CABAZITAXEL EN VADEMECUM
 

CABAZITAXEL

Nota DESCRIPCION

El cabazitaxel es un agente antineoplásico que pertenece a la clase de los taxanos. Se prepara por semi-síntesis a partir de un precursor extraído de agujas del tejo. El cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel

Mecanismo de acción:el cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. El cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la unión de la tubulina en los microtúbulos mientras, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase

Farmacocinética: después de una dosis intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel cada tres semanas, la Cmáx en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue de 226 ng/ml, alcanzándose al final de la infusión (Tmax). La media de las AUCs en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue 991 ng*h/ml.

La farmacocinética del cabazitaxel es lineal en el rango de dosis entre 10 a 30 mg/m2 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

El volumen de distribución es de 4.864 L (2.643 L/m2) en estado estacionario. "In vitro", la unión de cabazitaxel a las proteínas del plasma es del 89 al 92% y no saturándose hasta 50.000 ng/ml, superior a la concentración máxima observada en ensayos clínicos.El cabazitaxel se une principalmente a la albúmina sérica humana (82%) y las lipoproteínas (88% a las HDL, el 70% al las de LDL, y el 56% a las VLDL). La razón concentraciones plasmáticas/concentraciones en sangre es de 0,90 hasta 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuye por igual entre la sangre y de plasma.

El cabazitaxel se metaboliza en el hígado (> 95%), principalmente por la isoenzima CYP3A4/5 (80% a 90%), y en menor medida por CYP2C8. El cabazitaxel es la fracción principal que circula en el plasma humano. Se han detectado siete metabolitos en el plasma y unos 20 metabolitos en la orina y las heces humanas. El fármaco sin alterar, solo representa el 5% de la dosis administrada

El potencial del cabazitaxel para inhibir los fármacos que son sustratos de las isoenzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1, 2D6 y 3A4/5) es bajo. Tampoco el cabazitaxel induce estas isoenzimas in vitro.

Después de una infusión intravenosa de una hora de 25 mg/m2 de [14C]-cabazitaxel , aproximadamente el 80% de la dosis administrada se eliminó el plazo de 2 semanas. El cabazitaxel se excreta principalmente en las heces en forma de metabolitos (76% de la dosis), mientras que la excreción renal de cabazitaxel y de sus metabolitos representan el 3,7% de la dosis (2,3% como fármaco inalterado en la orina).

El cabazitaxel tiene un aclaramiento plasmático de 48.5 L/h en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Después de una infusión intravenosa de una hora, las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel pueden ser descritas por un modelo de tres compartimientos farmacocinético con una semi-vidas de eliminación a, b y g , de 4 minutos, 2 horas, y 95 horas respectivamente.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica en las ratas con dosis iguales o superiores a las utilizadas en la clínica se observaron alteraciones oculares, caracterizadas por inflamación/degeneración subcapsular de las fibras del cristalino. Estos efectos fueron parcialmente reversibles a las 8 semanas.

En los perros tras una dosis única, administrada cada 5 días o semanalmente, se observó necrosis arteriolar /periarterolar en el hígado, hiperplasia del ducto biliar y/o necrosis hepatocelular.

No se han realizado estudios de carcinogenesis, No se han evidenciado efectos mutagénicos en los tests in vitro e in vivo, si bien con otros medicamentos inhibidores de la despolimerización de la tubulina se han observado efectos genotóxicos.

En los estudios sobre la reproducción en la rata, se observó en las ratas macho degeneración de la vesícula
seminal y atrofia del túbulo seminífero en los testículos de las ratas, degeneración testicular (necrosis mínima de la célula epitelial en el epidídimo) en perros.En las ratas hembra tratadas intravenosamente, una vez al día, de
los días 6 a 17 de gestación, el cabazitaxel indujo toxicidad embriofetal consistente en muertes fetales y
disminución del peso medio fetal, asociado con retraso en la osificación del esqueleto. Las dosis administradas fueron menores que las que usualmente se utilizan en el hombre.

El cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria en ratas. En ratas, el cabazitaxel y sus metabolitos se excretan en leche materna, en cantidades que alcanzan hasta el 1,5% de la dosis administrada.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Cáncer de próstata metastático, hormono-resistente en combinación con prednisona o prednisolona:

Administración intravenosa:

  • Adultos: La dosis recomendada es de 25 mg/m2 administrada durante 1 hora en perfusión intravenosa cada 3 semanas, en combinación con prednisona oral o 10 mg diarios de prednisolona a lo largo del tratamiento.
  • Estas dosis de deberán ajustar en función de la gravedad de las reacciones adversas

La administración de cabazitaxel debe llevarse a cabo en unidades especializadas en la administración de citotóxicos y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia anticancerígena. Debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad como hipotensión y broncoespasmo.

Para minimizar las reacciones adversas y 30 minutos antes de la infusión, los pacientes deben recibir una medicación consistente en:

  • antihistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o equivalente),
  • corticosteroides (dexametasona 8 mg o equivalente),
  • antagonistas H2 (ranitidina o equivalente).
  • antieméticos

Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CLR): 50 a 80 ml/min). En los demás pacientes con pacientes con insuficiencia renal se deben tomar precauciones y monitorizando cuidadosamente la función renal durante el tratamiento. A lo largo de este, debe asegurarse la adecuada hidratación del paciente, para prevenir complicaciones.

Pacientes con insuficiencia hepática: no debe administrarse cabazitaxel a estos pacientes.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se han reportado muertes neutropénicas en pacientes tratados con canazitaxel . Con el fin de vigilar la incidencia de neutropenia, se deben realizar recuentos de células sanguíneas frecuentes en todos los pacientes y el fármaco no debe administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos de < 1.500 células/mm³.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad aguda incluyendo rash/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. La reacciones de hipersensibilidad graves requieren la interrupción inmediata de la infusión de cabazitaxel y la administración del tratamiento adecuado

Los pacientes deben recibir premedicación. El cabazitaxel no debe ser administrado a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas al cabazitaxel o a alguno de los componentes de su formulación

Se han descrito náuseas, vómitos y diarrea severas y se han llegado a producir muertes relacionadas con la diarrea y el desequilibrio electrolítico. Se pueden requerir medidas intensivas combatir para la diarrea severa y desequilibrio electrolítico. Los pacientes deben ser tratados con rehidratación, medicamentos antidiarreicos o antieméticos, según sea necesario. si los pacientes experimentan diarrea grado = 3 el tratamiento se debe retraar o la dosis puede ser necesario reducir la dosis.

Se ha informado de insuficiencia renal, incluyendo cuatro casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos ocurrieron en asociación con sepsis, deshidratación, o uropatía obstructiva. Algunas muertes por insuficiencia renal no tenían una etiología clara. Se deben tomar las medidas adecuadas para identificar las causas de la insuficiencia renal y tratar esta agresivamente.

En el ensayo clínico aleatorizado, 3 de 131 (2%) de los pacientes < 65 años de edad y 15 de 240 (6%) de 65 años de edad murieron por causas distintas de progresión de la enfermedad dentro de los 30 días de la última dosis de cabazitaxel. Los pacientes mayores de 65 años de edad son más propensos a experimentar ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril

No se ha llevado a cabo ningún ensayo con cabazitaxel en la insuficiencia hepática. Los pacientes con deterioro de la función hepática fueron excluidos del ensayo clínico aleatorizado.

El cabazitaxel se metaboliza ampliamente en el hígado, y en la insuficiencia hepática es probable que aumente las sus concentraciones plasmáticas. La insuficiencia hepática aumenta el riesgo de complicaciones graves y potencialmente mortales en pacientes que reciben otros medicamentos que pertenecen a la misma clase que cabazitaxel.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El cabazitaxel se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El cabazitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios realizados en ratas y conejos, cabazitaxel fue embriotóxico, fetotóxico y abortivo con exposiciones significativamente más bajos que los esperados en el nivel de la dosis recomendada en humanos.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas tratada con cabazitaxel. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, lal paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con cabazitaxel.

