debe proceder a un brusca discontinuación del tratamiento. Como todos los fármacos antiepilépticos, la carbamazepina se debe retirar progresivamente para evitar un agravamiento de las convulsiones. Si las reacciones adversas fueran tan importantes que no hubiera más remedio que discontinuar el fármaco, el médico debe tener en cuenta que pueden producirse convulsiones e incluso un estado epiléptico potencialmente fatales.

 

La carbamazepina debe ser prescrita con precaución en pacientes con historia de desórdenes hematológicos, hipersensibilidad o reacciones adversas a la carbamazepina u otros fármacos anticonvulsivantes. Antes de comenzar el tratamiento, se debe estudiar la historia clínica del paciente y la de los parientes más próximos para determinar la posibilidad de hipersensibilidad. Se han descrito casos de hipersensibilidad a la carbamazepina en pacientes previamente tratados con fenitoína o barbitúricos. Se estima que la sensibilidad cruzada entre anticonvulsivos puede afectar entre el 30 y el 80% de los pacientes, sin que sea posible determinar a priori si un paciente va a mostrar o no dicha sensibilidad cruzada. En los casos dudosos, no se debe administrar la carbamazepina a menos que los beneficios para el paciente superen los posibles riesgos. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de reacciones adversas y deben estar atentos por si se presentasen fiebre, sequedad de garganta, úlceras en la boca, rash, linfadenopatías, desarrollo de hematomas o cardenales o reacciones hepáticas, informando inmediatamente al médico si apareciera alguno de estos síntomas.

 

La carbamazepina está contraindicada en pacientes hipersensibles a los antidepresivos tricíclicos, debido a su semejanza estructural.

 

La carbamazepina se debe utilizar con precaución en pacientes con discrasias sanguíneas producidas por fármacos o por enfermedades de la sangre debido al riesgo de un aumento potencial de su toxicidad hematológica. Aunque no muy frecuentemente la carbamazepina puede producir trastornos hematológicos representados por leucopenia, trombocitopenia y ocasionalmente agranulocitosis y anemia aplástica. El riesgo de que se produzcan estos trastornos es 5 a 8 veces mayor en los pacientes tratados con carbamazepina que en la población e general. Se recomienda una determinación de los parámetros hematológicos antes de iniciar un tratamiento, realizando controles periódicos una vez iniciado el mismo. Si un paciente desarrolla neutropenia o trombocitopenia o se observa una supresión significativa de la función de la médula ósea, se debe discontinuar la carbamazepina.

 

La carbamazepina se debe utilizar con precaución en los pacientes en enfermedades hepáticas debido a que el fármaco se metaboliza en el hígado. También se han comunicado casos de toxicidad hepática intrínseca, caracterizada por ictericia, rash y eosinofilia. Esta toxicidad hepática podría ser la consecuencia de una hipersensibilidad a la carbamazepina por parte de algunos pacientes. Se recomienda la determinación de la función hepática antes de iniciar un tratamiento con la carbamazepina y a intervalos períodos una vez instaurado el tratamiento.

 

Igualmente, la carbamazepina se debe utilizar con precaución en los pacientes con alguna enfermedad cardiaca tal como arritmias cardíacas, fallo cardíaco congestivo o enfermedad coronaria, dado que los síntomas de estas enfermedades pueden ser potenciados o exacerbados. La carbamazepina no debe ser prescrita a pacientes con bloqueo A-V ni con otras anormalidades de la conducción. Por otra parte, la carbamazepina es estructuralmente parecida a los antidepresivos tricíclicos, fármacos a los que se ha asociado la posibilidad de infarto de miocardio.

 

Durante el tratamiento con carbamazepina puede desarrollarse una hiponatremia significativa, recomendándose la monitorización de este electrolito.

 

Debido a su relación con los antidepresivos tricíclicos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de una psicosis latente y, en los ancianos la posibilidad de agitación o confusión. Por otra parte, las personas mayores son más susceptibles a los efectos cardíacos, psicológicos o al síndrome de la hormona antidiurética inapropiada que las personas de menor edad.

