CABOZANTINIB ENVADEMECUM IQB

Vademecum

CABOZANTINIB

Nota importante

DESCRIPCION

El cabozantinib es una pequeña molécula que inhibe varios receptores de tirosina quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica y la progresión metastásica del cáncer. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de tiroides.

Mecanismo de acción: el cabozantinib es un inhibidor de la quinasa que bloquea las proteínas anormales quinasa implicados en el desarrollo y el crecimiento de las células del cáncer medular. Los ensayos in vitro han demostrado que cabozantinib inhibe la actividad tirosina quinasa de RET, MET, VEGFR-1, -2, y -3, KIT, TRKB, FLT-3, AXL, y TIE-2. Estos receptores de tirosina quinasas están involucrados en procesos normales de la función celular, pero también en procesos patológicos tales como la oncogénesis, la metástasis, la angiogénesis tumoral, y el mantenimiento del microambiente tumoral.

Farmacocinética: la farmacocinética del cabozantinib ha sido estudiada en pacientes con tumores sólidos, incluyendo cancer medular de tiroides, tras la administración oral de dosis diarias de 140 mg. La semi-vida media fue aproximadamente de 55 horas, el volumen de distribución de aproximadamente 349 L y el aclaramiento en el estado de equilibrio de 4.4 L/h.

Después de la administración oral de cabozantinib, las máximas concentraciones plasmáticas se obtuvieron a las 2-5 horas. Las dosis repetidas de140 mg de cabozantinib durante 19 días dio lugar una acumulación de 4 a 5 vecesdel fármaco en comparación con una administración de dosis única: el estado de equilibrio se alcanzó el día 15. El cabozantinib se une extensamente a las proteínas del plasma humano (99,7%).

Una comida rica en grasas aumentó la Cmax y la AUC en un 41% y 57%, respectivamente, en relación con las condiciones de ayuno en sujetos sanos tratados con una sola dosis oral de 140 mg de cabozantinib

El cabozantinib es un sustrato de CYP3A4 "in vitro". La inhibición de CYP3A4 reduce la formación del metabolito N-óxido del cabozantinib en > 80%. La inhibición de CYP2C9 tuvo un efecto mínimo sobre la formación de metabolito cabozantinib (es decir, una reducción < 20%). La inhibición de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no tuvo ningún efecto sobre la formación de metabolito cabozantinib.

Después de la administración de una dosis única de cabozantinib marcado con 14C a sujetos sanos, se recuperó en los 48 días siguientes el 81% de la radioactividad total administrada con 54% en las heces y el 27% en la orina.

Toxicidad: En estudios de toxicidad de hasta seis meses de duración con dosis repetidas en la rata y en el perro, el cabozantinib indujo alteraciones del tracto gastrointestinal, la médula ósea, los tejidos linfoides, el riñón y los tejidos adrenales y del aparato reproductor, con dosis menores que las previstas clínicamente en el ser humano.

En una serie de pruebas de genotoxicidad, cabozantinib no mostró potencial mutagénico ni clastogénico.

Los estudios de fertilidad en ratas mostraron una reducción de la fertilidad en machos y hembras. Asimismo, se ha observado hipoespermatogénesis en el perro por debajo de los niveles de exposición clínica

Se han realizado estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos. En la rata, el cabozantinib provocó pérdidas postimplantación, edema fetal, paladar hendido/labio leporino, aplasia cutánea y cola deforme o rudimentaria. En el conejo, cabozantinib provocó cambios en los tejidos blandos del feto (reducción del tamaño del bazo, lóbulo medio del pulmón de tamaño reducido o ausente) y un incremento de la incidencia fetal de malformaciones totales

Las ratas jóvenes (comparables a una población pediátrica >2 años) que recibieron cabozantinib presentaron un aumento de los valores de leucocitos, una disminución de la hematopoyesis, sistema reproductor femenino puberal/inmaduro (sin retraso de la abertura vaginal), anomalías dentales, disminución de la densidad ósea y del contenido mineral óseo, pigmentación hepática e hiperplasia de los conductos biliares. Las manifestaciones en el útero/los ovarios y la disminución de la hematopoyesis fueron aparentemente pasajeras, mientras que los efectos sobre los parámetros óseos y la pigmentación hepática se mantuvieron.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con cáncer medular de tiroides metastásico progresivo (MTC).

