DESCRIPCION

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología de ADN en células ováricas de hámster chino. El bevacizumab está indicado en combinación con el 5-fluorouracilo por vía intravenosa o con la combinación 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Mecanismo de acción: el bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del tumor.

Estudios en animales con tumores trasplantados han puesto de manifiesto que el bevacizumab muestra una gran actividad antitumoral frente a diversos cánceres humanos, incluyendo el cáncer de colón, mama, páncreas y próstata.

Farmacocinética: El bevacizumab se administra en perfusión intravenosa, dependiendo la duración de la misma de la tolerabilidad. La farmacocinética del bevacizumab es lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg. Después de una dosis única de bevacizumab de 0.1– 10 mg/kg se observan unas concentraciones máximas de 2.8–284 μg/mL El área bajo la curva oscila entre 31 a 87 μg · hr/mL después de una dosis de 0.3-mg/kg a 2480–6010 μg · hr/mL después de una dosis de 10-mg/kg. Cuando el fármaco se administra en dosis repetidas cada se observa una acumulación (2.8 veces) alcanzándose el estado de equilibrio a los 100 días
En pacientes tratados con dosis de 1 a 20 mg/kg una vez a semana, el fármaco mostró un volumen de distribución de 2.92 l. Los hombres muestran una distribución un 22% mayor que las mujeres.

El metabolismo del bevacizumab en el conejo después de una dosis de producto marcado con ¹²⁵I pone de manifiesto que se metaboliza como una IgG nativa no unida al factor de crecimiento endotélico. El fármaco se aclara a razón de 0,231 l/día. Las semi-vidas de eliminación inicial de 1.4 días y final de unos 20 días son similares a las la IgG humana endógena. En los pacientes con niveles plasmáticos bajos de albúmina (< 29 g/L) y con fosfatasa alcalina alta (> 483 UI) el aclaramientri es un 20% mayor que en los pacientes con valores de laboratorio normales

La farmacocinética del bevacizumab no varía con la edad de los pacientes. Se desconoce la farmacocinética de este fármaco en niños y en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Toxicidad: en estudios de toxicidad crónica en macacos, se observó displasia ósea en animales jóvenes con cartílagos de crecimiento abiertos, a concentraciones séricas medias de bevacizumab inferiores a las esperadas con dosis recomendadas para los humanos. En conejos, se ha observado que bevacizumab inhibe la cicatrización a dosis inferiores a la dosis clínica recomendada. Se ha observado que los efectos sobre la cicatrización son completamente reversibles.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de bevacizumab. No se han llevado a cabo estudios específicos en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, puede esperarse un efecto adverso sobre la fertilidad femenina ya que en estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en animales, se ha observado una inhibición de la maduración de los folículos ováricos, una disminución/ausencia del cuerpo lúteo y una disminución asociada del peso de ovarios y útero así como una disminución en el número de ciclos menstruales.
El bevacizumab es embriotóxico y teratogénico en conejos. Se observa una disminución del peso corporal materno y fetal, un aumento del número de resorciones fetales y un aumento de la incidencia de malformaciones morfológicas y esqueléticas del feto. Estos efectos fueron observados con todas las dosis, siendo la más baja una dosis que produce unas concentraciones séricas aproximadamente 3 veces mayores que las observadas en humanos tratados con 5 mg/kg cada 2 semanas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer colorectal:

El bevacizumab está indicado en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico por vía intravenosa o con 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada de bevacizumab es de 5 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 14 días. No se recomienda la reducción de dosis en caso de aparición de
  reacciones adversas. La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, la segunda puede administrase durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. La dosis inicial debe administrarse tras la quimioterapia mientras que las dosis siguientes pueden administrarse antes o después de la quimioterapia. Los pacientes de la tercera edad no requieren una reducción de las dosis.

El bevacizumab debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de
medicamentos antineoplásicos.

• Niños y adolescentes: no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. El Bevacizumab no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Se desconocen la eficacia y la seguridad del bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El bevacizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, con hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos humanizados o anticuerpos recombinantes humanos y en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC

Los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto y con un proceso inflamatorio intra-abdominal pueden tener un riesgo aumentado de perforación gastrointestinal durante el tratamiento con bevacizumab y quimioterapia. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal.

El bevacizumab puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No debe iniciarse la terapia al
menos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá la administración del fármaco en aquellos pacientes que presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento hasta que la herida haya cicatrizado completamente. Debe interrumpirse la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas.

Se ha observado un efecto hipertensivo dosis-dependiente producido por el bevacizumab. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en pacientes hipertensos, recomendándose monitorizar la tensión arterial durante la terapia. En pacientes con hipertensión grave que requiera tratamiento médico, se recomienda la interrupción temporal del bevacizumab hasta que se haya logrado un control adecuado de la misma. Si no se puede controlar la hipertensión con terapia médica, el tratamiento debe suspenderse de forma permanente. Se
debe finalizar el tratamiento en pacientes que presenten crisis hipertensivas.

El bevacizumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones. Se sabe que las IgGs atraviesan la placenta y es de suponer que el bevacizumab inhiba la angiogénesis en el feto. En consecuencia el bevacizumab está contraindicado durante el embarazo y las mujeres en edad fértil tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizado dicho tratamiento.

Dado que la IgG materna se excreta en la leche y que bevacizumab puede dañar el crecimiento y el desarrollo del niño se debe interrumpir la lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacción del bevacizumab con otros agentes antineoplásicos. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que el bevacizumab no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina. Tampoco se han observado interacciones con vinorelbina, leucovorina, capecitabina, gemcitabina, docetaxel, estramustina, citarabina, mitoxantrona, interferón alfa, y erlotinib

En un estudio en el que administró el bevacizumab en combinación con el régimen de Saltz, aunque los niveles plasmáticos de irinotecan no se modificaron, se observó un aumento del 33% de su metabolito activo (SN-38). Sin embargo, por el momento no se han recomendado modificaciones en las dosis de irinotecan

La asociación del bevacizumab con sunitinib está contraindicada: se ha informado del riesgo toxicidad, y especialmente el de anemia hemolítica microangiopática (AHMA), cuando se asocian estos fármacos en pacientes con cáncer renal metastásico

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más graves observadas en los estudios clínicos con bevacizumab han sido las
perforaciones gastrointestinales, hemorragias y tromboembolismo arterial

Perforaciones gastrointestinales: En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto se ha observado perforación gastrointestinal en el 1,4% - 2,0% de los pacientes tratados con bevacizumab. De estos casos, el 0,4% - 1% tuvieron un desenlace mortal. Hubo diferencias en el tipo y gravedad de estas reacciones, oscilando entre la presencia de aire libre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta la perforación del colon con absceso abdominal y desenlace mortal. La característica común en estos casos fue la inflamación intrabdominal como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia.

Cicatrización de heridas: debido a que bevacizumab puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de cáncer metastásico de colon o recto aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos 28 días.
En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía relacionada con el tumor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o de complicaciones en la cicatrización de heridas durante el tratamiento comparado con los pacientes de los grupos control. En el 10% - 20% de los pacientes tratados con bevacizumab que se sometieron a cirugía mayor mientras recibían el tratamiento se observaron reacciones adversas relacionadas con hemorragia postoperatoria o con complicaciones en la cicatrización de heridas.

Tromboembolismo: En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos fue similar en los pacientes tratados con bevacizumab (18,0% - 19,4%) y en los controles (16,2% - 18,3%).

La incidencia de los acontecimientos tromboembólicos arteriales fue mayor en los pacientes tratados con bevacizumab (3,3% - 10,0%) que en los controles (1,3% - 4,8%). Por otra parte se presentaron
acontecimientos tromboembólicos venosos incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar
y tromboflebitis en el 9,0% - 16,6% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el
10 13,5% - 15,2% de los controles.

Otras reacciones adversas reportadas son:

Insuficiencia Cardiaca Congestiva /Cardiomiopatía: En los ensayos clínicos controlados en fase III en cáncer metastásico de mama, se observó (ICC)/cardiomiopatía en el 3% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 1% observado en el grupo control.

Hemorragias: de todos los pacientes tratados con bevacizumab, un 4,0% presentó episodios de sangrado Grado 3 y 4 según escala NCI-CTC. En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado grado 3 y 4 observada en los pacientes tratados con bevacizumab (3,1% - 5,1%) respecto a los controles (2,5% - 2,9%).

Proteinuria: En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto se observó proteinuria en el 21,7% - 38,0% de los pacientes tratados con bevacizumab. No se observó proteinuria Grado 4

PRESENTACION

Bevacizumab 25 mg por ml. Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab en 4 ml y 400 mg en 16 ml, respectivamente. ROCHE FARMA S.A.

REFERENCIAS

• Hurwitz H, Kabbinavar F. Bevacizumab Combined with Standard Fluoropyrimidine-Based Chemotherapy Regimens to Treat Colorectal Cancer. Oncology, Nov2005 Supplement 3, Vol. 69, p17-24 (ref.1)

• Gordon, MS, Cunningham, D. Managing Patients Treated with Bevacizumab Combination Therapy. Oncology, Nov2005 Supplement 3, Vol. 69, p25-33,

• Ignoffo, RJ. Overview of bevacizumab: A new cancer therapeutic strategy targeting vascular endothelial growth factor. American Journal of Health-System Pharmacy, 11/1/2004 Supplement 5, Vol. 61, Supplement pS21-S26,

• Díaz-Rubio E. Schmoll HJ. The Future Development of Bevacizumab in Colorectal Cancer. Oncology, Nov2005 Supplement 3, Vol. 69, p34-45