 

La carbamazepina debe usarse con precaución en el alcoholismo dado que puede acentuarse la depresión del sistema nervioso central y la hepatotoxicidad. Además, la consumo de alcohol concomitante a la carbamazepina disminuye el estado de alerta, lo que puede acarrear accidentes en personas que conducen, manejan maquinaria o realizan un trabajo que requiere una cierta atención. Además, la carbamazepina puede ocasionar visión borrosa, mareos, somnolencia o fatiga, síntomas todos ellos que son agravados por la ingestión de alcohol.

 

Aunque la carbamazepina produce raras veces una nefritis intersticial o enfermedad renal, se sugiere la monitorización ocasional de los parámetros renales o análisis de orina. Adicionalmente, la carbamazepina se deberá usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal ya que algunos de sus metabolitos activos son eliminados por esta vía. Puede ser necesaria una reducción de la dosis.

 

La carbamazepina posee una moderada actividad anticolinérgica y debe ser utilizada con precaución en los pacientes con glaucoma debido a un posible aumento de la presión intraocular.

 

Los pacientes tratados con carbamazepina muestran una mayor tendencia a quemarse al tomar el sol. Deberán adoptar las medidas oportunas, evitando la exposición al sol, utilizando ropas y tocados adecuados y adoptando el uso de protectores solares.



 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La carbamazepina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo, y debe ser administrada con precaución debido a que atraviesa la barrera placentaria pudiendo inducir un cierto número de malformaciones, incluyendo espina bífida y alteraciones craneoencefálicas. Sin embargo,la súbita retirada del fármaco a la madre puede suponer el agravamiento del estado convulsivo, con el correspondiente riesgo para el feto y para la madre. En el ser humano, el paso de la carbamazepina a través de la placenta es rápido y el fármaco se acumula en los tejidos fetales siendo las concentraciones más altas en el hígado y los riñones que en el cerebro y los pulmones. Si se decide mantener el tratamiento con la carbamazepina durante el embarazo, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos, ya que la posibilidad de malformaciones fetales es tanto mayor cuanto mayores son las concentraciones de este fármaco en sangre. Además, se aconseja chequear la posible presencia de defectos fetales. Los estudios retrospectivos señalan que el riesgo de malformaciones fetales es mayor si se administra la carbamazepina asociada a otro anticonvulsivante, recomendándose una monoterapia durante el embarazo.

 

Se han descrito casos de convulsiones y depresión respiratoria en recién nacidos de madres tratadas con carbamazepina y, también en algunas raras ocasiones vómitos, diarrea y reducción de las ganas de alimentarse del bebé, lo que puede ser debido a un síndrome de abstinencia del neonato.

 

La carbamazepina y su metabolito activo son excretados en la leche materna, siendo sus concentraciones respectivas del 0.4 y 0.5 las del madre, respectivamente. Por lo tanto, se recomienda una lactancia artificial o la discontinuación del fármaco, teniendo en cuenta las necesidades del mismo para la madre. Debe observarse, no obstante, que la Academia Americana de Pediatría, considera compatible el uso de la carbamazepina durante la lactancia.



 

Monografía sobre el citocromo P450

 

Atlas de Interacciones Medicamentosas

INTERACCIONES

 

La carbamazepina induce los enzimas microsomales hepáticos, afectando a su metabolismo y al de otros muchos compuestos. Aunque las asociaciones de anticonvulsivantes se utilizan frecuentemente cuando la enfermedad es refractaria a un sólo fármaco, las interacciones de la carbamazepina con otros anticonvulsivos son muy complejas y difíciles de pronosticar. Algunos anticonvulsivantes que interaccionan con la carbamazepina son el clonazepam, la etosuximida, la fosfenitoína, la lamotrigina,la metsuximida, el fenobarbital, la fensuximida, la fenitoína, la primidona, la tiagabina, el topiramato, el ácido valproico y la zonisamida. A su vez, estos fármacos también son inductores del metabolismo hepático y pueden afectar el metabolismo de la carbamazepina. Por el contrario, la gabapentina no afecta el metabolismo de la carbamazepina.

