BIVALIRUDINA EN VADEMECUM
 

BIVALIRUDINA

 
 

DESCRIPCION

La bivalirudina (BG-8967) es un análogo de la hirudina, un inhibidor de la trombina que se encuentra en la saliva de las sanguijuelas, la Hirudo medicinalis. La hirudina es un polipéptido que contiene 65 aminoácidos mientras que la bivalirudina contiene tan sólo 20 aminoácidos. La bivalirudina esta indicada para el tratamiento de la angina inestable (es decir como profilaxis del infarto de miocardio) en pacientes sometidos a angioplastia percutánea (PTCA). También se ha estudiado en el tratamiento del infarto agudo de miocardio en pacientes hospitalizados como sustituto de la heparina en los sujetos con historia de tromocitopenia inducida por la heparina. Tanto la bivalirudina como la hirudina se encuentran bajo investigación como anticoagulantes para la prevención del infarto del miocardio. La bivalirudina también puede ser efectiva en la prevención de la trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a cirugía de cadera o a cirugía mayor.

Mecanismo de acción: la bivalirudina es un inhibidor selectivo directo de la trombina, similar al anticaogulante natural hirudina. La bivalirudina inhibe de forma reversible el lugar catalítico de la trombina neutralizando los efectos de esta, incluyendo la trombina atrapasa en los coágulos ya formados. En resumen, la bivaluridina interfiere con la formación de fibrina, la agregación plaquetaria, la activación del facyor XII y otras actividades relacionadas con la coagulación de la sangre. Al unirse reversiblemente a la trombina, los efectos anticoagulantes de la bivaluridian desaparecen poco después de la interrupción de un tratamiento. A diferencia de la heparina, la bivaluridina no requiere antitgrombina III para su activación ni sus efectos son inhibidis por el factor IV plaquetario. No se conocen por el momento antagonistas directos a los inhibidores de la trombina.

Farmacocinética: la bivalirudina se administra intravenosa o subcutáneamente. En los pacientes sometidos a PTCA, la bivalirudina muestra una farmacocinétiva lineal. Las concentraciones máximas en el plasma después de una dosis i.v. se alcanzan a los 2 minutos del bolo o a los 4 minutos cuando la administración tiene lugar por infusión. La biodisponibiidad por vía subcutánea es del 40% con unas concentraciones máximas que se obtienen a las dos horas de la administración. Los efectos anticoagulantes son visibles inmediatamente después de la inyección i.v. y están relacionados con los niveles plasmáticos. El tiempo de coagulación retorna a la normalidad 1 hora después de la interrupción del tratamiento. La bivaluridina es eliminada del plasma por hidrólisis proteolítica y eliminación renal. La semi-vida de eliminación de la bivaluridina es de 25 minutos en los pacientes con la función renal normal y entre 34 y 57 mintos en los paicentes con insuficiencia renal moderada y severa, respectivamente. En los pacientes que dependen de la diálisis, la semi-vida de eliminación es de 3.5 horas. Aproximadamente el 25% de la dosis es aclarada por la hemodiálisis.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Como anticoagulante en pacientes con angina instable sometidos a una intervención coronaria percutánea como una angioplastia con balón (PTCA):

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis i.v. recomendada es de un bolo de 1 mg/kg IV seguido de una infusión de 4 horas a razón de 2.5 mg/kg/h. Una vez finalizada esta infusión inicial, puede seguirse con otra infusión a razón de 0.2 mg/kg/h durante un periodo que puede llegar a las 20 h si fuera necesario.

