BOSENTAN EN VADEMECUM IQB

Vademecum

BOSENTAN

Nota importante

DESCRIPCION

El bosentan es antagonista dual de los receptores de la endotelina A y B. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Mecanismo de acción: el bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). El bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca.

La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelación, siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y en el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, las concentraciones de elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

El bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA que por los receptores ETB) El bosentan es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros receptores.

Farmacocinética: después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de bosentan se alcanzan en 3-5 horas y la semi-vida de eliminación terminal (t½) es de unas 5 horas en adultos sanos. La exposición a bosentan después de la administración intravenosa y oral es aproximadamente 2 veces mayor en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar que en sujetos adultos sanos.

La biodisponibilidad absoluta de bosentan en voluntarios normales es de aproximadamente 50% y no se ve afectada por los alimentos. El volumen de distribución es de aproximadamente 18 L. Bosentan se une extensamente ( > 98%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El bosentan no penetra en los eritrocitos.

El bosentan posee tres metabolitos, uno de los cuales es farmacológicamente activo y puede contribuir en un 10% -20% al l efecto de bosentan. El bosentan es un inductor de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A y, posiblemente, también de CYP2C19. El aclaramiento total después de una dosis intravenosa única es de aproximadamente 4 L/h en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Tras la administración oral de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas en adultos sanos son un 50-65% de las observados después de la administración de una sola dosis, probablemente debido al efecto de auto-inducción de las enzimas hepáticas metabolizadoras. Se alcanza el estado de equilibrio a los 3-5 días.

El bosentan es eliminado por excreción biliar después de ser metabolizaod en el hígado. Menos de 3% de una dosis oral administrada se recupera en la orina.

Toxicidad: en los estudios de cancerogénesis de dos años de la administración de bosentan en la dieta a ratones se observo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos con dosis de 450 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos). En el mismo estudio, dosis superiores a 2.000 mg / kg / día (aproximadamente 32 veces la dosis máxima en humanos) se asociaron con una mayor incidencia de adenomas de colon en machos y hembras. En ratas, la administración de bosentan en la dieta durante dos años se asoció con un aumento de la incidencia de los astrocitomas cerebrales en los machos con dosis de 500 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis máxima humana)

En una batería completa de pruebas "in vitro" (el ensayo de mutagénesis microbiana, el ensayo de síntesis de ADN no programada, el ensayo de mutagénesis de células de mamífero V-79, y el ensayo de linfocitos humanos) y un ensayo de micronúcleos de ratón "in vivo", no se observó ninguna actividad mutagénica o clastogénica de bosentan.

Bosentan fue teratogénico en las ratas tratadas con ron dosis orales de 60 mg/kg/día. En un estudio de toxicidad embrio-fetal en ratas, el bosentan demostró efectos teratogénicos dosis-dependientes, incluyendo malformaciones de la cabeza, la boca, la cara y los grandes vasos sanguíneos. El bosentan aumentó el número de fetos muertos y la mortalidad de las crías con dosis orales de 60 y 300 mg/kg/día. Aunque los defectos de nacimiento no se observaron en los conejos que recibieron dosis orales de hasta 1500 mg / kg / día, las concentraciones plasmáticas de bosentan en conejos fueron inferiores a las alcanzados en la rata. La similitud de las malformaciones inducidas por el bosentan y las observados en ratones knock-out y en animales tratados con otros antagonistas de los receptores de la endotelina indica que teratogenicidad es un efecto intrínseco de clase de estos fármacos.

Se ha relacionado el desarrollo de atrofia tubular testicular y alteración de la fertilidad con la administración crónica de ciertos antagonistas del receptor de endotelina en roedores.

