BAZEDOXIFENO EN VADEMECUM IQB

Vademecum

BAZEDOXIFENO

Nota importante

DESCRIPCION

El bazedoxifeno está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con un mayor riesgo de fracturas. Este fármaco ha demostrado una reducción significativa de la incidencia de fracturas vertebrales; no se ha establecido su eficacia en las fracturas de cadera.

Mecanismo de acción: El bazedoxifeno pertenece a la familia de compuestos conocidos como moduladores selectivos del receptor de estrógenos. El bazedoxifeno actúa tanto como agonista y/o antagonista del receptor estrogénico, dependiendo del tipo de célula y de tejido y de los genes diana. El bazedoxifeno disminuye la resorción ósea y reduce los marcadores bioquímicos del intercambio óseo a los niveles observados antes de la menopausia. Estos efectos sobre la remodelación ósea llevan a un aumento de la densidad mineral ósea que, a su vez, contribuye a una reducción del riesgo de fractura. El bazedoxifeno funciona fundamentalmente como un antagonista del receptor de estrógenos en los tejidos uterino y mamario.

Farmacocinética: después de una dosis oral de bazedoxifeno, el fármaco se absorbe rápidamente, con una Tmax de aproximadamente 2 horas, y un aumento lineal de las concentraciones plasmáticas tras dosis únicas comprendidas desde 0,5 mg a 120 mg y tras dosis diarias repetidas de 1 mg a 80 mg. La biodisponibilidad absoluta del bazedoxifeno es de aproximadamente el 6%.

Después de la administración de dosis repetidas de bazedoxifeno de 20 mg/día, en la situación de equilibrio que se alcanza a la segunda semana (steady-state) las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1.7- 1.8 horas con unos valores de 6.2 ng/mL. La semi-vida de eliminación oscila entre 20 y 40 h (media 28 horas). Cuando el bazedoxifeno se administra con una comida rica en grasas, los valores de Cmax y AUC aumentan entre un 28-42%, y 22-35%, respectivamente. Dado que no se considera que estos cambios tengan relevancia clínica, el bazedoxifeno puede administrarse con y sin alimentos.

Tras la administración intravenosa de una dosis de 3 mg de bazedoxifeno, el volumen de distribución es de de 14,7 ± 3,9 L/kg.

El El bazedoxifeno se metaboliza ampliamente, siendo su principal vía metabólica la glucuronoconjugación. Se observa poco o ningún metabolismo mediado por las isoenzimas del citocromo P450. El principal metabolito en la circulación es el bazedoxifeno-5-glucurónido, con unas concentraciones en plasma unas 10 veces superiores a las del principio activo sin modificar.

El aclaramiento oral aparente del bazedoxifeno es de 4 a 5 l/h/k. La mayor parte del fármaco se elimina en las heces y sólo el 1% se recupera en la orina.

En los pacientes con insuficiencia hepática se observa un aumento del AUC de 4,3 veces en comparación con los controles. En las pacientes renales, la farmacocinética del bazedoxifeno es igual a la los controles, por lo que no son necesarios reajustes de las dosis.

Toxicidad: en los estudios de reproducción en conejos se observaron abortos y un aumento de la incidencia en los fetos de anomalías cardiacas (defecto septal ventricular) y esqueléticas (retrasos de la osificación, deformaciones o defectos de alineación de huesos, fundamentalmente de columna y cráneo) a dosis tóxicas maternas ≥0,5 mg/k./día (equivalentes a 1,5 veces la exposición humana). El tratamiento de ratas con dosis tóxicas maternas ≥1 mg/k./día (≥0,3 veces la exposición humana) produjo una reducción del número de fetos vivos y/o del peso de los fetos. No se observaron anomalías del desarrollo fetal.

Las ratas hembras que recibieron unas dosis diarias de 0,3 a 30 mg/k. (de 0,03 a 8 veces la exposición humana) antes y durante su apareamiento con machos no tratados mostraron alteraciones tanto de los ciclos estruales como de la fertilidad.

