Vademecum

BUTORFANOL
 
 
Nota importante

DESCRIPCION

El butorfanol (en forma de tartrato) es un potente analgésico agonista-antagonista opioide dual, derivado sintéticamente de la serie fenantreno.

Mecanismo de acción: el butorfanol es un agonista-antagonista mixto con baja actividad intrínseca frente a los receptores del tipo opioide-µ. También es un agonista en los receptores opioides-k. Sus interacciones con estos receptores en el sistema nervioso central son los responsables de la mayoría de sus efectos farmacológicos, incluyendo la analgesia.

Además de la analgesia, los efectos del butorfanol sobre el sistema nervioso central incluyen depresión de la actividad respiratoria espontánea y de la tos, la estimulación del centro emético, la miosis y la sedación. Los efectos mediados por mecanismos no dependientes del SNC incluyen alteraciones en la resistencia cardiovascular y la capacitancia, en el tono broncomotor, la secreción gastrointestinal y la actividad motora, y la actividad del esfínter de la vejiga.

En un modelo animal, la dosis de tartrato de butorfanol necesaria para antagonizar la analgesia por morfina en un 50% fue similar a la de la nalorfina, menor que la de la pentazocina y mayor que la de la naloxona.

El butorfanol muestra efectos antitusivos en animales a dosis inferiores a las requeridas para la analgesia.

Aunque la actividad farmacológica de los metabolitos del butorfanol no se ha estudiado en seres humanos, en los estudios con animales, los metabolitos del butorfanol han demostrado cierta actividad analgésica.

La sedación en humanos se observa comúnmente en dosis de 0,5 mg o más. La narcosis es producida por dosis de 10-12 mg de butorfanol administrados durante 10-15 minutos por vía intravenosa.

El butorfanol, como otros agonistas-antagonistas mixtos con una alta afinidad por el receptor k, puede producir efectos psicotomiméticos desagradables en algunos individuos.

Las náuseas y/o vómitos pueden ser producidos por dosis de 1 mg o más administrados por cualquier vía.

Farmacocinética: después de la inyección intramuscular, el butorfanol se absorbe rápidamente y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 20-40 minutos. Después de la administración nasal, los niveles máximos en sangre de 0,9 a 1,04 ng / ml se producen en 30-60 minutos después de una dosis de 1 mg. La biodisponibilidad absoluta del butorfanol nasal s de 60-70% y no se modifica en los pacientes con rinitis alérgica. En los pacientes que usan un vasoconstrictor nasal (oximetazolina) la fracción de la dosis absorbida se mantiene sin cambios, pero la tasa de absorción disminuye: Las concentraciones plasmáticas máximas fueron de aproximadamente la mitad de los realizados en la ausencia del vasoconstrictor.

Después de su fase inicial de absorción / distribución, la farmacocinética de dosis única de butorfanol por vía intravenosa, intramuscular, y las rutas de administración nasal son similares. Se alcanza el estado de equilibrio a cabo de 2 días. La concentración plasmática máxima media en estado estacionario fue de 1,8 veces (máximo 3 veces) después de una sola dosis. El butorfanol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y se excreta en la leche humana.

La unión a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración siendo de aproximadamente el 80%. El volumen de distribución del butorfanol varía desde 305 hasta 901 litros y el aclaramiento corporal total 52-154 litros/hora

El butorfanol se metaboliza ampliamente en el hígado. El metabolismo es cualitativamente y cuantitativamente similar después por vía intravenosa, intramuscular, o administración nasal. La biodisponibilidad oral es sólo 17.5% debido al extenso metabolismo de primer paso. El principal metabolito de butorfanol es hidroxibutofanol, mientras norbutorfanol se produce en pequeñas cantidades. Ambos se han detectado en el plasma tras la administración de butorfanol, aunque el norbutorphanol está presente a nivel de trazas. La semi-vida de eliminación del hidroxibutorfanol es de aproximadamente 18 horas y, como consecuencia, se produce una acumulación considerable (~ 5 veces) cuando el butorfanol se dosifica razón de 1 mg cada 6 h transnasal durante 5 días hasta llegar al estado estacionario.

