BEDAQUILINA EN VADEMECUM

Vademecum

BEDAQUILINA

 
 
Nota importante

DESCRIPCION

La bedaquilina (en forma de fumarato) en un fármaco antimicobacteriano que se utiliza como parte de una combinación de fármacos para tratar la tuberculosis multiresistente (TB MDR). Es el primer fármaco antitu-berculoso aprobado en los últimos 40 años.

Mecanismo de acción: la bedaquilina es un fármaco antimicobacteriano de la familia de las diarilquinolinas que imhibe la ATP (adenosina 5'-trifosfato)-sintasa de las micobacterias, una enzima que es esencial para la generación de energía en la Mycobacterium tuberculosis. La bedaquilina ha demostrado ser activa contra la mayoría de cepas de Mycobacterium tuberculosis. Los mecanismos de resistencia micobacteriana que afectan a la bedaquilina incluyen la modificación del gen diana atpE. Sin embargo, no todas las micobacterias aisladas de cultivos en los que han aumentado las concentraciones inhibitorias mínimas tienen mutaciones atpE, lo que sugiere la existencia de al menos otro mecanismo de resistencia.

Farmacocinética: después de la administración oral de bedaquilina las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan normalmente aproximadamente 5 horas después de la dosis. La Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis más alta estudiada en voluntarios sanos (una dosis única de 700 mg una vez al día y dosis múltiples de 400 mg).

La administración de bedaquilina con una comida estándar que contiene aproximadamente 22 gramos de grasa (558 total de Kcal) aumenta la biodisponibilidad relativa en alrededor de 2 veces en comparación con la administración en condiciones de ayuno. Por lo tanto, bedaquilina debe tomarse con alimentos para mejorar su biodisponibilidad oral.

La bedaquilina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 99,9%.). El volumen de distribución en el compartimiento central se estima en aproximadamente 164 L.

En los estudios "in vitro" la CYP3A4 fue el principal isoenzima CYP involucrada en el metabolismo de bedaquilina y la formación del metabolito N-monodesmetilado (M2), que es de 4 a 6 veces menos activo en términos de potencia antimicobacteriana. La bedaquilina se elimina principalmente en las heces. La excreción urinaria de bedaquilina inalterada es <0,001% de la dosis, lo que indica que la depuración renal del fármaco inalterado es insignificante. Después de alcanzar las Cmax, las concentraciones de bedaquilina disminuyen tri-exponencialmente. La semi-vida de eliminación terminal media de la bedaquilina y del metabolito N-monodesmetilado (M2) es aproximadamente 5,5 meses. Esta fase de eliminación terminal larga probablemente refleja una liberación lenta de la bedaquilina y del M2 de los tejidos periféricos.

Tras la administración de una dosis única de 400 mg de bedaquilina a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la exposición media a la bedaquilina y al M2 (AUC 672h) fue aproximadamente un 20% menor en comparación con los sujetos sanos. Se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La bedaquilina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y debe usarse con precaución en estos pacientes sólo cuando los beneficios superan a los riesgos.

La bedaquilina principalmente se ha estudiado en pacientes con función renal normal. La excreción renal de bedaquilina sin cambios es insignificante (<0.001%).

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con tuberculosis multiresistente (TB-MDR) tratados con bedaquilina 200 mg tres veces por semana, el aclaramiento de creatinina no afectó los parámetros farmacocinéticos de bedaquilina. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal leve o moderada tenga un efecto clínicamente relevante en la exposición a bedaquilina, y no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, la bedaquilina debe utilizarse con precaución y con una mayor vigilancia de los efectos adversos, ya que las concentraciones de bedaquilina pueden incrementarse debido a la alteración de la absorción del fármaco, distribución y metabolismo secundarios a la disfunción renal. Como bedaquilina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, no es probable que se elimine significativamente a partir del plasma por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Toxicidad: la bedaquilina es un fármaco catiónico, anfótero que induce fosfolipidosis (en casi todas las dosis, incluso después de exposiciones muy cortas) en los animales tratados con el fármaco, principalmente en las células del sistema fagocítico monocítico. Todas las especies estudiadas mostraron aumentos relacionados el fármaco en los macrófagos cargados de pigmentos o en los macrófagos espumosos, principalmente en los ganglios linfáticos, el bazo, los pulmones, el hígado, el estómago, el músculo esquelético, páncreas y el útero. Después de terminado el tratamiento, estas alteraciones fueron lentamente reversibles. Se observó degeneración muscular en varias especies con las dosis más altas ensayadas. Por ejemplo el diafragma, el esófago, los cuádriceps y la lengua de las ratas fueron afectados después de 26 semanas de tratamiento con dosis similares a las exposiciones clínicas. Estos hallazgos no se observaron después de 12 semanas, y no estaban presentes en ratas que recibieron la misma dosis cada dos semanas. También se observaron la degeneración de la mucosa fúndica del estómago, e hipertrofia hepatocelular y pancreatitis.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la tuberculosis activa multiresistente:

La bedaquilina sólo debe utilizarse en combinación con al menos otros 3 fármacos a los que los aislados del paciente multiresistentes del bacilo hayan demostrado ser susceptibles in vitro. Si los resultados de las pruebas "in vitro" no están disponibles, el tratamiento puede iniciarse con bedaquilina en combinación con al menos otros 4 fármacos a los que es probable que sea susceptible el bacilo aislado del paciente.