Se evaluaron los efectos del tratamiento con bazedoxifeno en hueso, útero y glándula mamaria de ratas (0,15 a 1.5 mg/k./día) y primates no humanos [macaco Cynomolgus] (0,2 a 25,0 mg/k./día) ovariectomizadas. En las ratas, el tratamiento con bazedoxifeno durante aproximadamente un año previno parcialmente los efectos de la ovariectomía en numerosos parámetros esqueléticos (contenido mineral óseo, densidad mineral ósea y arquitectura ósea),

En el mono, el tratamiento con bazedoxifeno durante 18 meses produjo la preservación parcial de la masa de hueso cortical y esponjoso como determinó la densitometría ósea. Al igual que ocurre en la rata, el tratamiento con bazedoxifeno en primates no humano produjo atrofia uterina y de glándula mamaria.

Los estudios de dosis repetidas en roedores y monos cynomolgus de ciclos normales revelaron una marcada estimulación del crecimiento de los folículos ováricos sin ovulación, produciendo quistes ováricos parcialmente hemorrágicos y unos niveles de estradiol marcadamente elevados. Este efecto farmacológico del bazedoxifeno también es de esperar en las mujeres premenopáusicas, pero se considera clínicamente irrelevante en la mujer postmenopáusica.

En los estudios de carcinogénesis, en ratones transgénicos, de 6 meses de duración, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en animales hembra tratados con 150 ó 500 mg/k./día. La exposición sistémica (AUC) al bazedoxifeno en estos grupos fue de 35 y 69 veces la de mujeres postmenopáusicas tratadas con 20 mg/día durante 14 días.

En un estudio de dos años de duración de carcinogénesis en ratas, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en ratas hembra tratadas con unas concentraciones en la dieta de 0,03% y 0,1%. La exposición sistémica (AUC) al bazedoxifeno en estos grupos fue de 2,6 y 6,6 veces la de mujeres postmenopáusicas tratadas con 20 mg/día durante 14 días.

La observación de tumores benignos de las células de la granulosa ovárica en ratones hembra y ratas hembra tratadas con bazedoxifeno es un efecto de clase de los modulares de los receptores estrogénicos selectivos que se encuentra relacionado con su farmacología en el roedor

El bazedoxifeno no fue genotóxico o mutagénico en la batería estándar de pruebas, tales como ekl ensayo in vitro de mutación reversa bacteriana, ensayo in vitro de mutación anterógrada de células mamíferas en el locus timidina-quinasa (TK±) células del linfoma L5178Y de ratón, ensayo in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino (OHC) y ensayo in vivo del micronúcleo en el ratón.

En las ratas macho, el bazedoxifeno produjo nefrocalcinosis corticomedular y potenció una nefropatía progresiva crónica espontánea. Los parámetros de la orina cambiaron patológicamente. En estudios a largo plazo, se observaron tumores renales (adenomas y carcinomas) probablemente como consecuencia de este daño renal crónico. Sin embargo, dado que la nefropatía progresiva crónica y la nefrocalcinosis corticomedular son lo más probablemente nefropatías específicas de la rata, estos hallazgos presumiblemente no son relevantes para los seres humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado de fracturas:

Administración oral:

  • Mujeres adultas: la dosis recomendada de bazedoxifeno es de 20 mg una vez al día, en cualquier momento, con o sin comida. Debe añadirse a la dieta un suplemento de calcio y/o vitamina D si su ingesta diaria no fuera adecuada.

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

El bazedoxifeno está contraindicado en mujeres con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. También está contraindicado en presencia de episodios tromboembólicos venosos, tales como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y trombosis de vena retiniana, o en pacientes con historia de estos desórdenes. Los factores de riesgo asociados con casos de tromboembolismo venoso son la edad avanzada, obesidad, inmovilización, cirugía, traumatismo mayor y neoplasia maligna. El bazedoxifeno debe suspenderse antes de y durante una inmovilización prolongada (por ejemplo, recuperación postquirúrgica, reposo prolongado en cama), debiendo reanudarse su administración solamente después de que la paciente se encuentre plenamente deambulante. Además, durante viajes prolongados, debe aconsejarse a las mujeres en tratamiento con bazedoxifeno que se muevan de vez en cuando.

