BOCEPREVIR EN VADEMECUM
 

BOCEPREVIR

 
 
Nota

DESCRIPCION

El boceprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC). Se utiliza para el tratamiento de la infección crónica por la hepatitis C (CHC) de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Mecanismo de acción: el boceprevir se une de manera covalente, aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139) mediante un grupo funcional (alfa)-cetoamida para inhibir la replicación vírica en las células anfitrionas infectadas por el VHC. En concentraciones de 200 a 900 nM, el boceprevir inhibe la pérdida el ARN del replicón de los genotipòs 1a y 1b. Distintas combinaciones de boceprevir e terferón alfa-2b producen una inhibición del ARN del replicón del 90% lo que revela un efecto aditivo; no se detectaron indicios de sinergia o antagonismo.

La resistencia al boceprevir (disminución de su potencia en 2 − 16 veces se debe a la producción de variantes de la proteasa, en los aminoácidos V36M, T54A, R155K, A156S y V170A. La variante A156T ocasiona una pérdida de potencia > 50 veces.

Farmacocinética: después de la administración oral de una dosis de boceprevir, las máximas concentraciones plasmáticas fueron observadas a las 2 horas. Con las dosis más altas, 800 mg y 1200 mg., la absorción reduce ligeramente. La acumulación es mínima, alcanzándose el equilibrio farmacocinético estacionario tras aproximadamente 1 día con una posología de tres dosis al día.

En pacientes sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo, el boceprevir se caracterizó por un AUC(т) de 6.147 ng.hora/ml, una Cmax de 1.913 ng/ml, y una Cmin de 90 ng/ml. Los resultados farmacocinéticos son similares entre los pacientes sanos y los pacientes infectados por el VHC.

No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta del boceprevir.

Los alimentos aumentan biodisponibilidad del boceprevir hasta en un 60% a la dosis de 800 mg tres veces al día, siendo independiente del tipo de comida (p. ej., rica en grasas frente a baja en grasas) o de que se tome 5 minutos antes de comer, durante la comida o inmediatamente después de terminar la comida.

El volumen de distribución aparente de boceprevir (Vd/F) es de 772 L aproximadamente en el estado de equilibrio estacionario. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 75%. Boceprevir se administra como una mezcla de dos diastereómeros que se interconvierten rápidamente en el plasma.

Los estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza fundamentalmente por la vía de la aldo-ceto-reductasa (AKR) a metabolitos reductores de cetonas que son inactivos contra el VHC. Tras una dosis única oral de 800 mg de [14C]-boceprevir, los metabolitos circulantes más abundantes fueron una mezcla diastereomérica de metabolitos reducidos.

El boceprevir se elimina con una semivida media plasmática (t½) de aproximadamente 3,4 horas. El aclaramiento corporal medio de boceprevir (CL/F) es de aproximadamente 161 l/hora. Después de una dosis única de 800 mg por vía oral de [14C]-boceprevir, aproximadamente el 79% y el 9% de la radioactividad se excretó en heces y en orina respectivamente.

Insuficiencia hepática: no son necesarios ajustes en las dosis cuando el boceprevir se administra en monoterapia. Cuando se combina con peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado en pacientes con cirrosis que tengan una puntuación de Child-Pugh > 6.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica, el boceprevir ocasionó una degeneración testicular en ratas con
exposiciones sistémicas inferiores a la dosis terapéutica recomendada en humanos. Este efecto no se observó en ratones ni en monos.

Boceprevir no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro o in vivo, incluyendo los ensayos de mutagenicidad bacteriana, linfocitos en sangre periférica humana y micronúcleos en ratón.

En estudios carcinogénicos a dos años, no se observó carcinogenicidad, aunque la incidencia de adenomas hepatocelulares aumentó en ratones con dosis 5,7 veces mayores que las utilizadas en humanos. No se observaron adenomas ni carcinomas en ratas. Los tumores hepatocelulares se consideraron debidos a la inducción enzimática y, por consiguiente, no relevantes para el ser humano.

