CALCITRIOL

 

DESCRIPCION

El calcitriol es un análogo sintético de la vitamina D, activo en la absorción de calcio desde el tracto digestivo y en su regulación en el organismo.

El calcitriol puede ser preferible al ergocalciferol en el tratamiento agudo de la hipocalcemia debido a su rápido comienzo de acción. El calcitriol también es preferible al calcifediol en la gestión de la hipocalcemia en pacientes con insuficiencia renal dependientes de la diálisis porque calcifediol debe ser activado por los riñones sanos para ser eficaz.

El calcitriol también está indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y la enfermedad metabólica ósea resultante en los pacientes con insuficiencia renal crónica que no están recibiendo diálisis. El calcitriol también se ha utilizado en el hipoparatiroidismo, hipofosfatemia familiar, y el raquitismo dependiente de vitamina D.

Mecanismo de acción: En el organismo, la vitamina D activa [1,25-(OH)2D3], también conocida como calcitriol, juega un papel importante en mantener el equilibrio de calcio y en la regulación de la hormona paratiroidea (PTH). El calcitriol promueve la reabsorción renal de calcio, aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo, y aumenta la movilización del calcio y el fósforo del hueso hacia el plasma. El calcitriol parece promover la absorción intestinal de calcio a través de la unión a un receptor específico en el citoplasma de la mucosa del intestino. Posteriormente, el calcio se absorbe a través de la formación de una proteína de unión al calcio. Cierta evidencia sugiere que el calcitriol actúa a nivel del núcleo de la célula aumentando el calcio y fósforo plasmáticos. Una vez que se produce la saturaciónde estos electrolitos en el plasma, tiene lugar .la mineralización ósea El calcitriol disminuye los niveles de PTH través de varios mecanismos. El calcitriol suprime la PTH, primero, por un mecanismo de retroalimentación negativa debido al aumento de los niveles de calcio y, en segundo lugar, mediante la supresión de la síntesis y liberación de la PTH mediante la inhibición de la transcripción del gen de la hormona en las células diana específicas.

El calcitriol se sintetiza a partir calcifediol en los riñones. La síntesis de calcitriol es estimulada por la activación de la enzima alfa-hidroxilasa renal y los bajos niveles de fósforo plasma. La hipocalcemia estimula la liberación de PTH. Los pacientes con uremia son incapaces de sintetizar calcitriol en respuesta a la hipocalcemia, lo que perpetúa la hipocalcemia y conduce a hiperparatiroidismo secundario. Esto puede ser un factor que contribuye a la osteodistrofia renal, característica de la insuficiencia renal. El efecto beneficioso de calcitriol en la osteodistrofia renal es debido a la corrección de la hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario. No es seguro si calcitriol produce otros efectos beneficiosos independientes.

Farmacocinética: el calcitriol se administra por vía oral y por inyección intravenosa. Tras una dosis oral, el calcitriol se absorbe fácilmente en el intestino. La absorción puede retrasarse en los pacientes con insuficiencia hepática, biliar, o enfermedad gastrointestinal. El aumento de la absorción de calcio se produce en 2-6 horas. Los efectos hipercalcémicos máximos se alcanzan en aproximadamente 10 horas. El calcitriol tiene una duración de acción de 3-5 días. La respuesta a la vitamina D puede ser monitorizada a través de los niveles séricos de calcio, que se deben mantener en 9-10 mg/dl.

Esta vitamina se encuentra ampliamente distribuida. La vitamina D se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades El calcitriol se metaboliza en el hígado a metabolitos hidroxilados. Cuando las concentraciones circulantes de los metabolitos son adecuadas, una hidroxilación adicional se produce en los riñones. El metabolismo del calcitriol está influenciado por la hormona paratiroidea, el calcio sérico, las concentraciones de fosfato, y otras hormonas. La semi-vida plasmática es de 3-6 horas. El calcitriol y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis, siendo menor la eliminación renal.

La semi-vida de eliminación de calcitriol aumentó 2 veces en pacientes con insuficiencia renal crónica y los pacientes de hemodiálisis, en comparación con voluntarios sanos. En pacientes con síndrome nefrótico el Tmax fue de 4 horas y la semi-vida fue de 16,2 horas. Los pacientes en hemodiálisis mostraron un Tmax de calcitriol a las 8-12 horas, con una semi-vida de 21,9 horas. En los pacientes en diálisis peritoneal pediátrica que recibieron calcitriol, la semi-vida promedio fue de 27,4 horas.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y enfermedad ósea metabólica resultante (osteodistrofia renal) en pacientes con moderada a severa insuficiencia renal crónica:

Administración oral:

  • Adultos y niños > 3 años: 0.25 mg/día PO inicialmente. Esta dosis puede ser aumentada a 0.5 g / día PO si es necesario.
  • Niiños < 3 años: Inicialmente, 0.1-0. 15 mg / kg / día PO.