El tratamiento con bosentan en dosis orales de hasta 1500 mg/kg/día (50 veces la dosis máxima humana recomendada o en dosis intravenosas de hasta 40 mg/kg/día no tuvo efectos sobre el conteo de espermatozoides, la motilidad del esperma, el comportamiento el apareamiento o la fertilidad en ratas macho y hembra. Se observó un aumento en la incidencia de atrofia tubular testicular en ratas que recibieron bosentán por vía oral en dosis de 125 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces dosis máxima humana) durante dos años, pero no en dosis tan altas como 1500 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la máxima dosis humana) durante 6 meses. Un aumento de la incidencia de atrofia tubular no se observó en los ratones tratados durante 2 años con dosis de hasta 4500 mg/kg/día (alrededor de 75 veces la dosis humana máxima) o en perros tratados hasta 12 meses a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de 50 veces la máxima dosis humana).

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria), secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa y hipertensión arterial pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos

Administración oral:

  • Adultos: se recomiendan dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento).
  • Niños: la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los 2 años.

El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa

Administración oral:

  • Adultos: El tratamiento con bosentan se iniciará con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses.
  • Niños: No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años

El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica.

El bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A)

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El bosentan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bosentan o a cualquiera de los componentes de su formulación. También está contraindicado en la nsuficiencia hepática de moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C y en pacientes cuyos valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), sean superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad

Debido al riesgo de daño hepático y defectos de nacimiento, en los EE.UU el bosentan está disponible sólo a través de un programa especial de distribución restringida denominado TAP. Solo algunos prescriptores y farmacias registradas con TAP puede recetar y distribuir el Bosentan. Además, el bosentan sólo pueden ser dispensado a los pacientes que están inscritos y que cumplan todas las condiciones del TAP.

En estudios clínicos, el bosentan) causó una elevación al al menos tres veces el límite superior normal (LSN) de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) en alrededor del 11% de los pacientes, acompañados por niveles elevados de bilirrubina en un pequeño número de casos. Debido a que estos cambios son un indicador de posibles lesiones graves del hígado, los niveles séricos de aminotransferasas deben determinarse antes de iniciar un tratamiento con bosentan luego mensualmente. En el período posterior a la comercialización, en el marco de una estrecha vigilancia, se produjeron casos raros de cirrosis hepática inexplicable después de un prolongado (> 12 meses) tratamiento con bosentan en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También ha habido informes de insuficiencia hepática.
Por lo menos un caso, después de > 20 meses de tratamiento, incluyó elevaciones marcadas de las aminotransferasas y de los niveles de bilirrubina acompañada de síntomas no específicos, los cuales se resolvieron poco a poco con el tiempo después de suspender el tratamiento.

Las elevaciones de las aminotransferasas requieren de mucha atención. El bosentan debe evitarse en general en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) al inicio del estudio debido a que la vigilancia de una lesión del hígado puede ser más difícil. Si se producen aumentos de aminotransferasa acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, letargo fiebre, dolor abdominal, ictericia, o fatiga inusual) o un aumento de la bilirrubina = 2 x LSN, el tratamiento con bosentan debe ser detenido . No hay experiencia con la re-introducción del bosentan en estas circunstancias.

El edema periférico es una consecuencia clínica de la hipertensión pulmonar y su empeoramiento es también un conocido efecto del bosentan y de otros antagonistas de los receptores de la endotelina. En los ensayos clínicos con el bosentan en la hipertensión pulmonar, se informaron eventos adversos combinados de retención de líquidos o edema en el 1,7% de los pacientes

Además, ha habido numerosos informes posteriores a la comercialización de casos de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar que tiene en cuestión de semanas después de comenzar el bosentan. Los pacientes requieren una intervención con un diurético, la gestión de fluidos, o la hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada

Si se desarrolla una retención de líquidos clínicamente significativa con o sin aumento de peso asociado, debe llevarse a cabo una evaluacióna para determinar la causa, tales como el bosentan o una insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de un tratamiento o la interrupción del tratamiento.

En caso de producirse signos de edema pulmonar hay que considerar la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada, en cuyo caso, el bosentan debe ser discontinuado.

Se ha observado una disminución de los recuentos de esperma han sido observados en pacientes tratados con bosentan. Los datos preclínicos también sugieren que el bosentan, al igual que otros antagonistas de los receptores de la endotelina, puede tener un efecto adverso en la espermatogénesis.