La eliminación del butorfanol y de sus metabolitos tiene lugar por la orina y por excreción fecal. Cuando se administra [3 H]-butorfanol marcado a sujetos normales, la mayoría (70-80%) de la radioactividad se recupera en la orina, mientras que aproximadamente el 15% se recuperaen las heces. Alrededor del 5% de la dosis se recuperaen la orina como butorfanol. Cuarenta y nueve por ciento se elimina en la orina como hidroxibutorphano y menos del 5% se excreta en la orina como norbutorphanol.

La farmacocinética del butorfanol en los ancianos se diferencia de los pacientes más jóvenes. La biodisponibilidad absoluta media en las mujeres de edad avanzada (48%) fue menor que en los hombres de edad avanzada (75%).. La semivida de eliminación aumenta en los ancianos (6,6 horas en comparación con 4,7 horas en sujetos más jóvenes).

En los pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml / min, la semi-vida de eliminación es aproximadamente el doble y el aclaramiento corporal total aproximadamente la mitad (10,5 horas [aclaramiento 150 L / h] en comparación a 5,8 horas [aclaramiento 260 L / h ] en sujetos sanos). No se observa ningún efecto sobre la Cmax o Tmáx después de una sola dosis.

Después de la administración intravenosa a pacientes con insuficiencia hepática, la semi-vida de eliminación del butorfanol se triplicó y el aclaramiento corporal total fue aproximadamente la mitad (semi-vida media 16,8 horas, aclaramiento de 92 L / h) en comparación con sujetos sanos (vida media 4,8 horas , el despacho de 175 L / h). La exposición al butorphanol de los pacientes con insuficiencia hepática fue significativamente mayor (aproximadamente 2 veces) que en sujetos sanos. Resultados similares se observaron después de la administración nasal. No se observó ningún efecto sobre la Cmax o Tmáx después de una sola dosis intranasal

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis de dos años en ratones y ratas tratada con tartrato de butorfanol en la dieta hasta 60 mg/kg/día (180 mg / m2 para los ratones y 354 mg / m2 para las ratas). No hubo evidencia de carcinogenicidad en cualquiera de las especies en estos estudios.

El butorfanol no fue genotóxico en los ensayos de Ames con S. typhimurium o de E. coli o en ensayos de síntesis y de reparación no programadas de ADN realizadas en células de fibroblastos humanos cultivados.

Las ratas tratadas por vía oral con 160 mg/kg/día (944 mg / m2) tuvieron una tasa de embarazo reducida. Sin embargo, un efecto similar no se observó con una 2,5 mg/kg/día (14,75 mg / m2) dosis subcutánea.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

tratamiento del dolor cuando está indicado el uso de un analgésico opioide:

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis única habitual recomendada para la administración IV es de 1 mg que se repite cada 3 a 4 horas, según sea necesario. Las dosis eficaces, dependiendo de la severidad del dolor, es de 0,5 a 2 mg repetidas cada 3 a 4 horas.

Administración intramuscular

  • Adultos: la dosis usual recomendada solo para la administración IM es de 2 mg en pacientes que van a ser capaces de permanecer recostados, en el caso de que ocurra somnolencia o mareos. Estao dosis puede repetirse cada 3 a 4 horas, según sea necesario. El intervalo de dosificación efectiva, dependiendo de la severidad del dolor es de 1 a 4 mg repetidas cada 3 a 4 horas.

Administración intranasal:

  • Adultos: La dosis recomendada habitual para la administración nasal inicial es de 1 mg (1 pulverización en una fosa nasal). Esta forma de administración reduce la incidencia de somnolencia y vértigo. Si el alivio adecuado del dolor no se logra dentro de 60-90 minutos, se puede administrar una dosis adicional de 1 mg. La secuencia de dosis inicial descrito anteriormente puede repetirse en 3-4 horas según sea necesario.

Como medicación preoperatoria o preanestésica, como un suplemento a la anestesia equilibrada, y para el alivio del dolor durante el parto.

