CANAKINUMAB EN VADEMECUM

CANAKINUMAB

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Nota importante

DESCRIPCION

El canakinumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido mediante la tecnología del ADN recombinante en células de hibridoma Sp2/0 de ratón. Es un anticuerpo monoclonal anti-IL-1β humana anticuerpo del isotipo IgG1/κ.  El canakinumab se une a la IL1β humana y neutraliza su actividad mediante el bloqueo de su interacción con los receptores de IL-1, pero no es un antagonista de IL-1α o del receptor de IL-1 (IL-1ra). El canakinumab se utiliza en el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criorpirina (CAPS) y en la gota artrítica en pacientes que no responden adecuadamente a la colchicina o a los corticoides.

Mecanismo de Acción: Los síndromes periódicos asociados a la criorpirina CAPS refieren a síndromes genéticos raros generalmente causadas por mutaciones en el NLRP-3 [familia de dominios de unión a nucleótidos ricos en leucina (NLR), que contienen el dominio pirina3] . Este gen es también conocido como el causasante del síndrome-1 autoi-inflamatorio causado por frío [CIAS1]. Las enfermedades dependientes de la criorpirina se heredan según un patrón autosómico dominante con descendencia masculina y femenina igualmente afectados. Características comunes a todas las enfermedades son fiebre, urticaria, erupción de tipo artralgia, mialgia y conjuntivitis.

El NLRP-3 gen codifica la proteína criopirina, un componente importante del inflamasoma. La criopirina regula la proteasa caspasa-1 y controla la activación de la interleucina-1 beta (IL-1β). Las mutaciones en NLRP-3 resultan en un inflamasoma hiperactivo con una la liberación excesiva de IL-1β activada que promueve la inflamación.

Los indicadores de la actividad de la enfermedad inflamatoria proteina C reactiva y amiloide A sérico se encuentran elevados en los pacientes con sindromes periódicos asociados a la criorpirina. Estos indicadores, asociados a la amiloidosis sistémica se normalizan despúes de un tratamiento con canakinumab.

Farmacocinética: después de la inyección subcutánea de una dosis de 150 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de canakizumab de 16 ± 3,5 ug / mL se obtienen aproximadamente 7 días después de la administración. El semi-vida terminal es de 26 días. La biodisponibilidad absoluta del canakinumab subcutáneo se estima en 70%. La farmacocinética del canakinumab es lineal en el intervalo de dosis de 0,30 a 10 mg/kg administrados en infusión intravenosa o 150 a 300 mg por inyección subcutánea.

El canakinumab se une a IL-1β suero. El volumen de distribución depende del peso corporal estimándose en 6,01 litros en un paciente típico de 70 kg. La relación de acumulación esperada es de 1,3 veces después de 6 meses de dosificación subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 8 semanas.

Igualmente, el aclaramiento del canakinumab depende del peso corporal estimándose en 0,174 L/día en un paciente típico 70 kg de peso. 

En los niños, las concentraciones máximas de canakinumab se obtienen entre 2 a 7 días después de una única administración subcutánea de150 mg o de 2 mg/kg. La semi-vida terminal es de 22 a 25 días.

Toxicidad: el canakinumbab se une a la IL-1 beta del hombre y monos babuinos (C. jacchus) con una afinidad similar y, por tanto, su toxicidad ha sido investigada en estos animales. No se observaron efectos adversos de canakinumab después de la administración dos veces por semana durante 26 semanas a monos babuinos. Tampoco se detectaron síntomas de toxicidad en el estudio del desarrollo embriofetal en monas embarazadas. Las concentraciones plasmáticas que están bien toleradas en animales exceden como mínimo 42 veces (Cmax) y 78 veces (Cmax) las concentraciones plasmáticas en pacientes pediátricos con síndromes periódicos asociados a la criorpirina tratados con dosis clínicas de canakinumab hasta 8 mg/kg por vía subcutánea cada 8 semanas. Además, no se detectaron anticuerpos frente a canakinumab en estos estudios. No se demostró que existiera reactividad cruzada inespecífica cuando se aplicó canakinumab a tejidos humanos normales.

No se han realizado estudios de carcinogénesis formales con canakinumab.