El tratamiento con bosentan puede causar una disminución dosis-dependiente de la hemoglobina y el hematocrito. Ha habido informes posteriores a la comercialización de una disminución de la hemoglobina y hematocrito resultante en una anemia que necesitada de transfusión. Se recomienda que las concentraciones de hemoglobina sean revisadas después de 1 y 3 meses, y cada 3 meses a partir de entonces. Si se produce una marcada disminución en la concentración de hemoglobina debe llevarse a cabo una evaluación para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El bosentan puede causar defectos congénitos graves si se utiliza por las mujeres embarazadas. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de dejar el bosentan. Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos. Los anticonceptivos hormonales en forma de administración oral, transdérmica o inyectable, y los anticonceptivos implantables no debe utilizarse como único medio de anticoncepción, porque éstos pueden no ser eficaces en los pacientes tratados bosentan.

 

 
 

INTERACCIONES

El bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A. La inhibición de estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de bosentan (como es el caso del ketoconazol). La administración concomitante de un inhibidor del CYP2C9 (como fluconazol o amiodarona) y un inhibidor fuerte CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) o un inhibidor de la CYP3A moderada (por ejemplo, amprenavir, eritromicina, fluconazol, diltiazem) con bosentan probablemente dará lugar a grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se recomienda la administración concomitante de estas combinaciones.

El bosentan es un inductor de CYP3A y CYP2C9. En consecuencia las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se coadministre el bosentan. Bosentan no tuvo efecto inhibitorio relevante sobre las isoenzima CYP in vitro (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). En consecuencia, no se espera que el bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas enzimas.

Los anticonceptivos hormonales, incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas, y implantables, pueden no ser confiables cuando se coadministra el bosentan. Las mujeres deben practicar métodos adicionales de anticoncepción y no depender de la anticoncepción hormonal sola al ser tratadas con bosentan.

La coadministración de bosentan y de una combinación de anticonceptivos hormonales orales produjo disminuciones medias de noretindrona y etinil estradiol niveles de 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo en algunas mujeres estas reducciones llegaron a ser de hasta el 56% y 66%, respectivamente.

La administración concomitante de bosentan y ciclosporina A está contraindicada. En un estudio durante el primer día de la administración concomitante, las concentraciones mínimas de bosentan se incrementaron en alrededor de 30 veces. El mecanismo más probable de esta interacción es la inhibición del transporte/captación mediada por proteínas del bosentan en los hepatocitos inducida por la ciclosporina. Las concentraciones plasmáticas de bosentan en estado estacionario fueron de 3 a 4 veces mayores que en ausencia de ciclosporina A. La coadministración de bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A (un sustrato de CYP3A) en aproximadamente un 50%.

Se ha observado un aumento de las aminotransferasas hepáticas elevadas en los pacientes que reciben terapia concomitante con glibenclamida. Por lo tanto, la administración concomitante de bosentan y gliburida está contraindicada, y deben ser considerados agentes hipoglucemiantes alternativos.

La administración concomitante de bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de glibenclamida en aproximadamente un 40%. Las concentraciones plasmáticas de bosentan también disminuyeron en aproximadamente un 30%. Es muy posible que el bosentan reduzca igualmente las concentraciones plasmáticas de otros agentes hipoglucemiantes orales que son metabolizados predominantemente por el CYP2C9 o CYP3A. La posibilidad de un empeoramiento en control de la glucosa en pacientes que utilizan estos agentes debe ser considerado.