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada de bedaquilina es: semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una vez al día con alimentos; semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 3 veces por semana con la comida (con al menos 48 horas entre las dosis) para un total dosis de 600 mg por semana.
    La duración total del tratamiento con bedaquilina es de 24 semanas. Los comprimidos de bedaquilina deben tragarse enteros con agua. Los pacientes deben evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento.

Si se olvida una dosis durante las primeras 2 semanas de tratamiento, los pacientes no deben compensar la dosis olvidada sino que debe continuar el régimen de dosificación. A partir de la semana 3 en adelante, si una dosis de 200 mg es olvidada, los pacientes deben tomar la dosis que olvidó tan pronto como sea posible, y luego retomar el régimen de las 3 veces a la semana.

El tratamiento con bedaqualina debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis multirresistente.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIOBES

La bedaqualina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

La bedaquilina prolonga el intervalo QTc. Se debe realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento y al menos cada mes después de iniciar el tratamiento con bedaquilina. Se deben medir los niveles de potasio, calcio y magnesio séricos al inicio y reajustarse si no son normales. Se debe realizar un seguimiento de los electrolitos si se detecta una prolongación del intervalo QT.

No se recomienda iniciar un tratamiento con bedaqualia en pacientes con insuficiencia cardíaca, un intervalo QT corregido > 450 ms, antecedentes personales o familiares de prolongación congénita del intervalo QT, Antecedentes o existencia de hipotiroidismo, antecedentes o existencia de bradiarritmia, ntecendentes de Torsade de Pointes, administración concomitante de fluoroquinolonas que tienen un potencial de prolongación significativa del intervalo QT (es decir, gatifloxacino, moxifloxacino y esparfloxacino).

Tampoco se recomienda la administración de bedaquilina con pacientes con hipopotasemia.

El tratamiento con bedaquilina se debe interrumpir si el paciente presenta una arritmia ventricular clínicamente significativa o un iIntervalo QTcF > 500 ms (confirmado mediante un electrocardiograma repetido).

Si aparece síncope, se debe realizar un electrocardiograma para detectar cualquier prolongación del intervalo QT.

Se han observado elevaciones de las transaminasas o de la aminotransferasa acompañada de un nivel de bilirrubina total > 2x ULN durante la administración de bedaqualina. Se debe vigilar a los pacientes en el transcurso del tratamiento, dado que los aumentos en los enzimas hepáticos tardan en aparecer y aumentan gradualmente durante las 24 semanas. Controlar e los síntomas y parámetros de laboratorio (ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina) al inicio, cada mes durante el tratamiento y cuando sea necesario. Si los valores de AST o ALT exceden en 5 veces el límite superior de normalidad, se debe reconsiderar el tratamiento e interrumpir la administración de bedaqualina y/o de cualquier otro fármaco que sea hepatotóxico. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con bedaqualina.

No se dispone de datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de bedaquilina cuando se administra conjuntamente con antirretrovirales. Solo se dispone de datos clínicos limitados sobre la eficacia de bedaquilina en pacientes infectados por el VIH que no reciben tratamiento antirretroviral (ARV)
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Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo La bedaqualina se califica dentro de la categoria B de riesgo en en embarazo. Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos no mostraron evidencias de daño al feto debido a bedaquilina. En estos estudios, la exposición plasmática correspondiente (AUC) fue 2 veces mayor en las ratas en comparación con los seres humanos. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados de bedaquilina en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

No se sabe si bedaquilina o sus metabolitos se excretan en la leche humana, pero estudios en ratas han demostrado que el fármaco se concentra en la leche materna. En las ratas tratadas con bedaquilina en dosis 1 a 2 veces la dosis clínica (basado en comparaciones de AUC), las concentraciones en la leche fueron de 6 a 12 veces mayor que la concentración máxima observada en el plasma materno. Las crías de estas ratas mostraron una reducción del peso corporal en comparación con los animales control durante todo el período de lactancia. Debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

La bedaquilina es metabolizada por la isoenzima l CYP3A4 y en consecuencia su exposición sistémica y su efecto terapéutico puede disminuir durante la administración concomitante con inductores de CYP3A4. Por lo tanto, la administración conjunta de rifamicinas (por ejemplo, rifampicina, rifapentina y rifabutina) u otros inductores fuertes de CYP3A4 usados sistémicamente debe evitarse durante el tratamiento con bedaquilina. En un estudio de interacción de una dosis única de 300 mg bedaquilina y rifampicina en dosis múltiple (una vez al día 600 mg durante 21 días) en sujetos sanos, la exposición (AUC) a bedaquilina se redujo en un 52%. La combinación de bedaquilina y rifamicinas (por ejemplo, rifampicina, rifapentina y rifabutina) u otros inductores potentes del CYP3A4 utilizados sistémicamente debe ser evitado.