Para la gestión de la hipocalcemia en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica:

Administración oral:

  • Adultos y niños > 6 años: Inicialmente, 0.25 mg PO una vez al día. La dosis puede aumentarse en 0.25 g al día a intervalos de 4-8 semanas. Los pacientes con niveles de calcio en el suero normales o sólo ligeramente reducidos pueden responder a dosis de 0.25 mg cada dos días. La mayoría de los pacientes sometidos a diálisis responde a 0.5-1.0 mg una vez al día.

Los niños de edad 1-5 años: 0,25 a 2 mg PO una vez al día.

Administración intravenosa:

  • Adultos: 1 mg (0.02 mg/kg) a 2 mg IV tres veces a la semana, aproximadamente cada dos días. Se han utilizado como dosis iniciales dosis tan pequeñas como 0.5 mg y tan grandes como 4 mg tres veces a la semana La dosis puede aumentarse a intervalos de 0.5-1 mg de 2-4 semanas. Si se observa la hipercalcemia o el producto calcio-fósforo (Ca x PO4) es superior a 70, mantener el tratamiento con calcitriol hasta que estos parámetros se normalicen. A continuación, el calcitriol puede reanudarse con una dosis más baja. En todo caso, la dosificación gradual debe ser individualizada y acorde con la PTH en suero, y los niveles de calcio y fósforo.

Para la hipocalcemia en niños prematuros:

Administración oral:

  • Bebés: 1 mg PO una vez al día durante 5 días.

Para el tratamiento de la tetania hipocalcémica en niños prematuros:

Admnistración intravenosa

  • Bebés: 0,05 mg / kg IV una vez al día durante 5-12 días.

Para el tratamiento de los pacientes con hipoparatiroidismo posquirúrgico, hipoparatiroidismo idiopático y seudohipoparatiroidismo manifiestado como hipocalcemia:

Administración oral:

Adultos y niños > 6 años: 0.25 mg Inicialmente PO una vez al día por la mañana. La dosis puede aumentarse en intervalos de 2-4 semanas. Dosis de mantenimiento es por lo general 0.5 a 2.0 mg una vez al día.

  • Niños de -5 años: 0.25 a 0.75 mg PO una vez al día.
  • Los lactantes < 1 año: 0.04 a 0.08 mg / kg PO una vez al día.

Para el tratamiento del raquitismo vitamina D dependiente:

Administración oral

Adultos y niños: 1 mg PO una vez al día.

Para el tratamiento de la hipofosfatemia familiar:

Administración oral:

  • Adultos: 2 g PO una vez al día.
  • Niños: Inicialmente, 0.015-0.02 mg/kg PO una vez al día. Las dosis de mantenimiento van desde 0.03 hasta 0.06 mg / kg PO una vez al día. Dosis máxima es de PO 2 mg una vez al día.

Para el tratamiento de la osteoporosis:

• Para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica

Administración oral:

  • Adultos: 0,25 mg PO dos veces al día. Modificar dosis de acuerdo con la concentración de calcio en suero.

Para la profilaxis de osteoporosis en los receptores de la terapia con corticosteroides crónica:

Administración oral:

  • Adultos: el calcitriol en dosis de 0,5-1,0 mg / día PO fue beneficioso en la prevención de la pérdida ósea en pacientes que reciben terapia con corticosteroides durante 2 años, a pesar de beneficio se observó sólo en la columna lumbar. En este estudio, la dosis media diaria de prednisona fue de 13.5 mg / día.

Para el tratamiento de osteopetrosis:

Administración oral

  • Niños: dosis de calcitriol de 1-2 mg / kg / día PO, administradas en 4-6 dosis divididas mostrado estimular la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea en algunos pero no todos los pacientes. El tratamiento con calcitriol sólo parece ser eficaz mientras que terapia es continua. Cuando se interrumpe el tratamiento con calciotriol los indicadores de la resorción ósea caen rápidamente

Los pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de la dosis en la insuficiencia renal ; parece que no se necesitan ajustes de dosis.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El calcitriol es un análogo de la vitamina D muy potente y no se debe administrar a pacientes con hipercalcemia o hipervitaminosis D. La hipercalcemia crónica puede conducir a la calcificación de tejidos blandos, nefrocalcinosis, y otras toxicidades. El producto del calcio sérico por el fosfato (P x Ca)o debe exceder de 70.