La bivalirudina ha sido diseñada para ser utilizada con la aspirina y ha sido estudiada solo en pacientes tratados concomitantemente con este fármaco. El tratamiento se debe iniciar justo antes de comenzar la angioplastía

Tratamiento como adyuvante de la estreptokinasa en el infarto agudo de miocardio:

Administración intravenosa:

  • Adultos: los datos preliminares sugieren que la bivalirudina puede ser efectiva como adyuvante de un tratamiento trombolítico en pacientes con infarto agudo de miocardio. La bivalirudina fue administrada en infusión a razón de 0.5 mg/kg/hr durante las primeras 12 horas, reduciendo seguidamente las dosis a 0.1 mg/kg/h. Las infusiones se iniciaron immediatamente antes o conjuntamente con la estreptokinasa (1.5 millones de unidades en 45 a 60 minutes)

Prevención de la trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugia ortopédica:

Administración subcutánea:

  • Adultos: la bivalirudina ha sido estudiada en 222 pacientes sometidos a cirugía de cadera o de rodilla. La dosis de 1 mg/kg s.c. cada 8 horas estuvo asociada a una menor incidencia de trombosis venosa total y de TVP proximal que dosis menores de 0.3 a 1 mg/kg cada 12 horas, Ninguna de las dosis estuvo asociada a un sangrado clínicamente signifivativo

No se han establecido directrices de dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes con insuficiencia renal:

  • CrCl > 90 ml/min: no se requieren ajustes en las dosis
  • CrCl: 60—90 ml/min: no se requieren ajustes en la dosis
  • CrCl 30—59 ml/min: reducir la dosuis por infusión en un 20%.
  • CrCl 10—29 ml/min: reduce la dosis por infusión en un 60%.
  • Hhemodiálisis intermitente: reducir la infusión en un 90%.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

A partir de los datos obtenidos con otros inhibidores directos de la trombina (por ejemplo la lepirudina), se puede decir que el sangrado es el riesgo más importante asociado a la bivalirudina. Antes de iniciarse cualquier tratamiento con bivalirudina debe descartarse la presencia de una coagulopatía, y durante el tratamiento, se deberán realizar pruebas de coagulación.

La bivalirudina no se debe administrar a pacientes con una razón basal de TPTa superior de 2.5. Algunas condiciones que pueden aumentar el riesgo de sangrado son un ictus reciente, hipertensión severa no controlada, endocarditis infectiva, insuficiencia renal avanzada, aneurisma disecante de aorta, úlcera péptica, menstruación, hemofilia, enfermedad hepática, cirugía reciente, punción lumbar, hemorragias recientes de cualquier tipo. Durante el tratamiento con bivaluridina, los pacientes se deberán controlar cuidadosamente en lo que se refiere a signos o síntomas de hemorragias.

Dado que el 20% de la dosis de la bivalirudina se excreta por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal necesitan reajustes en las dosis. No se conoce ningún antídoto para la bivalirudina aunque este sustancia es dializable. La bivalirudina no se debe administrar por vía intramuscular ni se deben practicar, en la medida de lo posible, inyecciones intramusculares durante el tratamiento con bivalirudina.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ls bivalirudina en los niños.

No se debe administrar la bivalirudina a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La bivalirudina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo durante el embarazo. Sin embargo, como la bivaluridina se administra concomitantemente con la aspirina y está se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo durante el 1º y 2º trimestre y dentro de la categoría D en el tercer trimestre, no se procederá al uso de la bivalirudina durante el embarazo. Aunque la bivalirudina no es teratogénica en los animales de laboratorio, se desconoce si es capaz de atravesar la barrera placentaria.

Tampoco se sabe si el fármaco se excreta en la leche humana por lo que debido al potencial de serias reacciones adversas en los recién nacidos, se desaconseja su uso durante la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

Se desconoce la seguridad y la eficacia de la bivalirudina en combinación con otros inhibidores de la agregación plaquetaria que no sean la aspirina (por ejemplo, los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. Puede ocurrir un riesgo adicional de sangrado si se administra bivalirudina a pacientes que reciban otros agentes antiplaquetarios, fármacos trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptokinasa), u otros anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina),

En algunos estudios clínicos, los pacientes sometidos a PTCA que recibieron bivaluridina concomitantemente con hepairna warfarina, o trombolíticos mostraron una mayor incidencia de episodios de sangrado que los que fueron tratados sólo con bivalirudina. También puede existir un riesgo aditivo de sangrado en pacientes trombocitopénicos tratados con fármacos antineoplásicos, con globulina antitimocítica o con estroncio-89. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos también pueden aumentar el riesgo de hemorragias debido a sus efectos antiagregantes plaquetarios y a la posibilidad de inducir hemorragias gastrointestinales.