 

Igualmente, los fármacos inductores de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina ocasionando niveles plasmáticos subterapéuticos. Algunos fármacos que han demostrado reducir los niveles plasmáticos de carbamazepina son la pioglitazona, rifampina, rifabutina, rifapentina, y troglitazona.

 

El uso concomitante carbamazepina con contraceptivos hormonales (estrógenos, anticonceptivos orales o implantes subdérmicos) puede hacer menos efectiva las medidas anticonceptivas, habiéndose comunicado embarazos no deseados. Los fármacos que inducen la isoenzima hepática CYP3A4 como es el caso de la carbamazepina incrementan el metabolismo de los modificadores selectivos de los receptores estrogénicos que son metabolizados por esta isoenzima (por ejemplo el tamoxifeno y el toramifeno) reduciendo su eficacia terapéutica.

 

Se ha descrito una interacción galénica cuando se administró la carbamazepina en suspensión seguida inmediatamente de una solución de tiorizadina, resultando una masa precipitada de color naranja. Sin embargo, se desconoce si esta interacción galénica afecta la biodisponibilidad de uno o de ambos fármacos.

Las fenotiazinas y el tiotixeno pueden incrementar los efectos depresores del sistema nervioso central producidos por la carbamazepina y reducir el umbral convulsivo, afectando la eficacia terapéutica de la carbamazepina. En el caso de incluir un tratamiento fenotiazínico, es conveniente comprobar que se mantiene el control de las convulsiones. Por su parte, la carbamazepina induce el metabolismo hepático de las fenotiazinas, reduciendo los niveles plasmáticos de estas en un 47%, siendo necesario por tanto, un reajuste de las dosis.

 

El uso concomitante de la carbamazepina con la nefazodona está contraindicado, ya que la primera reduce hasta en el 95% las concentraciones de la segunda, haciéndola ineficaz. Además, la nefazodona inhibe el metabolismo hepático de la carbamazepina pudiendo alcanzar esta niveles tóxicos.

 

Igualmente, todos los fármacos inhibidores de la isoenzima hepática CYP3A4 pueden reducir el metabolismo de la carbamazepina, aumentando sus niveles plasmáticos. Algunos de estos fármacos inductores son la cimetidina, claritromicina, dalfopristina/quinupristina, danazol, disulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, miconazol, mifepristona, niacina, omeprazol, quinidina, quinina, y troleandomicina. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de carbamazepina si se administra concomitantemente alguno de estos fármacos por si fuera necesario reducir sus dosis. Otros fármacos que inhiben la CYP3A4 y que pueden aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina son los antagonistas del calcio diltiazem y verapamil.

 

Por su parte, la carbamazepina puede acelerar el metabolismo hepático de un buen número de fármacos psicoactivos, siendo algunos de ellos: alprazolam, barbitúricos, bupropion, citalopram, donepezilo, estazolam, reboxetina, ropinirol, antidepresivos tricíclicos, zaleplon, clozapina, haloperidol, o risperidona.

 

Por el contrario, los efectos antidepresivos de la loxapina, molindol o pimozida pueden ser aumentados si se administra conjuntamente la carbamazepina. Como además estos fármacos disminuyen el umbral convulsivo, puede verse afectada la eficacia anticonvulsivante de la carbamazepina. Se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes si de utilizan conjuntamente ambas medicaciones.

La carbamazepina no se debe administrar concomitantemente con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Pueden producirse crisis hipertensivas, convulsiones, coma y/o colapso circulatorio si se administran al mismo tiempo los dos tipos de fármacos. Además, se debe esperar al menos una semana después de la discontinuación de la carbamazepina antes de iniciar un tratamiento con IMAOs y viceversa. Además, durante la primera semana la dosis de IMAO debe ser la mitad de la dosis usual.

 

La teofilina y la aminofilina son metabolizadas en el hígado por el sistema enzimático hepático CYP1A2. La carbamazepina puede estimular el metabolismo hepático de la teofilina (y de la aminofilina), requiriéndose dosis más elevadas de esta última para obtener el efecto terapéutico adecuado. Pero, lo que es más importante, pueden desarrollarse serias reacciones tóxicas a la teofilina si se discontinua la carbamazepina en pacientes tratados con estas xantinas y el anticonvulsivante. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina (o aminofilina) cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que la carbamazepina.