 

 
 

INTERACCIONES

La prednisona o prednisolona administradas en dosis de 10 mg diarios no afectó la farmacocinética de cabazitaxel.

El cabazitaxel se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A4. Aunque no se han realizado ensayos formales sobre interacciones farmacológicas con el cabazitaxel, la administración concomitante de inhibidores del CYP3A fuertes (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) debe a aumentar las concentraciones de cabazitaxel. Por lo tanto, la administración conjunta con inhibidores del CYP3A fuertes debe ser evitado. Se debe tener precaución con el uso concomitante de inhibidores del CYP3A moderados.

De igual forma, se espera que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) disminuyan las concentraciones de cabazitaxel. Por lo tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A debe ser evitado. Además, los pacientes también deben abstenerse de tomar hierba de San Juan.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad del cabazitaxel en combinación con prednisona se evaluó en 371 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario tratados en un único ensayo aleatorizado, en comparación con mitoxantrona más prednisona.

Las muertes debidas a causas distintas de la progresión de la enfermedad dentro de los 30 días siguientes a la última dosis reportados en 18 (5%) de los pacientes tratados con cabazitaxel y 3 (< 1%) de los pacientes tratados con mitoxantrona.

Las reacciones adversas fatales más comunes en los pacientes tratados con cabazitaxel fueron las infecciones (n = 5) e insuficiencia renal (n = 4). La mayoría (4 de 5 pacientes) de las reacciones adversas fatales relacionadas con la infección se produjo después de una dosis única de cabazitaxel. Otras reacciones adversas fatales en pacientes tratados con cabazitaxel incluyeron fibrilación ventricular, hemorragia cerebral, y la disnea.

 

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el 10% de los pacientes con grados de 1-4 según la CTCAE fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, fatiga, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, hematuria, dolor de espalda, anorexia, neuropatía periférica, pirexia, disnea, dysguesia, tos, artralgia y alopecia.

Las reacciones adversas de grados 3-4 más frecuentes observadas en el 5% de los pacientes que recibieron cabazitaxel fueron neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarrea, fatiga y astenia.

 

 
 

Las interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas se produjeron en el 18% de los pacientes tratados con cabazitaxel y en el 8% de los pacientes que recibieron mitoxantrona. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo de cabazitaxel fueron neutropenia y la insuficiencia renal. Las dosis tuvieron que ser reducidas en 12% de los pacientes tratados con cabazitaxel y el 4% de los pacientes tratados con mitoxantrona, tuvieron que ser retradas en el 28% de los pacientes tratados con cabazitaxel y 15% de los pacientes tratados con mitoxantrona.

 

 
 

PRESENTACIONES

JEVTANA , iny. 60 mg en 1.5 mL

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Sternberg CN, Petrylak DP, Madan RA, Parker C Progress in the treatment of advanced prostate cancer.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:117-31.
  • Heidenreich A, Bracarda S, Mason M, Ozen H, Sengelov L, Van Oort I, Papandreou C, Fossa S, Hitier S, Climent MA; European investigators. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme. Eur J Cancer. 2014 Apr;50(6):1090-9. doi:
  • Bracarda S, Gernone A, Gasparro D, Marchetti P, Ronzoni M, Bortolus R, Fratino L, Basso U, Mazzanti R, Messina C, Tucci M, Boccardo F, Cartenì G, Pinto C, Fornarini G, Mattioli R, Procopio G, Chiuri V, Scotto T, Dondi D, Di Lorenzo G. Real-world cabazitaxel safety: the Italian early-access program in metastatic castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2014 May;10(6):975-83.
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  • Fumoleau P, Trigo JM, Isambert N, Sémiond D, Gupta S, Campone M. Phase I dose-finding study of cabazitaxel administered weekly in patients with advanced solid tumours. BMC Cancer. 2013 Oct 7;13:460

 
   
  Monografía creada el 31 de Enero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).