No existe experiencia sobre la administración concomitante de la bivalirudina con los expansores del plasma como el dextrano.

Los fármacos anticoagulantes o los antiagregantes plaquetarios pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero.

Cuando se utiliza la mifepristona para la terminación de un embarazo, el uso de anticaogulantes está contraindicado debido a la posibilidad de serias hemorragias.

Los fármacos que ocasionan hipotrombinemia como el cefamandol, la cefoperazona, el cefotetan y el loracarbef pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se usan concomitantemente con los anticoagulantes.

 

 

Puede producirse un sangrado aditivo si la bivalirudina se administra en combinación con gengibre o con ajo. El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agregación plaquetaria) y es un agonista de la prostaciclina. Por su parte, el ajo puede producir efectos antiplaquetarios clínicamente significativos.

 

 

El ginkgo biloba se debe usar con precaución en los pacientes tratados con anticoagulantes. El ginkgo produce efectos antiplaquetarios clinicamente significativos, debidos al ginkgolido-B, un antagonista selectivo del factor activador de las plaquetas. Se ha informado de un hipema espontáneo en un paciente de la tercera edad que utilizó ginkgo mientras se encontraba estabilizado con aspirina. Una vez retirado el ginkgo no se observaron hemorragias a pesar de continuar el paciente el tratamiento con aspirina. También se conocen casos de hematomas subdurales espontáneos con el consumo crónico del Ginkgo biloba.

 

 

La aesculina, una saponina del castaño de las Indias tiene un afecto antitrombiníco cuyo mecanismo se desconoce, pero que puede tener efectos aditivos a los de la bivalirudina. De igual forma el Tanacetum parthenium puede aumentar teóricamente los efectos de los anticoagulantes.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

El sangrado es la reacción adversa más frecuente después de un tratamiento con bivalirudina. En un estudio comparativo con heparina (n=2151), la bivalirudina (n=2161) mostró una menor incidencia de hemorragias en pacientes sometidos a angioplastía percutánea transluminal. En los sujetos tratados con heparina, las hemorragias retroperitoneales fueron mayores que con la bivaluridina, mientras que la indicencia de hemorragías en el SNC fué idéntica para ambos fármacos, y fue inferior al 1%.

Otras reacciones secundarias frecuentes observadas durante el tratamiento con bivaluridina fueron dolor de espalda (42%), dolor (15%), naúsea/vómitos (15%/6%), jaquecas (12%) e hipotensión (12%). Otros efectos secundarios menos freucnetes fueron dolor abdominal, ansiedad, dispepsia, fiebre, hipertensión, insomnio, nerviosismo, dolor pélvico, bradicardia sinusal y retención urinaria. También se han observado hematomas en el sitio de la inyección.

No se conoce ningún antídoto específico para bivalirudina. Si se produjera una hemorragia severa, se deberá interrumpir el tratamiento de inmediato, realizando si fueran necesarias, transfusiones de sangre.

La incidencia de efectos secundarios no-hemorrágicos graves fué del 2% en 2161 pacientes tratados con la bivalirudina y en el 2% de los pacientes tratados con heparina.

 

 

PRESENTACION

La bivalirudina no se comercializa en España. En los EE.UU se conoce como Angiomax®

 

 

REFERENCIAS

  • Bittl JA, Strony J, Brinker JA, et al. Treatment with bivalirudin (hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina. N Engl J Med 1995;333:764—9.
  • Shah PB, Ahmed WH, Ganz P, Bittl JA. Bivalirudin compared with heparin during coronary angioplasty for thrombus-containing lesions. J Am Coll Cardiol 1997;30:1264—9.
  • Lidon RM, Theroux P, Lesperance J, et al. A pilot, early angiographic patency study using a direct thrombin inhibitor as adjunctive therapy to streptokinase in acute myocardial infarction. Circulation 1994;89:1567—72.
  • Ginsberg JS, Nurmohamed MT, Gent M, et al. Use of Hirulog in the prevention of venous thrombosis after major hip or knee surgery. Circulation 1994;90:2385—9.

 
  Monografía revisada el 17 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).