Pueden producirse interacciones similares con la cafeína aunque es menos probable que se desarrolle una toxicidad significativa a este alcaloide.

 

La carbamazepina puede inducir el metabolismo de la warfarina o dicumarol lo que obliga a incrementar o incluso a doblar las dosis de los anticoagulantes. Al discontinuar el anticonvulsivante, son necesarias reducciones de las dosis de los anticoagulantes. Es importante, por lo tanto, monitorizar los INR tanto al iniciar un tratamiento con carbamazepina como al discontinuarlo.

 

La carbamazepina induce la isoenzima 2D6 del citocromo P450, la cual a su vez acelera el metabolismo del tramadol. Este efecto podría ser el responsable de un aumento de los efectos depresores de este analgésico. A su vez, el tramadol puede hacer descender el umbral epiléptico de la carbamazepina, interfiriendo con la capacidad de este fármaco para controlar las convulsiones.

 

La administración crónica de carbamazepina puede antagonizar los bloqueantes musculares no despolarizantes, alargando el comienzo de la acción de estos fármacos y reduciendo su duración. Se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción aunque se especula que se debe a los efectos neuromusculares de la carbamazepina.

 

Los inhibidores de la proteasa retrovírica y otros fármacos utilizados en el tratamiento del SIDA experimentan una serie compleja de interacciones con la carbamazepina. Así, el ritonavir que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4 hepática puede reducir el metabolismo de la carbamazepina, con el correspondiente incremento de los niveles en sangre y de los efectos adversos del anticonvulsivante. A su vez, la carbamazepina al ser un inductor hepático aumenta el metabolismo de estos fármacos, lo que puede conducir a un fracaso terapéutico. En el caso de pacientes tratados con 2 o más medicamentos antiretrovíricos, aumenta enormemente la complejidad de la interacción, de manera que el grado en el que el metabolismo de la carbamazepina es afectado depende de la combinación de los agentes utilizados en el cocktail antiretrovírico.

 

Cuando se utilizan al mismo tiempo un inductor y un inhibidor de la CYP3A4 conjuntamente con la carbamazepina, por ejemplo y inhibidor de la proteasa con un inhibidor de la transcriptasa reversa, es necesario proceder a reajustes de las dosis según la respuesta del paciente ya que es prácticamente imposible predecir cuales son las dosis óptimas de la carbamazepina y de los antiretrovirales.

 

La administración concomitante de carbamazepina con colestipol disminuye ligeramente la biodisponibilidad del anticonvulsivante. Por el contrario, la colestiramina no presenta ningún efecto.

 

La coadministración de olanzapina y carbamazepina incrementa notablemente el aclaramiento de la olanzapina, probablemente como consecuencia del efecto inductor de la carbamazepina sobre la CPY1A2, isoenzima responsable del metabolismo de la olanzapina.

 

A veces, se administran conjuntamente litio y carbamazepina: en algunos pacientes pueden producirse síntomas de neurotoxicidad a pesar de que los niveles plasmáticos de ambos agentes se encuentren dentro de la normalidad. Se recomienda vigilar estos pacientes por si aparecieran síntomas de ataxia, letargia, hiperreflexia o temblores).

 

Se ha comunicado un caso de toxicidad por carbamazepina cuando se añadió terfenadina a un paciente estabilizado con el anticonvulsivante . Esta interacción se debe a que la terfenadina es capaz de desplazar la carbamazepina de sus uniones a las proteínas plasmáticas, aumentando los niveles de carbamazepina libre (aunque las concentraciones totales se mantuvieron constantes. Además, debe tenerse en cuenta de que ambos fármacos son metabolizados por el sistema CYP3A4.

 

Se han descrito casos de toxicidad por carbamazepina al añadir al tratamiento propoxifeno, toxicidad debido a un gran aumento de los niveles plasmáticos (de 3.3 µg/ml a 25 µg/ml) que obligaron a la hospitalización de los pacientes. Se recomienda evitar la administración del propoxifeno, incluso en dosis únicas.