La dosificación de la medicación preoperatoria del butorfanol debe ser individualizada

Administración intramuscular

  • Adultos: La dosis normal para adultos es de 2 mg IM, administrado 60-90 minutos antes de la cirugía. Esto es aproximadamente equivalente 10 mg de morfina o 80 mg de meperidina..

Administración intravenosa

  • Adultos: la dosis habitual de butorfanol es de 2 mg IV poco antes de la inducción y/o añadiendo 0,5 a 1,0 mg IV en incrementos durante la anestesia. El incremento puede ser mayor, hasta 0,06 mg / kg (4 mg / 70 kg), dependiendo de los fármacos hipnóticos, analgésicos o sedantes anteriormente administrados. La dosis total de butorfanol puede variar. Sin embargo, los pacientes rara vez requieren menos de 4 mg o más de 12,5 mg (aproximadamente 0,06-0,18 mg / kg).

Administración parenteral (i.v o i.m)

  • Adultos: en las pacientes a término en el parto prematuro una dosis de 1-2 mg de butorfano inyección intramuscular o intravenosa se puede administrar y repetir después de 4 horas. Se debe utilizar para el dolor asociado con el parto una analgesia alternativa o si espera que se produzca el parto en las 4 horas siguientes.

Factores a tener en cuenta en la determinación de la dosis son la edad, el peso corporal, el estado físico, condición patológica subyacente, el uso de otro fármacos, el tipo de anestesia que se utilizará, y el procedimiento quirúrgico implicado.

El uso en ancianos, en pacientes con insuficiencia hepática o renal, o en el trabajo del parto requiere mucha precaución.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Debido a sus propiedades antagonistas opioides, el butorfanol no está recomendado para uso en pacientes dependientes de los narcóticos. Estos pacientes deben ser sometidos a un período adecuado de retirada de fármacos opioides antes de iniciar el tratamiento con butorfanol. En los pacientes que tratados crónicamente con analgésicos opioides el butorfanol ha precipitado los síntomas de abstinencia, como ansiedad, agitación, cambios de humor, alucinaciones, disforia, debilidad y diarrea.

Debido a la dificultad en la evaluación de la tolerancia a los opioides en pacientes que han recibido recientemente dosis repetidas de medicamentos analgésicos narcóticos, se debe tener precaución en la administración de butorfanol a tales pacientes.

El butorfanol, por todas las vías de administración, se ha asociado con episodios de abuso. De los casos recibidos, hubo más denuncias de abuso con la formulación de aerosol nasal que con la formulación inyectable.

El uso continuo del butorfanol puede resultar en dependencia física o tolerancia (una disminución de la respuesta a una dosis dada). La interrupción brusca de su uso por los pacientes con dependencia física puede resultar en síntomas de la abstinencia.

En ocasiones se ha comunicado hipotensión asociada con síncope durante la primera hora del tratamiento con butorfanol especialmente en pacientes con antecedentes de reacciones similares a los analgésicos opioides.

Al igual que con otros opioides, el uso de butorfanol en pacientes con una lesión en la cabeza puede estar asociada con la retención de dióxido de carbono y la elevación secundaria de la presión del líquido cefalorraquídeo, con miosis inducida por el fármaco, y con alteraciones en el estado mental que oscurecen la interpretación de su evolución clínica. En estos pacientes, el butorfanol se debe utilizar sólo si los beneficios del uso superan los riesgos potenciales.

El butorfanol puede producir una depresión respiratoria, especialmente en pacientes que reciben otros agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, o en pacientes que sufren de enfermedades del sistema nervioso central o deterioro respiratorio.

En los pacientes con insuficiencia hepática o renal, la dosis inicial de butorfanol debe ser la mitad de la dosis recomendada en adultos (0,5 mg IV y 1,0 mg IM). La repetición de la dosis repetidas en estos pacientes debe ser determinada por la respuesta del paciente y en general será a intervalos de menos de 6 horas.