Administración oral:

Adultos: la dosis diaria recomendada de cabozantinib es 140 mg (uno 80 mg y tres cápsulas de 20 mg).

No administrar cabozantinib con comida. Instruir a los pacientes no para comer por lo menos 2 horas antes y al menos 1 hora después de tomar cabozantinib. Continuar el tratamiento hasta que se produce la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

 

Ver también
afatinib
alectinib
bosutinib
cabozantinib
carfilzomib
crizotinib
dasatinib
erlotinib
gefitinb
Ibrutinib
iledalisib
imatinib
ixazomib
lapatinib
lenvantinib
nilotinib
nintedanib
osimertinib
palbociclib
pazopanib
pegaptinib
ruxolitinib
sunitinib
trametanib
vemurafenib
vandetanib
vismodegib

El tratamiento con cabozantinib se debe parar si se producen reacciones hematológicas adversas de grado 4 (CTCAE) o reacciones adversas no hematológicas de grado 2 o 3.

 

 

Tras la resolución o mejora de la reacción adversa (es decir resolución a grado 1 o a la línea base), reducir la dosis de la siguiente manera:

- Si previamente el paciente recibía 140 mg de dosis diaria, reanudar el tratamiento a 100 mg al día (una de 80 mg y una cápsula de 20 mg)
- Si previamente recibia 100 mg de dosis diaria, reanudar el tratamiento a los 60 mg al día (tres cápsulas de 20 mg)
- Si recibió previamente 60 mg de dosis diaria, mantener esta dosis 60 mg si la tolera. De lo contrario, abandonar el cabozantinib.

El tratamiento con cabozantinib se debe interrumpir permanente en los siguientes casos:

  • desarrollo de perforación visceral o formación de fístulas
  • hemorragia severa
  • evento tromboembólico arterial grave (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral)
  • síndrome nefrótico
    hipertensión maligna, crisis hipertensiva, la hipertensión no controlada persistente a pesar de tratamiento médico óptimo
  • osteonecrosis de la mandíbula
  • síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en pacientes con insuficiencia hepática

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se reportaron perforaciones gastrointestinales y fístulas fueron reportados en 3% y el 1% de los pacientes con cabozantinib, respectivamente. Todas ellas eran graves y una fístula fue fatal. También se han reportado fístulas no gastrointestinales incluyendo traqueales / esofágicas en el 4% de los pacientes tratados con cabozantinib. Dos (1%) de ellas fueron mortales.

Se deben controlar a los pacientes para los síntomas de perforaciones y fístulas. El cabozantinib se debe suspender en pacientes que experimenten una perforación o una fístula.

La incidencia de eventos hemorrágicos de grado 3 grado fue mayor en los pacientes tratados con cabozantinib en comparación con el placebo (3% frente a 1%). Una de estas hemorragias fue fatal

No administrar cabozantinib a pacientes con antecedentes recientes de hemorragia o hemoptisis.

Igualmente, el tratamiento cabozantinib resultó en una mayor incidencia de eventos trombóticos (tromboembolismo venoso: 6% vs 3% y tromboembolismo arterial: un 2% frente a 0% en los pacientes tratados con cabozantinib y placebo, respectivamente. Le cabozantinib se debe retirar en los pacientes que desarrollen un infarto agudo de miocardio o cualquier otra complicacióntromboembólica arterial clínicamente significativa.

Se han descrito complicaciones de las heridas con cabozantinib. Detener el tratamiento con cabozantinib al menos 28 días antes de la cirugía programada. Reanudar la terapia cabozantinib después de la cirugía basada en el juicio clínico de la curación adecuada de la herida. Retener el cabozantinib en pacientes con dehiscencia o complicaciones en la cicatrización de heridas que requieren intervención médica.

El tratamiento con cabozantinib resulta en una mayor incidencia de hipertensión identificada en el 61% en los pacientes tratados con cabozantinib en comparación con 30% de los pacientes tratados con placeboo. Controlar la presión arterial antes de la iniciación y periódicamente durante el tratamiento con cabozantinib. Retener cabozantinib hasta que la hipertensión que no sea controlada adecuadamente. Cuando se controle, reanudar el cabozantinib con una dosis reducida. Para una hipertensión severa que no puede ser controlada con la terapia antihipertensiva, abandonar el cabozantinib.