Los datos in vitro indican que bosentán es un sustrato de la Proteína de Transporte de Aniones Orgánicosl (OATP), CYP3A y CYP2C9. El ritonavir inhibe dicha proteína e induce CYP3A. Sin embargo, el impacto del ritonavir sobre la farmacocinética de bosentan puede resultar en gran parte de su efecto en OATP.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día aumentó las concentraciones mínimas de bosentan en los días 4 y 10 de aproximadamente 48 veces y 5 veces, respectivamente, en comparación con los medidos después del bosentan en monoterapia Por lo tanto, ajustar la dosis de bosentan al iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Por su parte, en la administración concomitante de bosentan 125 mg dos veces al día, este no tuvo ningún impacto sustancial sobre la farmacocinética de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

La coadministración de bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato de CYP3A), y su metabolito ácido activo ß-hidroxi, en aproximadamente un 50%. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se vieron afectados. También es de esperar que el bosentan reduzcar las concentraciones plasmáticas de otras estatinas que se metabolizan de manera significativa por la CYP3A, tales como lovastatina y atorvastatina, con posible reducción de su eficacia. Los pacientes que usan estatinas metabolizadas a través de la CYP3A deberían controlar sus niveles de colesterol después de iniciar el bosentan y comprobar si la dosis de estatina necesita algún ajuste.

La coadministración de bosentan y rifampicina en voluntarios normales resultó en un aumento de 6 veces en los niveles plasmáticos valle de bosentan después de la primera dosis (probablemente debido a la inhibición de OATP por rifampina), seguido de una disminución del 60% en los niveles de bosentan en estado estacionario. El efecto del bosentan en los niveles de rifampicina no ha sido evaluada.

La administración concomitante de tacrolimus y bosentan no ha sido estudiada en humanos. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus y bosentan dio lugar a un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas de bosentan en los animales. Se debe tener precaución si tacrolimus y bosentan se utilizan juntos.

La coadministración de bosentan 125 mg dos veces al día y de ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, aumentó las concentraciones plasmáticas de bosentan en aproximadamente 2 veces en voluntarios normales. No es necesario ajustar la dosis de bosentan, pero debe ser considerado el aumento de los efectos secundarios

La administración concomitante de bosentan 500 mg dos veces al día durante 6 días en voluntarios sanos disminuyó las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y R-warfarina (un sustrato del CYP3A) en un 29 y 38%, respectivamente. La experiencia clínica con la administración concomitante de bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no mostró cambios clínicamente relevantes en el INR o la necesidad de cambiar la dosis de warfarina.

El bosentan no tiene interacciones farmacocinéticas significativas con digoxina y nimodipina, y el losartán no tiene ningún efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de bosentan.

En voluntarios normales, la coadministración de dosis múltiples de 125 mg dos veces al día bosentan y 80 mg tres veces al día sildenafilo resultó en una reducción de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo en un 63% y aumentó las concentraciones plasmáticas de bosentan en un 50%. Estos cambios en las concentraciones plasmáticas no se consideran clínicamente relevantes y no son necesarios ajustes de dosis . Esta recomendación es válida cuando se utiliza sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar o la disfunción eréctil.

En un estudio pequeño en doble ciego, aleatorizado, y controlado con placebo, 34 pacientes tratados con 125 mg de bosentan dos veces al día durante al menos 16 semanas toleraron muy bien la adición de iloprost inhalado (hasta 5 mg 6 a 9 veces al día durante las horas de vigilia). La dosis media diaria fue de 27 mg inhalado y el número medio de inhalaciones por día fue de 5,6.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas producidas por el bosentan fueron obtenidas de 13 estudios clínicos (9 abiertos y 4 controlados con placebo) en 870 pacientes con hipertensión arterial pulmonar y otras enfermedades. Se administraron dosis de hasta 8 veces la dosis clínica recomendada actualmente (125 mg dos veces al día) con duraciones variables. La exposición al bosentan en estos ensayos varió desde 1 día hasta 4,1 años (n = 94 por 1 año; n = 61 durante 1,5 años y n = 39 durante más de 2 años). La exposición de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (n = 328) al bosentan varió desde 1 día hasta 1,7 años (n = 174 más de 6 meses y n = 28 más de 12 meses).

Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos diferentes a los relacionados con la hipertensión pulmonar durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar fueron más frecuentes en el grupo tratado con bosentan (6%; 15/258 pacientes) que con placebo (3%; 5/172 pacientes). La causa de la interrupción del tratamiento fue el desarrollo de una función hepática anormal.

