BELINOSTAT EN VADEMECUM
 

Vademecum

BELINOSTAT

 
Nota importante

El belinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma periférico de células T en recaída o refractario.

Mecanismo de Acción: el belinostat es es una histona desacetilasa. Las histonas desacetilasas catalizan la eliminación de grupos acetilo de los restos de lisina de las histonas y algunas proteínas no histonas. "In vitro", belinostat causó la acumulación de histonas acetiladas y otras proteínas, la inducción de la detención del ciclo celular y/o la apoptosis de algunas células transformadas. El belinostat muestra una citotoxicidad preferencial hacia las células tumorales en comparación con las células normales. El belinostat inhibe la actividad enzimática de las histonas-desacetilasas en concentraciones nanomolares (< 250 nM).

Farmacocinética: se han estudiado las características farmacocinéticas del belinostat en estudios que utilizaron dosis de belinostat de 150 a 1200 mg/m2. El aclaramiento plasmático total y la semi-vida de eliminación fueron 1.240 ml / min y 1,1 horas, respectivamente. El aclaramiento total se aproxima a la media del flujo sanguíneo hepático (1.500 ml/min), lo que sugiere una extracción hepática alta.

El volumen de distribución medio belinostat se acerca el agua corporal total, lo que indica que la distribución del belinostat se ha limitado a los tejidos del cuerpo. En estudios in vitro han demostrado que la uniójn a las proteínas del plasma es del 92,9%-95,8% y es independiente de las concentraciones plasmáticas de belinostat entre 500 a 25.000 ng/ml.

El belinostat se metaboliza principalmente por la UGT1A1 hepática, y por tanto. es de esperar que los inhibidores fuertes de la UGT1A1 aumenten la exposición al fármaco. El belinostat también expderimenta un metabolismo hepático mediado por las isoenzimas CYP2A6, CYP2C9, CYP3A4 para formar la amida y el ácido del belinostat. No se conocen los enzimas responsables de la formación de belinostat de metilo y del ácido 3-(anilinosulfonil)- benzceno-carboxílico (3-ASBA).

El belinostat se elimina predominantemente después de ser metabolizado con menos de 2% de la dosis recuperada sin cambios en la orina. Todos los principales metabolitos (Belinostat metilo, amida belinostat, ácido belinostat, belinostat glucurónido, y 3-ASBA) generalmente se excretan en la orina en las primeras 24 horas después de la administración de la dosis.

Los metabolitos 3-ASBA y belinostat-glucurónido representadas la fracción mas alta de la dosis excretada en la orina, con un 4,61% y 30,5% respectivamente. Los estudios in vitro mostraron belinostat y sus metabolitos (incluyendo glucurónido belinostat, amida belinostat, belinostat metil) inhibió las actividades metabólicas de CYP2C8 y CYP2C9. Otros metabolitos (3-ASBA y ácido belinostat) inhibió CYP2C8. En los pacientes con cáncer, la administración conjunta de Beleodaq (1.000 mg / m2) y la warfarina (5 mg), un sustrato de CYP2C9 conocido, no aumentó el AUC o Cmax de cualquiera de R - o S-warfarina. Belinostat es probable una glicoproteína (P-gp) sustrato, pero es poco probable para inhibir la P-gp.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogénsesis con el belinostat.
El belinostat fue genotóxico en un ensayo de mutación inversa bacteriana (test de Ames), en el linfoma de ratón in vitro y en el ensayo "in vivo" de micronúcleos en ratas.

El belinostat puede afectar la fertilidad masculina. Aunque no se han realizado estudios de fertilidad utilizando belinostat, se han observado efectos sobre los órganos reproductivos masculinos durante la 24 semanas del estudio toxicológico en el perro. Estos efectos incluyen la reducción de peso de los testículos y del epidídimo que se correlacionan con un retraso en la maduración testicular.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

tratamiento de pacientes con linfoma de células T periféricas en recaída o refractario:

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 1.000 mg / m2 administrada en más de 30 minutos por infusión intravenosa
    una vez al día los días 1-5 de un ciclo de 21 días. Los ciclos pueden repetirse cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Esta dosis se puede modificar según se desarrollen toxicidad hematológica o o hematológica:

Modificación de la dosis por toxicidad hematológica
Plaquetas = 25 x 106 /ml and neutrófilos en el nadir ANC = 0.5 x 106/ml Sin cambios
Nadir ANC < 0.5 x 109/L (cualquier recuento de plaquetas) Reducir la dosis en un 25% (750 mg/m2)
Plaquetas < 25 x 106/ml (cualquier calor de los ANC)
Modificación de la dosis por toxicidad no hematológica
Cualquier reacción adversa de grado 3 o 4 según la CTCAE Reducir la dosis en un 25% (750 mg/m2)
Recurrencia de cualquier reación adversa de grados 3 o 4 después de la reducción de la dosis


Monitorizar los recuentos sanguíneos completos al inicio del estudio y semanalmente. Realizar pruebas bioquímica en suero, incluyendo funciones hepáticas y renal antes del comienzo de la primera dosis de cada ciclo.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El belinostat no tiene contraindicaciones.