 

Se han descrito interacciones clínicamente significativas, incluyendo el síndrome de abstinencia cuando se utilizan agonistas opiáceos con inductores del sistema de isoenzimas del citocromo P450, entre los que se encuentra la carbamazepina. Estas interacciones pueden ser especialmente graves en pacientes tolerantes a los opioides, debiéndose prestar especial atención a las dosis de los agonistas opiáceos cuando se instaura un tratamiento con carbamazepina.

 

La carbamazepina aumenta el bloqueo cardíaco desencadenado por la adenosina. Se ha comunicado un caso de asistolia después de administrar adenosina a un paciente con fluter auricular que estaba siendo tratado con carbamazepina.

 

El zafirlukast ha mostrado in vitro inhibir la actividad de varias isoenzimas hepáticas, en particular las CYP2C9 y CYP3A4. Estas isoenzimas son responsables, a su vez, del metabolismo de muchos otros fármacos. Hasta que se disponga de mayor información se debe usar el zafirlukast con precaución en los pacientes estabilizados con carbamazepina.

 

La cefixima administrada concomitantemente con la carbamazepina ocasionó un aumento de los niveles plasmáticos de esta última. Es posible que otras cefalosporinas actúen de forma parecida, por lo que se recomienda una monitorización de los niveles plasmáticos.

 

La carbamazepina puede interaccionar con los fármacos antineoplásicos a través de una gran variedad de mecanismos. Para empezar, todos los fármacos antineoplásicos poseen una actividad mielosupresora que puede adicionarse a la hematotoxicidad propia de la carbamazepina. El cisplatino y la doxorrubicina inducen las enzimas hepáticas y pueden acelerar el metabolismo de la carbamazepina. Por su parte, la carbamazepina puede acelerar el metabolismo de algunos fármacos antineoplásicos como la dacarbazina, el docetaxol; el fomepizole; el irinotecan o los alcaloides del vinca. En todos estos casos se recomienda una estrecha vigilancia para la detección precoz de reacciones adversas y/o la monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos administrados.

 

La acetazolamida puede ocasionar osteomalacia si se administra concomitantemente con carbamazepina, primidona o fenitoína. El mecanismo de esta interacción puede ser el aumento de excreción de calcio inducida por la acetazolamida y el efecto resultante de una acidosis metabólica.

 

Los fármacos que tienen un potencial efecto depresor sobre función de la médula ósea (azatioprina, auranofina, flucitosina o pirimetamina) deben ser administrados con precaución a los pacientes tratados con carbamazepina, por poderse producir un efecto aditivo.

 

La administración crónica de fármacos inductores del metabolismo hepático como la carbamazepina aceleran el metabolismo de los anestésicos halogenados aumentando el requerimiento de los mismos y, por tanto el riesgo de una toxicidad renal o hepática

 

La carbamazepina puede acelerar el metabolismo hepático de los siguientes fármacos: paracetamol, cevimelina; corticosteroides sistémicos, ciclosporina; doxiciclina; levobupivacaina; mebendazol; montelukast; quinidina; repaglinida; sildenafilo; sirolimus; tacrolimus; y hormonas tiroideas. Los médicos deberán tener en cuenta esta interacción al prescribir cualquiera de los fármacos anteriores ya que pueden aumentar las reacciones adversas.

 

Muchos fármacos han sido implicados en el síndrome de la secreción inapropiada de los hormona antidiúretica. Este síndrome puede ser inducido centralmente a través de una estimulación directa para la liberación de la hormona antidiurética desde la hipófisis o renalmente a través de una acción directa sobre la médula renal. Uno de los fármacos que actúan a nivel central es la carbamazepina, que puede causar una hiponatremia o unos efectos antidiuréticos aditivos si se combina con vasopresina, hormona antidiurética o desmopresina.