Las reacciones adversas más frecuentes, agrupadas por órganos o sistemas y frecuencias fueron:

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia, descenso de la hemoglobina; frecuencia desconocida: anemia o descenso de la hemoglobina que requirió transfusión de hematíes; poco frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia
  • Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluida desmatitis, prurito y erupción cutánea) ; raras: anafilaxis y/o angioedema.
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes. síncope.
  • Trastornos cardiacos: frecuentes: palpitaciones.
  • Trastornos vasculares: frecuentes: rubor facial; hipotensión
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea
  • Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes: prueba anormal de función hepática; poco frecuentes: elevaciones de las aminotransferasas asociadas a hepatitis y/o ictericia; raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: eritema
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: edema, retención de líquidos
 

El bosentan ha sido administrado como una sola dosis de hasta 2400 mg en voluntarios normales, y hasta 2.000 mg/día durante 2 meses en los pacientes, sin mayores consecuencias clínicas. El efecto secundario más frecuente fue la cefalea de leve a moderada intensidad. En un estudio de interacción con ciclosporina, el el que dosis de 500 y 1000 mg dos veces al día de bosentan fueron dadas de forma concomitante con ciclosporina A, las concentraciones plasmáticas mínimas de bosentan aumentaron 30 veces, lo que resultó en dolor de cabeza intenso, náuseas y vómitos. Se observaron disminuciones leves en la presión arterial y el aumento de la frecuencia cardíaca.

Después de comercializado el bosentan, se ha reportado una sobredosis 10.000 mg ingeridos por un adolescente de sexo masculino adolescente. El sujeto presentó síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa. Se recuperó un plazo de 24 horas con el apoyo de la presión arterial.

Es poco probable que el bosentan sea eliminado de manera efectiva por diálisis debido a su alto peso molecular y extensa unión a las proteínas plasmáticas

 

 

PRESENTACION

Tracleer, comp. 62.5 y 125 mg

 

 
  REFERENCIAS
  • Nishikawa-Takahashi M, Ueno S, Kario K. Long-term advanced therapy with bosentan improves symptoms and prevents deterioration of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Life Sci. 2014 Mar 30. pii: S0024-3205(14)00363-4
  • Guo L, Liu YJ, Xie ZL.Safety and tolerability evaluation of oral bosentan in adult congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis.Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(5):638-45.
  • Simonneau G, Galiè N, Jansa P, Meyer GM, Al-Hiti H, Kusic-Pajic A, Lemarié JC, Hoeper MM, Rubin LJ. Long-term results from the EARLY study of bosentan in WHO functional class II pulmonary arterial hypertension patients.
    Int J Cardiol. 2014 Mar 15;172(2):332-9.
  • Lee YH, Song GG. Meta-analysis of randomized controlled trials of bosentan for treatment of pulmonary arterial hypertension. Korean J Intern Med. 2013 Nov;28(6):701-7.
  • Rubin LJ.Endothelin receptor antagonists for the treatment of pulmonary artery hypertension. Life Sci. 2012 Oct 15;91(13-14):517-21
  • Vis JC, Duffels MG, Mulder P, de Bruin-Bon RH, Bouma BJ, Berger RM, Hoendermis ES, van Dijk AP, Mulder BJ.
    Prolonged beneficial effect of bosentan treatment and 4-year survival rates in adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol. 2013 Mar 20;164(1):64-9.
  • Avellana P, Segovia J, Sufrate E, Gómez-Bueno M, García-Cosío Carmena MD, García-Pavía P, Gutiérrez Landaluce C, Pérez Pereira E, Alonso-Pulpón L. Long-term (5 years) effects of bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Rev Esp Cardiol. 2011 Aug;64(8):667-73.
  • Ilsar R, Levitt J, Ng MK, Kritharides L, Adams MR, Celermajer DS .Bosentan and improved pulmonary endothelial function in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2010 Dec;36(6):1483-5.



 
  Monografía creada el 13 de noviembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).