La evaluación radiográfica de zonas sospechosas puede ser útil en la detección precoz de la calcificación de los tejidos blandos. Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de hipercalcemia inducida por la vitamina D, incluso con las dosis habituales. Durante la titulación de la dosis de calcitriol, los niveles séricos de calcio deben ser monitoreados dos veces por semana. Si hipercalcemia se desarrolla o si el producto calcio-fósforo (Ca x PO4) es mayor que 70, hay que interrumpir el tratamiento con calcitriol hasta que estos parámetros se normalicen.

El calcitriol se debe utilizar con precaución en pacientes con hiperfosfatemia, debido al riesgo de calcificación metastásica. El tratamiento con calcitriol puede iniciarse después de la estabilización de los niveles de fósforo.

El calcitriol se debe administrar con precaución a los pacientes con enfermedades cardíacas, arteriosclerosis, o los que que se encuentran en tratamiento con digoxina debido a pueden resultar hipercalcemia y/o arritmias cardíacas.

La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Sin embargo, la selección de dosis para un paciente anciano debe comenzar en el extremo inferior de la gama de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función cardiaca, hepática, y renal y enfermedad concomitante u otros tratamientos que esté recibiendo esta población.

Los pacientes tratados con calcitriol deben evitar la deshidratación. Debe mantenerse un consumo adecuado de líquidos.

 

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

A pesar de que los análogos de la vitamina D tienen diferentes potencias, todos tienen efectos similares sobre la madre y el feto durante el embarazo.El calcitriol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados del calcitriol en las mujeres embarazadas. El calcitriol oral administrado en dosis de 17 a 36 mg / día durante el embarazo dió como resultado una hipercalcemia leve en el neonato durante los primeros 2 días de vida que volvieron a la normalidad al tercer día.

La hipercalcemia durante el embarazo se ha asociado con la supresión de la hormona paratiroidea en el recién nacido, lo que resulta en el retraso mental y una estenosis aórtica congénita. Los riesgos de un hipoparatiroidismo sin tratar o hipofosfatemia en la madre deben ser considerados antes de utilizar análogos de la vitamina D, tales como calcitriol.

La vitamina D y sus metabolitos, incluyendo calitriol, se distribuyen en pequeñas cantidades en la leche materna. Un comité de la Academia Americana de Pediatría considera el consumo materno de vitamina D compatible con la lactancia. Sin embargo, las concentraciones de calcio sérico en el bebé deben ser monitorizados cuando se utiliza la vitamina D en una madre lactante.

 
 

En los pacientes con sarcoidosis, y posiblemente otras enfermedades granulomatosas, puede haber una mayor sensibilidad a los efectos de la vitamina D. Los pacientes deben recibir una cantidad adecuada de calcio mientras esté tomando calcitriol.

Se aconseja a los pacientes a tener una ingesta diaria de calcio de al menos 600 mg/día. Los EE.UU. dosis diaria recomendada de calcio en los adultos es de 1000-1500 mg/día.

 

 
 

INTERACCIONES

El uso de otros análogos de la vitamina D con el calcitriol no se recomienda debido a la mayor posibilidad de efectos aditivos y de toxicidad. Además, debido al aumento de los niveles de fósforo en suero inducida por calcitriol, la administración concurrente de las sales de fósforo puede aumentar la toxicidad de calcitriol.

Los antiácidos que contienen magnesio y sales de magnesio suplementarios deben utilizarse con precaución en pacientes tratados con calcitriol. Debido a que los análogos de la vitamina D pueden aumentar las concentraciones séricas de magnesio, el uso combinado de calcitriol y antiácidos que contengan magnesio se debe evitar, en lo posible, en los pacientes con insuficiencia renal crónica. El uso simultáneo de vitamina D con antiácidos que contengan calcio u otras sales de calcio pueden causar hipercalcemia. Sin embargo, en algunos pacientes, esta combinación puede ser beneficioso.

El uso crónico de antiácidos que contienen aluminio con la vitamina D puede conducir a un aumento de las concentraciones y la toxicidad de aluminio, lo cual reviste una importancia primaria en pacientes con insuficiencia renal.

Los anticonvulsivos, tales como el fenobarbital, fenitoína y primidona, pueden aumentar el metabolismo de la vitamina D, lo que disminuye su actividad. En casos raros, esto ha causado el raquitismo y la osteomalacia inducida por anticonvulsivos Los suplementos de vitamina D pueden ser necesarios en pacientes con ingesta inadecuada de vitamina D que están recibiendo tratamiento crónico con anticonvulsivantes.

El calcitriol se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca o que se encuentren en tratamiento con glucósidos cardíacos. La vitamina D puede causar hipercalcemia que puede afectar a las acciones del glucósido cardiaco y/ o provocar arritmias cardiacas.

Colestiramina, colestipol, o aceite mineral pueden disminuir la absorción intestinal de calcitriol oral. Si se utiliza al mismo tiempo, los tiempos de administración de estos agentes deben escalonarse durante el mayor intervalo posible.