El boceprevir y sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas lactantes. Sin embargo, La exposición a boceprevir en lactantes humanos se estima que es inferior al 1% de la dosis.

En las ratas hembra, el boceprevir indujo efectos reversibles sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario con unas dosis 1,2 veces mayores que las humanas. También se observó disminución de la fertilidad en ratas macho, probablemente como consecuencia de la degeneración testicular (no se ha observado degeneración testicular en ratones ni en monos). El boceprevir mostró estar desprovisto de potencial embrionario o teratogénico en ratas y conejos en dosis tóxicas para la madre.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C(CHC) de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el tratamiento previo.

Administración oral:

  • Adultos: el boceprevir debe ser administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La dosis recomendada es 800 mg administrados por vía oral tres veces al día (TID) con alimentos (una comida o un tentempié). La dosis máxima diaria es 2.400 mg.

    El tratamiento con boceprevir debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica.

El boceprevir se debe administrar con alimentos. La biodisponibilidad de boceprevir es independiente del tipo de
comida. Los alimentos aumentaron la exposición de boceprevir si bien en todos los casos los niveles plasmáticos del fármaco aumentan hasta un 60% cuando se administra 5 minutos antes de comer, durante la comida o inmediatamente después de terminar la comida
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El boceprevir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación. Tambien está contraindicado en pacientes con hepatitis autoinmune y con medicamentos cuyo metabolismo esté afectado las CYP3A4/5.

El boceprevir se debe administrar conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina.

El peginterferón alfa y la ribavirina producen a las cuatro semanas de tratamiento una anemia que es agravada cuando se administra añade el boceprevir. Deben obtenerse hemogramas antes del tratamiento, en las semanas 4 y7 8, y en adelante cuando sea clínicamente adecuado. Si la hemoglobina es < 10 g/dL, puede estar justificado el tratamiento de la anemia y la reducción de la dosis de ribavirina. Obsérvese que el uso de medicamentos estimulantes de la eritropoyesis se asocia a un aumento del riesgo de acontecimientos tromboembólicos.

Igualmente, la adición de boceprevir alpeginterferón alfa-2b y ribavirina ocasiona una mayor incidencia de neutropenia y neutropenia de Grado 3-4 comparado con peginterferón alfa-2b y ribavirina solos, con el correspondiente aumento de la frecuencia de infecciones graves. Por tanto, el recuento de neutrófilos debe ser evaluado antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma regular.

Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema) durante el tratamiento de combinación del boceprevir con peginterferón alfa y ribavirina. Si se produce dicha reacción, se debe suspender el tratamiento de combinación y establecerse inmediatamente eltratamiento médico adecuado.

Se debe tener precaución en pacientes que toman medicamentos predisponen a la hipokaliemia como la drospirenona y los diuréticos ahorradores de potasio.

El boceprevir no se debe utilizar en monoterapia debido a la elevada probabilidad de que aumente la resistencia si no se usa en combinación con otros tratamientos contra el VHC.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del boceprevir, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en pacientes infectados simultáneamente por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Tampoco se ha estudiado la seguridad y eficacia del boceprevir, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1 en pacientes infectados simultáneamente por el virus de la hepatitis B (VHB) y el VHC.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del boceprevir, solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipos distintos al genotipo 1.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo El boceprevir, en combinación con ribavirina y peginterferón alfa está contraindicado en mujeres embarazadas. Debido al tratamiento combinado con peginterferón alfa y ribavirina, las pacientes de sexo femenino deben tener una especial precaución para evitar el embarazo, utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 4 meses después. Los pacientes de sexo masculino deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 7 meses después de finalizar el tratamiento.