Se produjo osteonecrosis de la mandíbula en el 1% de los pacientes tratados con cabozantinib. La osteonecrosis de la mandíbula puede manifestarse como dolor en la mandíbula, osteomielitis, osteítis, la erosión del hueso, diente o infección periodontal, dolor de muelas, ulceración gingival o la erosión, dolor en la mandíbula persistente o cicatrización lenta de la boca o la mandíbula después de la cirugía dental. Se recomienda realizar un examen oral antes de la iniciación de cabozantinib y periódicamente durante el tratamiento con cabozantinib. Asesorar a los pacientes en relación con las buenas prácticas de higiene oral. Para los procedimientos dentales invasivos, suspender el trato con cabozantinib durante al menos 28 días antes de la cirugía programada, si es posible.

 

 

El síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie) se produjo en el 50% de los pacientes tratados con cabozantinib y fue grave (grado 3) en el 13% de los pacientes. Retener cabozantinib en pacientes que desarrollen este síndrome (Grado 2 Grados 3-4) hasta mejora a grado 1. Reanudar el cabozantinib con una dosis reducida.

 

 
 

Se observó proteinuria en 4 (2%) de los pacientes que recibieron cabozantinib, incluyendo uno con síndrome nefrótico, en comparación con ninguno de los pacientes que recibieron placebo. Se recomienda monitorizar las proteínas en la orina con regularidad durante el tratamiento con cabozantinib. Suspender el cabozantinib en los pacientes que desarrollen el síndrome nefrótico

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (LPR), un síndrome caracterizado por edema vasogénico subcortical diagnosticado por hallazgo característico en la RM, se produjo en un (<1%) paciente. Llevar a cabo una evaluación para el s índrome de leucoencefalopatía posterior reversible en cualquier paciente que presente convulsiones, dolor de cabeza, alteraciones visuales, confusión o la función mental alterado. Suspenda cabozantinib en pacientes que desarrollen este síndrome.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El cabozantinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con cabozantinib. Los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento. Dado que los anticonceptivos orales posiblemente no pueden considerarse “métodos anticonceptivos eficaces”, deben utilizarse junto con otro método.

No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. El cabozantinib no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que la situación clínica de la paciente requiera su tratamiento.

Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con cabozantinib y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento.

El tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos. Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento
.

 

 
 

INTERACCIONES

El cabozantinib es un inhibidor no competitivo de la isoenzyma CYP2C8, un inhibidor de tipo mixto de las CYP2C9 y CYP2C19 y un débil inhibidor competitivo de CYP3A4 en preparaciones microsomales de hígado humano

El cabozantinib es un inductor de CYP1A1 en incubaciones de hepatocitos humanos pero no de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 ARNm o de otras isoenzimas

El cabozantinib a las concentraciones plasmáticas alcanazadas en el estado estacionario ( 100 mg / día al día durante un mínimo de 21 días) no mostró ningún efecto sobre la rosiglitazona de dosis única (un sustrato de CYP2C8).

El Cabozantinib es un inhibidor, pero no es un sustrato, de las actividad de la proteína de transporte de P-gp en un sistema de ensayo bi-direccional utilizando células MDCK-MDR1. Por lo tanto, cabozantinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos administrados conjuntamente que son sustratos de la P-gp.

 

 
 

REACCCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas graves asociadas con cabozantinib más frecuentes son neumonía, inflamación
de las mucosas, hipocalcemia, disfagia, deshidratación, embolismo pulmonar e hipertensión. Las
reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 20% de
pacientes) fueron: diarrea, EPP, disminución de peso, disminución de apetito, náusea, fatiga,
disgeusia, cambios en el color del pelo, hipertensión, estomatitis, estreñimiento, vómitos, inflamación
de mucosas, astenia y disfonía.