 

algoritmo

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina

El canakinumab está indicado para el tratamiento de los Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina (CAPS) en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años con un peso corporal de 7,5 kg o superior, incluidos:

 Síndrome de Muckle-Wells,
 Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria/Síndrome Infantil Neurológico Cutáneo y Articular Crónico.
 Manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío/Urtica
ria Familiar Fría que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío

Administracion subcutánea:

La dosis inicial recomendada de para pacientes con CAPS es:

  • Adultos, adolescentes y niños ≥ de 4 años de edad:
     150 mg para pacientes cuyo peso corporal sea > 40 kg
     2 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea ≥ 15 kg y ≤ 40 kg
     4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea ≥ 7,5 kg y < 15 kg
  • Niños desde 2 a < 4 años de edad:
     4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea ≥ 7,5 kg

Se administra cada ocho semanas como una dosis única mediante una inyección subcutánea.

En pacientes con una dosis inicial de 150 mg o 2 mg/kg, si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria (resolución de la erupción y otros síntomas inflamatorios generalizados) una vez transcurridos 7 días desde el inicio del tratamiento, puede considerarse una segunda dosis de canakinumab de 150 mg ó 2 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se consigue una respuesta completa al tratamiento, se debe mantener el régimen con dosis elevadas de 300 mg o 4 mg/kg cada 8 semanas. Si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria una vez transcurridos 7 días de esta dosis aumentada, puede considerarse una tercera dosis de canakinumab a 300 mg o 4 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se obtiene una respuesta completa al tratamiento, se debe considerar el régimen con dosis elevadas de 600 mg o 8 mg/kg cada 8 semanas, en base a la valoración clínica individual.

Para pacientes con una dosis inicial de 4 mg/kg, si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria una vez transcurridos 7 días del inicio del tratamiento, puede considerarse una segunda dosis de canakinumab 4 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se obtiene una respuesta clínica completa, se debe considerar el mantenimiento del régimen con dosis elevadas de 8 mg/kg cada 8 semanas, en base a la valoración clínica individual.

a experiencia clínica con intervalos de dosis inferiores a 4 semanas o con dosis superiores a 600 mg o 8 mg/kg es limitada.

Gota artrítica:

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos experimentados en el diagnóstico y tratamiento de la gota artrítica y en el uso de medicamentos biológicos.

Administración subcutánea:

  • Adultos: La dosis recomendada de canakinumab para pacientes adultos con gota artrítica es 150 mg administrados subcutáneamente como una única dosis durante un ataque. Para un efecto máximo, se debe administrar el canakinumab tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de gota artrítica.

    Los pacientes que no responden al tratamiento inicial no deben volver a ser tratados. En pacientes respondedores y que requieren un retratamiento, debe haber un intervalo de al menos 12 semanas antes de que se administre una nueva dosis de canakinumab.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El canakinumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. También esta contraindicado en infecciones graves activas.

El canakinumab está asociado con un aumento en la incidencia de infecciones graves. Por consiguiente, debe controlarse estrechamente la aparición de signos y síntomas de infección en los pacientes durante y después del tratamiento. Durante el tratamiento con canakinumab se han notificado casos aislados de infecciones oportunistas o poco habituales. Sin embargo, se desconoce la relación causal de canakinumab con estos acontecimientos.

No se recomienda el uso concomitante del canakinumab con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) ya que podría aumentar el riesgo de infecciones graves).

En aproximadamente el 12% de los pacientes con síndromes periódicos asociados a la criorpirina sometidos a una prueba cutánea PPD (derivado proteínico purificado), esta dio un resultados positivo sin que existiera evidencia clínica de una infección tuberculosa latente o activa.

Se desconoce si el uso de inhibidores de interleucina-1 (IL-1) tales como canakinumab incrementa el riesgo de reactivación de tuberculosis o de otras infecciones oportunistas. Se recomienda un examen exhaustivo previo al inicio de un tratamiento con el canakinumab.

El canakinumab puede inducir neutropenia y, por tanto no o deberá iniciarse un tratamiento con este fármaco en pacientes con neutropenia. Se recomienda controlar el recuento de neutrófilos antes de iniciar el tratamiento y de nuevo, después de 1 o 2 meses. Si un paciente experimenta neutropenia, deberá controlarse estrechamente el recuento de neutrófilos y considerarse la interrupción del tratamiento.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El canakinumab se clasifica dentro de la categoría C de reiesgo en el embarazo. Se dispone de datos limitados sobre la utilización de canakinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos por lo que respecta a la toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo para el feto/madre. Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Ilaris y hasta 3 meses después de la última dosis. Las mujeres embarazadas o que desean quedar embarazadas solo deberían tratarse después de un exhaustivo análisis de beneficio/riesgo.