El orlistat disminuye la absorción del cuerpo de la grasa de la dieta, lo que también afecta a la absorción de las vitaminas solubles en grasa.

El uso concomitante de diuréticos tiazídicos y calcitriol en pacientes con hipoparatiroidismo puede dar lugar a hipercalcemia, probablemente debido al aumento de la liberación de calcio desde el hueso. Esta condición puede ser transitoria o requerir la interrupción del análogo de la vitamina D.

El ketoconazol puede inhibir las enzimas tanto sintéticas y catabólicas de calcitriol. Se han observado reducciones en las concentraciones de calcitriol endógeno en el después de la administración de ketoconazol 300-1200 mg/día.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Puede producirse una hipervitaminosis D durante el tratamiento con calcitriol que se manifiesta como una hipercalcemia. Los síntomas precoces de la hipercalcemia incluyen fatiga, somnolencia, cefaleas, xerostomía, sabor metálico, naúseas y vómitos, calambres abdominales, constipación, diarrea, vértigo, tinnitus, ataxia, exantema, mialgia, artralgia, e irritabilidad. Los síntomas tardíos son poliuria, fotofobia, anorexia, rinorrea, hipertermia, arritmias cardíacas e hipertensión

Se ha informado de hipercalcemia al menos en un tercio de los pacientes que recibieron calcitriol. La hipercalciuria se ha observado en aproximadamente el 14% de los pacientes. El calcitriol debe suspenderse si los síntomas se vuelven severos

En ocasiones se ha observado dolor leve en el lugar de la inyección. Dado que la vitamina D aumenta la absorción de fósforo, calcitriol puede causar hiperfosfatemia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Se han observado niveles elevados de creatinina sérica en cerca del 17% de los pacientes. Ajustes de la dosificación de calcitriol pueden ser necesarios para los pacientes que reciben antiácidos que contienen aluminio para el tratamiento de la hiperfosfatemia. Uno de los casos cada uno de eritema multiforme y una reación alérgica consisiting de urticaria e hinchazón de los labios se han confirmado durante el tratamiento y la reexposición de calcitriol.

 

 
La administración de calcitriol a los pacientes por encima de sus necesidades diarias puede causar hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia. El producto del calcio por el fosfato séricos (P x Ca) no se debe permitir que supere los 70 mg2/dl2.

El tratamiento general de la hipercalcemia (mayor que 1 mg/dL por encima del límite superior del rango normal) consiste en la inmediata interrupción de la terapia con calcitriol, la instauración de una dieta baja en calcio y la retirada de los suplementos de calcio. Los niveles de calcio sérico debe determinarse diariamente hasta alcanzarse la normocalcemia. La hipercalcemia se resuelve con frecuencia en 2 a 7 días. Cuando los niveles de calcio en suero han vuelto a dentro de límites normales, el tratamiento con calcitriol se puede reiniciar con una dosis de 0.25 mg/día inferior al tratamiento previo. Los niveles de calcio en suero se deben obtener por lo menos dos veces por semana después de todos los cambios de dosificación. En los pacientes en diálisis, los niveles de calcio sérico persistentes o marcadamente elevados pueden ser corregidos mediante diálisis frente a un dializado libre de calcio.

El tratamiento de la sobredosis accidental aguda de calcitriol debe consistir en medidas de soporte generales. Si la ingestión del fármaco se descubre dentro de un tiempo relativamente corto, la inducción de la emesis o lavado gástrico puede ser beneficioso en la prevención de la absorción adicional. Si el fármaco ha pasado a través del estómago, la administración de aceite mineral puede promover su eliminación fecal.

Se deben obtener determinaciones de electrólitos en suero (especialmente calcio), la tasa de excreción urinaria de calcio, y la evaluación de anormalidades electrocardiográficas debido a la hipercalcemia. Este seguimiento es fundamental en pacientes que reciben digitálicos. Se debe proceder a la interrupción de los suplementos de calcio y prescribir una dieta baja en calcio en la sobredosis accidental. Debido a la relativamente corta duración de la acción farmacológica de calcitriol, nuevas medidas son probablemente innecesarias. Sin embargo, en caso de que, se produzcan niveles de calcio sérico persistentes y marcadamente se pueden considerar una gran variedad de alternativas terapéuticas, dependiendo de la condición subyacente del paciente. Estas incluyen el uso de fármacos tales como fosfatos y corticoides, así como medidas para inducir una diuresis forzada adecuada. La diálisis peritoneal contra un dializado libre de calcio también ha sido utilizada.

 

 

PRESENTACION

Rocaltrol capsulas con 0.25 mcg or 0.5 mcg calcitriol y solucion oral solution con 1 mcg/mL de calcitriol

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 20 de Octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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