 

 
 

 

Las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y su frecuencia son :

  • Infecciones e infestaciones: frecuentes: abscesos (viscerales, cutáneos, dentales), neumonía, foliculitis, infección fúngica (cutánea, oral, genital); poco frecuentes: aspergiloma
  • Trastornos endocrinos: frecuentes: hipotiroidismo
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: disminución del apetito, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia; frecuentes: deshidratación
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, depresión, estado confusional; poco frecuentes: sueños anormales, delirio.
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: disgeusia, cefalea, mareos; frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, ageusia, temblor; poco frecuentes: ataxia, alteraciones de la atención, encefalopatía hepática, pérdida de conocimiento, alteración del habla, ataque isquémico transitorio, síndrome de encefalopatía posterior reversible.
  • Trastornos oculares: frecuentes: visión borrosa; poco frecuentes: catarata, conjuntivitis.
  • Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: dolor de oído, acúfenos; poco frecuentes: hipoacusia
  • Trastornos cardiacos: frecuentes: fibrilación auricular; poco frecuentes: angina pectoris, taquicardia supraventricular
  • Trastornos vasculares: muy frecuentes: hipertensión; frecuentes: hipotensión, trombosis venosa, palidez, frío periférico; poco frecuentes: trombosis arterial.
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes; disfonía, dolor orofaríngeo; frecuentes: fístula no gastrointestinal (tráquea, neumomediastino, traqueoesofágica), embolismo pulmonar, hemorragia del tracto respiratorio (pulmonar, bronquial, traqueal), neumonía por aspiración; poco frecuentes: atelectasia, edema faríngeo, neumonitis.
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, náusea, estomatitis, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal, disfagia, dispepsia, glosodinia; frecuentes: perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, hemorroides, fisura anal, inflamación anal, queilitis; poco frecuentes: fístula gastrointestinal, esofagitis.
  • Trastornos hepatobiliares: frecuentes: colelitiasis
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, cambios de color del pelo, erupción cutánea, piel seca, alopecia, eritema; frecuente: hiperqueratosis, acné, ampolla, crecimiento del pelo anormal, exfoliación cutánea, hipopigmentación cutánea; poco frecuente: úlcera cutánea, telangiectasia.
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: artralgia, espasmos musculares; frecuentes: dolor torácico musculoesquelético, osteonecrosis del maxilar; poco frecuentes: rabdomiólisis.
  • Trastornos renales y urinarios: frecuentes; proteinuria, disuria, hematuria; poco frecuentes: insuficiencia renal aguda.
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: amenorrea, hemorragia vaginal
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fatiga, inflamación de las mucosas, astenia; frecuentes: alteración de la cicatrización de heridas, escalofríos, edema facial; poco frecuentes: quiste, dolor facial, edema localizado.
  • Exploraciones complementarias: muy frecuentes: disminución de peso, aumento de ALT, AST y ALP séricas, aumento de LDH sanguínea, aumento de TSH sanguínea, linfocitopenia, neutrocipenia, trombocitopenia; frecuentes: aumento de creatinina fosfoquinasa en sangre, disminución del recuento de neutrófilos; poco frecuentes: reducción del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento del recuento de eosinófilos, aumento del recuento de plaquetas.
 

Se ha descrito un caso de sobredosificación en un paciente que inadvertidamente tomó dos veces la dosis prevista (200 mg diarios) durante nueve días. El paciente sufrió deterioro de la memoria de grado 3, cambios en el estado mental de grado 3, alteración cognitiva de grado3, pérdida de peso de grado 1 y aumento de grado 1 en el BUN.

 

 
Cabozantinib cápsulas duras 20 mg y 80 mg  
 

REFERENCIAS

  • Cabanillas ME, Brose MS, Holland J, Ferguson KC, Sherman SI. A Phase I Study of Cabozantinib (XL184) in Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2014 Oct;24(10):1508-14
  • Nix NM, Braun K. Cabozantinib for the treatment of metastatic medullary thyroid carcinoma. J Adv Pract Oncol. 2014 Jan;5(1):47-50.
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  • Vaishampayan UN. Development of cabozantinib for the treatment of prostate cancer. Core Evid. 2014 Apr 23;9:61-7.
  • Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, Licitra L, Jarzab B, Medvedev V, Kreissl MC, Niederle B, Cohen EE, Wirth LJ, Ali H, Hessel C, Yaron Y, Ball D, Nelkin B, Sherman SI. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3639-46.
  • Lee RJ, Saylor PJ, Michaelson MD, Rothenberg SM, Smas ME, Miyamoto DT, Gurski CA, Xie W, Maheswaran S, Haber DA, Goldin JG, Smith MR. A dose-ranging study of cabozantinib in men with castration-resistant prostate cancer and bone metastases. Clin Cancer Res. 2013 Jun 1;19(11):3088-94

 

 
  Monografía creada el 20 de mayo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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