Se desconoce si el canakinumab se excreta en la leche materna. La decisión de dar el pecho durante el tratamiento con Ilaris sólo debe tomarse después de un análisis exhaustivo del beneficio/riesgo.
Los estudios en animales han demostrado que un anticuerpo murino que actúa sobre la IL-1 beta murina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo en crías de ratón y a los que el anticuerpo les fue transferido

 

 

INTERACCIONES

No se han investigado las interacciones entre canakinumab y otros medicamentos con estudios formales.

Se ha descrito una incidencia aumentada de infecciones graves con otro bloqueante de la IL-1 en combinación con inhibidores del TNF. No se recomienda el uso de Ilaris con inhibidores del TNF ya que esto puede aumentar el riesgo de infecciones graves.

La expresión de las enzimas hepáticas CYP450 puede ser suprimida por las citocinas que estimulan la inflamación crónica, tales como interleucina-1 beta (IL-1 beta). De este modo, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento con un inhibidor potente de la citocina, como canakinumab. Esto es clínicamente relevante para sustratos del CYP450 de estrecho margen terapéutico para los que la dosis se ajusta individualmente. Al iniciar el tratamiento con canakinumab en pacientes que reciben este tipo de medicamentos, es preciso monitorizar el efecto o la concentración del principio activo y ajustar la dosis individual si fuese necesario.

No se dispone de datos sobre los efectos de la administración de vacunas vivas o la transmisión de la infección secundaria a la administración de una vacuna viva en pacientes que reciben canakinumab. Por ello, no deben administrarse vacunas vivas concomitantemente con canakinumab a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. Si está indicada la administración de vacunas vivas después del inicio del tratamiento con Ilaris, la recomendación es esperar durante al menos 3 meses después de la última inyección de canakinumab y antes de la próxima dosis.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han establecido a partir de los datos obtenidos de 2.300 sujetos han recibido tratamiento con canakinumab, incluyendo aproximadamente 250 niños (de 2 a 17 años de edad) en ensayos clínicos doble ciego y abiertos en pacientes con CAPS, gota artrítica o con otras patologías mediadas por IL-1 berta y voluntarios sanos.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones (p. ej. infecciones en el tracto respiratorio superior y nasofaringitis). La mayoría de estos acontecimientos fuere de leves a moderados

Las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000);

  • Infecciones: muy frecuentes: nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior (viral), bronquitis, infección del tracto urinario, infección de oído, celulitis, gastroenteritis, influenza, faringitis, neumonía.
  • Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareo/vértigo
  • Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico
  • Trastornos musculoesqueléticos: frecuentes: dolor de espalda
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Frecuentes: Fatiga/astenia
  • Reacciones en el lugar de la inyección: Durante los ensayos clínicos, se notificaron reacciones en el lugar de la inyección en 1,2% de los pacientes tratados con canakinumab
  • Anomalías analíticas en pacientes: disminución del recuento de glóbulos blancos; disminución del recuento absoluto de neutrófilos, ambas de carácter leve

 

Presentacions

ILARIS, vial conteniendo 150 mg de polvo. NOVARTIS

 

 

REFERENCIAS

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  • Koné-Paut I, Lachmann HJ, Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Leslie KS, Mouy R, Ferreira A, Lheritier K, Patel N, Preiss R, Hawkins PN; Canakinumab in CAPS Study Group. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome treated with canakinumab: results of a double-blind placebo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Res Ther. 2011;13(6):R202
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  • Schlesinger N, Mysler E, Lin HY, De Meulemeester M, Rovensky J, Arulmani U, Balfour A, Krammer G, Sallstig P, So A. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol treatment: results of a double-blind, randomised study. Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1264-71
  • Alten R, Gomez-Reino J, Durez P, Beaulieu A, Sebba A, Krammer G, Preiss R, Arulmani U, Widmer A, Gitton X, Kellner H. Efficacy and safety of the human anti-IL-1β monoclonal antibody canakinumab in rheumatoid arthritis: results of a 12-week, Phase II, dose-finding study. BMC Musculoskelet Disord. 2011 Jul 7;12:
  • So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, Yücel AE, Richard D, Murphy V, Arulmani U, Sallstig P, Schlesinger N. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: Results of a multicenter, phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010 Oct;62(10):3064-76
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  • Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel N, Hawkins PN; Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. .N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2416-25. 

 
   
 

Monografía creada el 8 de Junio de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).