Debido a que el butorfanol puede aumentar el trabajo del corazón, especialmente el circuito pulmonar, el uso de butorfanol en pacientes con infarto agudo de miocardio, disfunción ventricular o insuficiencia coronaria deben limitarse a las situaciones en que los beneficios superan claramente a los riesgos.

Se ha comunicado raramente hipertensión severa durante el tratamiento con butorfanol. En tales casos, se debe suspender el butorfanol y la hipertensión debe ser tratada con fármacos antihipertensivos. En pacientes que no son dependientes de los opiáceos, la naloxona también puede ser eficaz.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El butorfanol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en ratones, ratas y conejos durante la organogénesis no revelaron ningún potencial teratogénico del butorfanol. Sin embargo, las ratas embarazadas tratadas por vía subcutánea con butorfanol a 1 mg/kg mostraron una mayor frecuencia de fetos nacidos muetos que los controles. El butorfanol a 30 mg/kg/oral y 60 mg/kg/ oral también mostró una mayor incidencia de la pérdida post-implantación en conejos.

No hay estudios adecuados y bien controlados del butorfanol en mujeres embarazadas antes de las 37 semanas de gestación. El butorfanol se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el bebé.

Se han notificado casos raros de dificultad respiratoria/apnea en el neonato la administración de butorfanol durante el parto.La dificultad respiratoria/apne ha sido observada tras la administración de una dosis en las dos horas anmtes del parto, con el l uso de múltiples dosis, analgésicos adicionales o fármacos sedantes que se utilizan en los embarazos prematuros

En un estudio de 119 pacientes, la administración de 1 mg intravenoso de butorfanol durante el parto se asoció con patrones de frecuencia cardiaca fetal sinusoidales transitorios (10-90 minutos), pero no se asoció con resultados neonatales adversos. En presencia de un patrón de frecuencia cardiaca fetal anormal, el butorfanol se debe usar con precaución.

El butorfanol se ha detectado en la leche después de la administración de butorfanol a las madres lactantes. La cantidad que un bebé recibiría probablemente es clínicamente insignificante. S debe suponer que el butorfanol aparecerá en la leche en cantidades similares cuando el fármaco se administre por via nasal.

 

 
 

INTERACCIONES

El uso concomitante de butorfanol con depresores del sistema nervioso central (por ejemplo, alcohol, barbitúricos, tranquilizantes y antihistamínicos) puede provocar un aumento de estos efectos. Cuando se utiliza concomitantemente con estos medicamentos, la dosis de butorfanol debe ser la dosis efectiva más pequeña y la frecuencia de dosificación tan reducida como sea posible.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de una dosis de 1 mg de butorfanol administrados por vía nasal no fue afectadas por la administración conjunta de una dosis única subcutánea de 6 mg de sumatriptán. Sin embargo, en otro estudio en voluntarios sanos, la farmacocinética del butorfanol mostró un 29% de disminución en el AUC y un 38% de disminución de la Cmáx cuando se administró una dosis de 1 mg de butorfanol 1 minuto después de un 20 mg de dosis de spray nasal de sumatriptán. (Los dos fármacos se administraron en las fosas nasales opuestas.)

La farmacocinética del sumatriptán no fue afectada por la coadministración con butorfanol nasal. Estos resultados sugieren que el efecto analgésico del butorfanol puede ser disminuido cuando se administra poco después de spray nasal de sumatriptán.

La farmacocinética de una dosis de 1 mg de butorfanol nasal no fue afectada por la administración conjunta de cimetidina y tampoco el butorfanol alteró la farmacocinética de una dosis de 300 mg de cimetidina.

No se sabe si los efectos del butorfanol son alterados por otras medicaciones concomitantes que afectan el metabolismo hepático de fármacos (eritromicina, teofilina, etc.), pero los médicos deben estar alerta ante la posibilidad de sean necesarios una dosis inicial más pequeña y unos intervalos más largos entre las dosis.

La fracción de butorfanol nasal absorbida no se ve afectada por la administración concomitante de un vasoconstrictor nasal (oximetazolina), pero la velocidad de absorción se reduce. Por lo tanto, es posible que el efecto analgésico del butorfanol nasal se retarde cuando se administre de forma concomitante, o inmediatamente después de un vasoconstrictor nasal.