La administración conjunta de bedaquilina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar la exposición sistémica a bedaquilina, lo que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas. Por lo tanto, el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 utilizados sistemáticamente durante más de 14 días consecutivos debe evitarse durante los tratamientos con bedaquilina, a menos que el beneficio del tratamiento con la combinación de fármacos es superior al riesgo. En estos casos, se recomienda un control clínico adecuado de las reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. La administración conjunta de bedaquilina de dosis múltiples (400 mg una vez al día durante 14 días) y ketoconazol a dosis múltiple (una vez al día 400 mg durante 4 días) en sujetos sanos aumentó la AUC, Cmax y Cmin de bedaquilina en un 22%, 9% y 33% respectivamente. La administración conjunta de bedaquilina y ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4 utilizados sistemáticamente durante más de 14 días consecutivos debe evitarse, a menos que el beneficio de la combinación de estos fármacos supere el riesgo. Se recomienda un control clínico adecuado de las reacciones adversas relacionadas con bedaquilina.

La combinación de dosis múltiples de bedaquilina 400 mg una vez al día con múltiples dosis de isoniazida/pirazinamida (300 mg / 2000 mg una vez al día) en sujetos sanos no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición (AUC) a bedaquilina, isoniazida o la pirazinamida. No es necesario ajustar la dosis de isoniacida o pirazinamida durante la administración concomitante con bedaquilina. Tampoco se han observado interacciones entre la badaquilina y etambutol, la kanamicina, pirazinamida, ofloxacina o cicloserina.

En un estudio de interacción entre fármacos en voluntarios sanos, una sola dosis de bedaquilina (400 mg) y de múltiples dosis de 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir dados dos veces al día durante 24 días, se observó un aumento medio del AUC de bedaquilina de un 22%, mientras que la Cmáx media no se vió afectada sustancialmente.

La coadministración de dosis múltiples de nevirapina 200 mg dos veces al día durante 4 semanas en pacientes infectados por el VIH con una dosis única de 400 mg de bedaquilina no dio lugar a cambios clínicamente relevantes en la exposición a bedaquilina.

Se dispone de una información limitada sobre las interacciones farmacodinámicas entre la bedaquilina y los medicamentos que prolongan el intervalo QT. En un estudio de interacciones de bedaquilina y ketoconazol, se observó un efecto mayor en el intervalo QTc después de administrar dosis repetidas de bedaquilina y ketoconazol en combinación que después de administrar dosis repetidas de cada uno de esos dos medicamentos por separado. No puede descartarse un efecto aditivo o sinérgico en la prolongación del intervalo QT cuando bedaquilina se administra conjuntamente con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y se recomienda un control frecuente.

Cuando se utilizó clofazimina concomitantemente con bedaquilina, los incrementos medios en el intervalo QTcF fueron mayores en los sujetos tratados (variación media respecto al valor de referencia de 31,9 ms) que en los sujetos que no estaban usando clofazimina.


 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas producidas por la bedaqualina se identificaron a partir de los resultados obtenidos en 335 pacientes que recibieron el fármaco durante 8 y 24 semanas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 10,0% de los pacientes) durante el tratamiento con bedaquilina en los ensayos controlados fueron náuseas, artralgia, y dolor de cabeza. Otros acontecimientos adversos reportados en el 10% de los pacientes tratados con bedaquilina y con una frecuencia mayor que el grupo de tratamiento con placebo fueron hemoptisis y dolor en el pecho.

Las reacciones adversas al tratamiento con bedaqualina notificadas en ensayos controlados en 102 pacientes tratados con este medicamento, según la clase de órgano o sistema (COS) y la frecuencia fueron:

  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea, mareos
  • Trastornos cardíacos: frecuentes: prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas y vómitos; frecuentes: diarrea
  • Trastornos hepatobiliares: frecuentes: elevación de las transaminasas
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: artralgia; frecuentes: mialgia.

En el estudio de 24 semanas de tratamiento, se produjo un aumento en la mortalidad estadísticamente significativo en la semana 120 en el grupo de tratamiento bedaquilina (11,4%) comparación con el grupo de tratamiento con placebo (2,5%). Cinco de las 9 muertes en el grupo de la bedaquilina y 2 de las muertes bajo placebo fueron debidas a la progresión de la tuberculosis. Las causas de muerte del resto de los pacientes tratados con bedaqualina fueron por intoxicación etílica, hepatitis/ cirrosis hepática, shock séptico/peritonitis, accidente cerebrovascular y accidente de tráfico.


 

Se deben tomar las medidas generales de apoyo a las funciones vitales básicas, incluyendo monitorización de los signos vitales y ECG (intervalo QT) en caso de sobredosis deliberada o accidental. La eliminación de bedaquilina no absorbido se puede lograr mediante lavado gástrico ayudada por la administración de carbón activado.

Dado que la bedaquilina se une extensamente a las proteínas, no es probable que la diálisis se retire significativamente la bedaquilina del plasma.

 

 

PRESENTACION

SIRTURO, comp. 100 mg de bedaquilina

 

 
 

REFERENCIAS

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Monografía creada 1 de marzo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).