El belinostat puede causar trombocitopenia, leucopenia (neutropenia y linfopenia), y/o anemia; durante el tratamiento se deben vigilar semanalmente los recuentos sanguíneos y modificar la dosis según sea necesario

Se han desarrollado infecciones graves y a veces fatales, incluyendo la neumonía y la sepsis, con el belinostat No se debe administrar belinostat a pacientes con una infección activa. Los pacientes con antecedentes de un tratamiento con quimioterapia extensivo o intensivo pueden estar en mayor riesgo de infecciones que podrían ser potencialmente fatales.

El belinostat puede causar hepatotoxicidad y anormalidades de las pruebas de la función hepática. Se debe monitorizar las pruebas de función hepática antes del tratamiento y antes del inicio de cada ciclo. La dosis de belinostat se debe ajustar hasta la recuperación, o descontinuar permanentemente según la severidad de la toxicidad hepática.

Se ha producido un síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con belinostat. Se deben controlar a los pacientes con enfermedad en estadio avanzado y tomar las precauciones adecuadas.


 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El belinostat se clasifica dentre de la categoría D de riesgo en el embarazo. Este fármaco puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Al ser genotóxico y siendo sus objeticos las células en división activa el belinostat puede causar teratogénesis y letalitad embriofetal.

Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de evitar el embarazo mientras reciben belinostat. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se quedase embarazada, debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el belinostat se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, una decisión debe ser tomada si se mantiene la lactancia discontinuando el farmaco o se mantiene el fármaco discontinuando la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

Belinostat se metaboliza principalmente por UGT1A1. De debe evitar la administración concomitante de Belinostat con fuertes inhibidores de UGT1A1.

La administración conjunta de belinostat y warfarina y no dio como resultado ningún aumento clínicamente relevante en la exposición plasmática de la R-warfarina o S-warfarina que requeriese un ajuste de la dosis.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Además de las reacciones adversas graves descritas anteriormente (toxicidad hematológica, infección, hepatotoxicidad, síndrome de lisis tumoral y toxicidad gastrointestinal, otras reacciones adversas más frecuentes observadas en el ensayo de pacientes con linfoma periférico refractario o con recaída fueron náuseas, fatiga , fiebre, anemia y vómitos

 

 
 

PRESENTACION

BELEODAQ, vial con 500 mg de belinostat

 

 
  REFERENCIAS
  • Bodiford A, Bodge M, Talbott MS, Reddy NM. Profile of belinostat for the treatment of relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma.Onco Targets Ther. 2014 Oct 24;7:1971-7.
  • Reimer P, Chawla S. Long-term complete remission with belinostat in a patient with chemotherapy refractory peripheral T-cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2013 Sep 10;6:69.
  • Chan D, Zheng Y, Tyner JW, Chng WJ, Chien WW, Gery S, Leong G, Braunstein GD, Koeffler HP. Belinostat and panobinostat (HDACI): in vitro and in vivo studies in thyroid cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Sep;139(9):1507-14
  • Cashen A, Juckett M, Jumonville A, Litzow M, Flynn PJ, Eckardt J, LaPlant B, Laumann K, Erlichman C, DiPersio J .Phase II study of the histone deacetylase inhibitor belinostat (PXD101) for the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS). Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):33-8
  • Coiffier B, Federico M, Caballero D, Dearden C, Morschhauser F, Jäger U, Trümper L, Zucca E, Gomes da Silva M, Pettengell R, Weidmann E, d'Amore F, Tilly H, Zinzani PL .Therapeutic options in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Cancer Treat Rev. 2014 Oct;40(9):1080-8
  • Reimer P, Chawla S.Long-term complete remission with belinostat in a patient with chemotherapy refractory peripheral T-cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2013 Sep 10;6:69.

 
   
 

Monografía creada el 15 de noviembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).