 

El riluzol puede producir hepatotoxicidad y el riesgo es mayor si se administra con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos o que son inductores de las enzimas hepáticas. En un estudio, un paciente tratado de sus crisis de epilepsia con carbamazepina y fenobarbital al que se administró riluzol experimentó un acusado aumento de las transaminasas e ictericia a los 4 meses de iniciarse el tratamiento con riluzol. Fueron necesarias 7 semanas después de la retirada del riluzol para que las transaminasas volvieran a la normalidad La carbamazepina puede reducir las concentraciones plasmáticas de metilfenidato, con la correspondiente reducción del efecto farmacológico de este estimulante. Aunque se desconoce el mecanismo de esta interacción se han descrito casos en los que la adición o retirada de la carbamazepina a pacientes tratados con metilfenidato obligó un ajuste de la dosis de este.



 
Monografía del pomelo

El zumo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina y la AUC hasta en un 40%. En efecto, el pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con carbamazepina, ya que puede producirse un aumento de la sedación y otros efectos adversos.

 


 
Monografía del hipérico

El hipérico (Hypericum perforatum) induce varias de las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, incluyendo las CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C9. La administración concomitante de esta hierba medicinal con la carbamazepina puede reducir la eficacia terapéutica de esta. Se han documentado interacciones clínicamente significativas cuando esta hierba ha sido consumida con fármacos metabolizados por estas enzimas.


 
Monografía del hipérico
La Artemisia annua, una planta conocida en China como Qinghao de la que se extrae la artemisina un potente antimalárico reduce el metabolismo de la carbamazepina, ocasionando un aumento de la AUC de hasta el 300%. No se recomienda por tanto el uso de esta planta concomitantemente con la carbamazepina
 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Las reacciones adversas que pueden presentarse con la carbamazepina son bien conocidas. Las más graves y frecuentes se refieren la sistema hematológico, el hígado, la piel y el sistema cardiovascular. Si estas reacciones revistiesen una gravedad tal que fuera necesario discontinuar el fármaco, el médico debe tener en cuenta que una abrupta retirada puede desembocar en un recrudecimiento de las crisis epilépticas incluso un estado epiléptico potencialmente fatal. Sin embargo, no hay evidencia de que la carbamazepina produzca adicción ni dependencia física o psicológica.

 

Las reacciones adversas más frecuentes particularmente en la fase inicial de tratamiento son los mareos, somnolencia, ataxia y náuseas/vómitos. Para minimizar estos efectos se debe comenzar con dosis bajas aumentando progresivamente las mismas. En los primeros días de tratamiento e inmediatamente después de un aumento de la dosis, puede aparecer somnolencia durante unos días. Otros efectos de la carbamazepina sobre el sistema nervioso central incluyen visión borrosa, confusión, cefaleas, fatiga, diplopía o alucinaciones visuales. Con el tiempo, estos efectos adversos desaparecen, pero pueden volver si las dosis del fármaco son excesivas para el paciente en cuestión. Otras reacciones adversas descritas en la literatura son alteraciones de la coordinación u oculomotoras, nistagmo, alteraciones del habla, movimientos anormales involuntarios, agitación, neuritis periférica, parestesias, depresión, tinnitus e hiperacusia.

 

Hay algunas comunicaciones sobre parálisis y otros síntomas de insuficiencia arterial cerebral sin que haya llegado a establecerse una relación causal exacta. Igualmente se han descritos algunos casos de síndrome neuroléptico maligno cuando se han utilizado psicótropos concomitantemente con la carbamazepina.

 

Pueden producirse varias reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento con carbamazepina caracterizadas por elevaciones de las enzimas hepáticas. En algunas raras ocasiones se han detectado ictericia hepatocelular, hepatitis o colestasis y más raro es aún que alguna de ellas degenere en insuficiencia hepática. Sin embargo, en algunos casos, los efectos hepáticos pueden mantenerse cuando se ha discontinuado el fármaco.

 

Las reacciones adversas mas comunes a nivel del tracto digestivo son dolor abdominal, anorexia, constipación, diarrea xerostomía o sequedad de la faringe, así como glositis y estomatitis. Durante los 3 primeros meses de tratamiento puede aparecer hiponatremia, aunque en algunos casos este síntoma apareció al cabo de un año. La hiponatremia se resuelve espontáneamente al discontinuar el fármaco. También se han reportado disminuciones de los niveles de calcio en el plasma.