El bazedoxifeno se debe utilizar exclusivamente en mujeres postmenopáusicas. Las mujeres potencialmente fértiles no deben ser tratadas con bazedoxifeno,

El bazedoxifeno no se debe administrar en casos de sangrado uterino inexplicado.

Se desconoce la seguridad del bazedoxifeno en pacientes con signos o síntomas de cáncer de endometrio. No se dispone de datos acerca del empleo concomitante del bazedoxifeno con agentes utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial o avanzada. Por tanto, no se recomienda su uso para el tratamiento o prevención del cáncer de mama.

El bazedoxifeno puede elevar los niveles séricos de triglicéridos: por lo tanto, debe tenerse precaución en pacientes con hipertrigliceridemia conocida, El bazedoxifeno no se ha evaluado suficientemente en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que deberá tenerse precaución en esta población.


 

INTERACCIONES

E bazedoxifeno aumenta las concentraciones de las globulinas de unión a hormonas, tales como la globulina de unión a corticosteroides, la globulina de unión a hormonas sexuales y la globulina de unión a tiroxina.

El bazedoxifeno se metaboliza poco o nada mediante el citocromo P450 y por lo tanto no afecta las actividades de las principales isoenzimas del CYP. Los datos in vitro sugieren que es improbable que el bazedoxifeno interacciones con otros medicamentos administrados concomitantemente a través de un metabolismo mediado por el sistema del CYP.

No se han observado interacciones farmacocinéticas significativas entre bazedoxifeno y los siguientes fármacos: Ibuprofeno, atorvastatina, azitromicina o un antiácido con aluminio e hidróxido de magnesio.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas evaluadas a partir de los datos de 7.492 mujeres postmenopáusicas evaluables en un ensayo de tratamiento de la osteoporosis de 3 años de duración fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada y no precisaron la suspensión del tratamiento.
Las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos aleatorizados doble ciego fueron sofocos y espasmos musculares (incluido calambres en las piernas). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

  • Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: hipersensibilidad
  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: somnolencia
  • Trastornos oculares: raros: trombosis de vena retiniana *
  • Trastornos vasculares: muy frecuentes: sofocos; poco frecuentes: trombosis venosa profunda,*; tromboflebitis superficial
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: embolismo pulmonar *
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: sequedad de boca
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: urticaria
  • Trastornos musculoesqueléticos, de tejido conjuntivo y óseos: muy frecuentes: espasmos musculares (incluye calambres en las piernas)
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: edema periférico
  • Trastornos metabólicos: frecuentes: elevación de triglicéridos en sangre, elevación de alanina aminotransferasa, elevación de aspartato aminotransferasa.

 
 

PRESENTACION

CONBRIZA, comp 20 mg. Wyeth Europa Ltd.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Christiansen C, Chesnut CH 3rd, Adachi JD, Brown JP, Fernandes CE, Kung AW, Palacios S, Levine AB, Chines AA, Constantine GD. Safety of bazedoxifene in a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 3 study of postmenopausal women with osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord . 2010 Jun 22;11:130.
  • Xu L, Tsai KS, Kim GS, Wu Y, Vincendon P, Chines AA, Constantine G. Efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal Asian women. Osteoporos Int . 2010 Jun 10.de Villiers TJ, Chines AA, Palacios S, Lips P, Sawicki AZ, Levine AB, Codreanu C, Kelepouris N, Brown JP. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Osteoporos Int . 2010 Jun 10. Shen L, Ahmad S, Park S, DeMaio W, Oganesian A, Hultin T, Scatina J, Bungay P, Chandrasekaran A. In vitro metabolism, permeability, and efflux of bazedoxifene in humans. Drug Metab Dispos . 2010 Sep;38(9):1471-9. Palacios S. Efficacy and safety of bazedoxifene, a novel selective estrogen receptor modulator for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin . 2010 Jul;26(7):1553-63.
  • de Villiers TJ. Bazedoxifene: a novel selective estrogen receptor modulator for postmenopausal osteoporosis. Climacteric . 2010 Jun;13(3):210-8.

 
  Monografía creada el 31 de agosto de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 
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