El boceprevir o sus metabolitos se excretan en la leche de rata. Como se desconoce si se excreta en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento considerando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la madre
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  INTERACCIONES

El boceprevir es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A4/5., por lo que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos que son metabolizados por estas, incrementando sus efectos fármacológicos y tóxicos. Así, el bocepevir, en combinación con el peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado cuando se administra simultáneamente midazolam, triazolam, bepridilo, pimozida, lumefantrina, halofantrina, inhibidores de la tirosina quinasa, simvastatina, lovastatina, y derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), todos ellos con un estrecho margen terapeútico.

El boceprevir es un sustrato in vitro de la glicoproteína-p (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Existe la posibilidad de que los inhibidores de estos transportadores aumenten las concentraciones de boceprevir; se desconocen las implicaciones clínicas de estas interacciones.

El boceprevir se metaboliza principalmente por la aldo-ceto reductasa (AKR). Sin embargo, los inhibidores de esta enzima como el diflunisal e ibuprofeno no aumentan de forma significativa la exposición al boceprevir.

El inductores enzimaticos de las CYP como la rifampicina, fenitoína, fenobarbital o carbamazepin, pueden acelerar el aclaramiento del boceprevir, reduciendo significativamente sus niveles plasmáticos.

Deben tomarse precauciones con aquellos medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT, tales como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina y algunos neurolépticos.

Los pacientes tratados concomitantemente con la combinación boceprevir, peginterferon alfa, ribavirina y buprenorfina /naloxona deben ser vigilados por si aparecen síntomas de toxicidad opiácea asociada con buprenorfina. En el caso de la metadona, el paciente puede requerir un ajuste adicional de su dosis de metadona cuando inicia o deja el tratamiento con los antivirales.

Se debe tener precaución cuando el boceprevir se combina con ketoconazol o antifúngicos azólicos (itraconazol, posaconazol, voriconazol), potentes inhibidores de la CYP3A4. Pueden aumentar considerablemente la exposición al boceprevir.

La exposición a escitalopram disminuye ligeramente cuando se administra de forma simultánea con boceprevir. No es necesario un ajuste de dosis previo de escitalopram, pero probablemente será necesario ajustarlas en base al efecto clínico.

La administración simultánea de boceprevir con tacrolimus requiere una reducción significativa de la dosis y una prolongación del intervalo de dosis de tacrolimus, con atenta vigilancia de las concentraciones en sangre de tacrolimus y de evaluaciones frecuentes de la función renal y efectos secundarios relacionados con el inmunosupresor. En el caso de la ciclosporina, se deben realizar ajustes previos de la dosis de ciclosporina, determinando con frecuencia las concentraciones en sangre de ciclosporina, y de evaluaciones frecuentes de la función renal y efectos secundarios relacionados con esta.

Cuando se administran concomitantemente estatinas (atorvastatina, pravastatina) y boceprevir aumentan las concentraciones plasmáticas de estas, debido la reducción del aclaramiento producido por el boceprevir. Pueden ser necesarias disminuciones de las dosis de las estatinas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas producidas por la combinación de boceprevir con peginterferón alfa-2b y ribavirina, observadas en más de 1500 pacientes con mayor frecuencia fueron fatiga, anemia, náuseas, cefalea y disgeusia.

Los motivos más frecuentes para disminuir la dosis fueron anemia, que ocurrió más frecuentemente en los pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con peginterferón alfa-2b y ribavirina que en los que recibieron peginterferón alfa-2b y ribavirina solo.

Las reacciones adversas enumeradas por intervalos de frecuencia (muy frecuentes( > 1/10); frecuentes ( > 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( > 1/1.000 a < 1/100); raras ( > 1/10.000 a < 1/1.000) fueron las siguientes

- Infecciones: frecuentes; bronquitis, celulitis, herpes simple, gripe, infecciones fúngicas orales, sinusitis; Poco frecuentes: gastroenteritis, neumonía, infección estafilocócica, candidiasis, infección de oído, infección cutánea por hongos, nasofaringitis, onicomicosis, faringitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, infección cutánea, infección del tracto urinario; Raras: epiglotitis, otitis media, septicemia.

- Trastornos generales: Muy frecuentes: astenia, escalofríos, cansancio, fiebre, enfermedad pseudogripal, pérdida de peso.

- Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: anemia, neutropenia; Frecuentes: Leucopenia, trombocitopenia; Poco frecuentes:Diátesis hemorrágica, linfadenopatía, linfopenia; Raras: Hemólisis

- Trastornos del sistema inmunológico: Raras: Sarcoidosis, porfiria no aguda.

- Trastornos endocrinos: Frecuentes: bocio, hipotiroidismo; Poco frecuentes: Hipertiroidismo.

- Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Disminución del apetito; Frecuentes: Deshidratación, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia; Poco frecuentes: Hipokaliemia, trastornos del apetito, diabetes mellitus, gota, hipercalcemia.

- Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes: ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad; Frecuentes: Inestabilidad emocional, agitación, trastornos de la libido, cambios de humor, trastornos del sueño; Poco frecuentes: agresión, ideación homicida, ataque de pánico, paranoia, abuso de sustancias, ideación suicida, comportamiento anómalo, ira, apatía, estado de confusión, alteraciones del estado mental,inquietud; Raras: trastorno bipolar, suicidio consumado, intento de suicidio, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, descompensación psiquiátrica

- Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: mareos, cefalea; Frecuentes: hipoestesia, parestesia, síncope, amnesia, alteraciones de la atención, pérdida de memoria, migraña, parosmia, temblores, vértigo; Poco frecuentes: neuropatía periférica, trastornos cognitivos, hiperestesia, letargo, pérdida de conciencia, deterioro mental, neuralgia, presíncope; Raras: Isquemia cerebral, encefalopatía.

- Trastornos oculares: Frecuentes:Sequedad ocular, exudados retinianos, visión borrosa, deficiencia visual; Poco frecuentes:Isquemia retiniana, retinopatía, sensación anómala en el ojo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor
ocular, prurito ocular, inflamación ocular, edema palpebral, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular, fotofobia; Raras: Papiledema.

- Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, sequedad de boca, disgeusia; Frecuentes: dolor abdominal, estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, molestias abdominales, distensión abdominal, molestias anorrectales, estomatitis aftosa, queilitis, dispepsia, flatulencia, glosodinia, úlceras bucales, dolor oral, estomatitis, trastornos dentales; Poco frecuentes: Dolor abdominal inferior, gastritis, pancreatitis, prurito anal, colitis, disfagia, decoloración de las heces, deposiciones frecuentes, hemorragia gingival, dolor gingival, gingivitis, glositis, sequedad labial, odinofagia, proctalgia, hemorragia rectal, hipersecreción salival, sensibilidad dental, decoloración de la lengua, úlceras linguales; Raras: Insuficiencia pancreática.

- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy frecuentes: Tos, disnea; Frecuentes:Epistaxis, congestión nasal, dolor orofaríngeo, congestión del tracto respiratorio, congestión sinusal, sibilancias; Poco frecuentes: Dolor pleurítico embolismo pulmonar, sequedad de garganta, disfonía, aumento de secreciones de las vías respiratorias altas, ampollas orofaríngeas; Raras: Fibrosis pleural*, ortopnea, insuficiencia respiratoria.

- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes:Alopecia, sequedad de la piel, prurito, exantema; Frecuentes: Dermatitis, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, edema periférico, psoriasis, exantema
eritematoso, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema prurítico, lesión cutánea;
Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad, úlcera cutánea, urticaria ; erupción cutánea inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Artralgia, mialgia; Frecuentes: dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor cervical; Poco frecuentes: dolor torácico musculoesquelético, artritis, dolor óseo, inflamación articular, dolor musculoesquelético.

- Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: polaquiuria; Poco frecuentes: disuria, nicturia

- Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Frecuentes: disfunción eréctil; Poco frecuentes: amenorrea, menorragia, metrorragia; Raras: Aspermia

- Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia; raras: colecistitis

 

 
 

PRESENTACIONES

VICTRELIS, caps. 200 mg de boceprevir

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 31 de Enero de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).