 

Los efectos cardiovasculares reportados durante el tratamiento con carbamazepina incluyen bloqueo AV, arritmias cardíacas o exacerbación de las mismas, insuficiencia cardíaca congestiva, edema, agravamiento de la hipertensión, síncope, tromboflebitis y linfadenopatías. Algunas de estas complicaciones han sido ocasionalmente fatales aunque, por regla general sólo tienen lugar con dosis excesivamente elevadas.

 

Es posible una toxicidad hematológica caracterizada por fiebre, faringitis, ulceraciones en la boca, equimosis o hemorragias. La incidencia de leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, eosinofilia, o porfiria intermitente aguda es tan solo del 0.004% . Otras reacciones adversas que se presentan en raras ocasiones con agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplástica. Sin embargo, todas estas alteraciones son muy raras y es poco probable que un paciente desarrolle una discrasia grave durante el tratamiento con carbamazepina aunque se observan algunas alteraciones hematológicas. Si se obtuvieran evidencias de una supresión de la médula ósea, se debe discontinuar el tratamiento y remitir inmediatamente el paciente a un especialista

Los efectos adversos dermatológicos de la carbamazepina incluyen fotosensibilidad, alopecia, urticaria y alteraciones de pigmentación de la piel. También se han descrito dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura, diaforesis y agravamiento del lupus eritematoso sistémico. En algunos casos, estas reacciones adversas pueden obligar a discontinuar el tratamiento.

 

Si se desarrollan graves reacciones adversas, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis tóxica epidérmica, se retirar el fármaco inmediatamente y proceder a los cuidados médicos apropiados. Las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica pueden ocurrir al iniciarse el tratamiento o semanas o meses después. Los signos y síntomas incluyen fiebre, rash, vasculitis, linfadenopatía, desordenes que simula el linfoma,. artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia y elevación de las enzimas hepáticas. Estos síntomas pueden aparecer aislados o combinados de múltiples maneras y pueden afectar al hígado, la piel, el sistema inmunitario, los pulmones (disnea, neumonitis), los riñones (nefritis intersticial), el páncreas (pancreatitis), el miocardio o el colon.

 

Se han descrito ocasionalmente elevaciones del colesterol total, de las HDLs y de los triglicéridos en los pacientes bajo tratamiento anticonvulsivante.

 

Los efectos adversos oculares descritos durante el tratamiento con carbamazepina incluyen opacidades corneales puntuales dispersas y conjuntivitis.

 

Entre las reacciones adversas genitourinarias se encuentran la frecuencia, la retención aguda de orina, oliguria con elevación de la presión arterial, azoemia, insuficiencia renal e impotencia. También se han señalado albuminuria, glucosuria, elevación del nitrógeno ureico en la sangre, proteinuria y aparición de un sedimento microscópico en la orina. Se han comunicado con una frecuencia relativamente baja disfunción sexual durante el tratamiento con carbamazepina: en los estudios de toxicidad crónica en las ratas, dosis de 50 a 400 mg/kg/día de carbamazepina durante 4 a 52 semanas ocasionaron atrofia testicular y con dosis de 25 a 250 mg/kg/día durante 2 años, se observó una incidencia dosis-dependiente de atrofia testicular y de inhibición de la espermatogenesis. Sin embargo, se desconoce la relevancia de estos hallazgos experimentales en el ser humano.


 

PRESENTACIONES

  • TEGRETOL, comp 200 y 400 mg
  • CARBAMAZEPINA ALTER, comp. 200 y 400 mg
 
 

REFERENCIAS

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  • Stoner SC, Nelson LA, Lea JW, Marken PA, Sommi RW, Dahmen MM Historical review of carbamazepine for the treatment of bipolar disorder. Pharmacotherapy. 2007 Jan;27(1):68-88.
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  • Kolodzik PW, Eilers MA. Hiccups (singultus): review and approach to management. Ann Emer Med 1992;20:565-72.
 
  Monografía creada el 19 de Marzo de 2007. Equipo de Redacción de IQB  
   
 
 

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