No existe información disponible sobre el uso de butorfanol simultáneamente con inhibidores de la MAO.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Se estudiaron un total de 2.446 pacientes en los ensayos clínicos previos a la comercialización de butorfanol. Aproximadamente la mitad recibió butorfanol por vía parenteral y el resto por vía intranasal. En casi todos los casos, el tipo y la incidencia de efectos secundarios con butorfanol por cualquier vía eran los comúnmente observados con analgésicos opioides.

Las experiencias adversas reportadas con más frecuencia a través de todos los ensayos clínicos butorfanol fueron somnolencia (43%), mareos (19%), náuseas y / o vómitos (13%). En los ensayos a largo plazo con butorfanol nasal, se informaron con frecuencia la congestión nasal (13%) e insomnio (11%).

Las siguientes experiencias adversas se reportaron a una frecuencia de 1% o mayor en los ensayos clínicos y se consideró que probablemente relacionado con el uso de butorfanol.

  • Cuerpo en general: astenia / letargo, dolor de cabeza, sensación de calor.
  • Cardiovasculares: vasodilatación, palpitaciones.
  • Digestivo: anorexia, estreñimiento, sequedad de boca, náuseas y / o vómitos, dolor de estómago.
  • Nervioso: ansiedad, confusión, mareos, euforia, sensación flotante, insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia, temblor.
  • Respiratorio: bronquitis, tos, disnea, epistaxis, congestión nasal, irritación nasal, faringitis, rinitis, congestión nasal, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior.
  • Piel y anexos: sudoración / húmeda, prurito.
  • Órganos de los sentidos: visión borrosa, dolor de oído, tinnitus, sabor desagradable.
  • Las siguientes experiencias adversas fueron notificadas con una frecuencia de menos del 1% en los ensayos clínicos y se consideró que probablemente relacionado con el uso de butorfanol.
  • Cardiovascular: hipotensión, síncope.
  • Nervioso: sueños anormales, agitación, disforia, alucinaciones, hostilidad, los síntomas de abstinencia.
  • Piel y anexos: sarpullido / urticaria.
  • Urogenital: alteración de la micción.

Las siguientes experiencias adversas adicionales infrecuentes fueron reportados en una frecuencia de menos del 1% de los pacientes estudiados con butorfanol nasal y bajo circunstancias en las que se desconoce la relación entre estos eventos y la administración butorfanol.

  • Cuerpo en general: edema.
  • Cardiovascular: dolor de pecho, hipertensión, taquicardia.
  • Nervioso: depresión.

 
Las manifestaciones clínicas de la sobredosis de butorfanol son las de los opiáceos en general. Los síntomas más graves son hipoventilación, insuficiencia cardiovascular, coma y muerte. Una sobredosis puede ocurrir debido a un mal uso accidental o intencional de butorfanol, especialmente en los niños pequeños que puedan tener acceso al fármaco.

El manejo de una sospecha de sobredosis de butorfanol incluye el mantenimiento de una ventilación adecuada, la perfusión periférica, la temperatura corporal normal, y la protección de las vías aéreas. Los pacientes deben estar bajo observación continua con las medidas adecuadas determinando el estado mental, la capacidad de respuesta, y los signos vitales. Deben estar disponibles oxígeno y asistencia ventilatoria con una supervisión continua por oximetría de pulso. En presencia de coma, puede ser necesaria la colocación de una vía respiratoria artificial. Debe mantenerse una vía intravenosa adecuada para facilitar el tratamiento de la hipotensión asociada a la vasodilatación.

Debe ser considerado el uso de un antagonista específico de los opioides tales como la naloxona. Hay que tener en cuenta que la duración de la acción del butorfanol generalmente excede la duración de la acción de la naloxona, y que puede ser necesaria la administración repetida de esta última.

 

 

PRESENTACION

STADOL ®, viales 1 mg/mL uy 2 mg/mL

STADOL NS ® , butorphanol tartrato, Nasal Spray

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía revisada el 6 de Noviembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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