ALVIMOPAN EN VADEMECUM

ALVIMOPAN

DESCRIPCION

El alvimopan es un antagonista de los receptores opioides m periféricos. Se utiliza para acelerar la recuperación del tracto digestivo superior e inferios después de la resección parcial del intestino grueso o delgado con anastomosis primatia

Mecanismo de acción: el alvimopan es un antagonista selectivo del receptor µ-opioide humano con una Ki de 0,4 nM (0,2 ng / ml) y sin efectos opioides agonistas medibles en los ensayos farmacológicos estándar. La disociación del [3H] -alvimopan desde el receptor µ-opioide humano es más lenta que la de otros ligandos opioides, en consonancia con su mayor afinidad por el receptor. A concentraciones de 1 a 10 mM, alvimopan no tiene ninguna actividad sobre más de 70 receptores no opiáceos, enzimas y canales iónicos. El íleo postoperatorio es la alteración de la motilidad gastrointestinal después de la cirugía intraabdominal u otras cirugías, no abdominales. El íleo postoperatorio afecta a todos los segmentos del tracto gastrointestinal y puede durar de 5 a 6 días, o incluso más. Potencialmente, esto puede retrasar la recuperación gastrointestinal y el alta hospitalaria hasta su resolución. Se caracteriza por la distensión abdominal, náuseas, vómitos, dolor, la acumulación de gas y los fluidos en el intestino, y el paso retrasado de gases y de la defecación. El íleo postoperatorio es el resultado de un proceso multifactorial que incluye un inhibidor de entrada simpática y la liberación de hormonas, neurotransmisores y otros mediadores (por ejemplo, opioides endógenos). Un componente de íleo postoperatorio también resulta de una reacción inflamatoria y de los efectos de analgésicos opioides. La morfina y otros agonistas de los receptores m-opioides se utilizan de forma universal para el tratamiento del dolor postquirúrgico agudo; sin embargo, se sabe que tienen un efecto inhibidor sobre la motilidad gastrointestinal y pueden prolongar la duración del íleo postoperatorio. Tras la administración oral, el alvimopan antagoniza los efectos periféricos de los opioides en la motilidad gastrointestinal y la secreción mediante la unión competitiva a los receptores de las vías gastrointestinales µ-opioides. El antagonismo producido por el alvimopan en los receptores de opioides es evidente en preparaciones aisladas de íleon de cobaya en las que el alvimopan antagoniza los efectos de la morfina sobre la contractilidad. Alvimopan logra este antagonismo selectiva opioide-digestivo sin revertir los efectos analgésicos centrales de los agonistas opioides mu.

Farmacocinética: después de la administración oral de alvimopan, está presente en la circulación sistémica un compuesto de hidrólisis de la amida, que se considera un producto exclusivamente del metabolismo de la flora intestinal. Este compuesto se conoce como el "metabolito". También es un antagonista del receptor µ-opioide con una Ki de 0,8 nM (0,3 ng / ml).

Tras la administración oral de cápsulas de alvimopan a voluntarios sanos, la concentración plasmática del alvimopan alcanzó su punto máximo aproximadamente a las 2 horas después de la dosis. No se observó acumulación significativa del alvimopan después de su administración dos veces al día). Después un tratamiento con alvimopan de 12 mg dos veces durante 5 días,,a La concentración plasmática máxima fue de 10,98 (± 6,43) ng/ml y la media del AUC 0-12h fue 40,2 (± 22,5) ng . h/ml. La biodisponibilidad absoluta se estimó en 6%. Hubo un retraso en la aparición del"metabolito', con una Tmax media de 36 horas después de la administración de una sola dosis de alvimopan. Las concentraciones de la "metabolito" fueron muy variables entre sujetos y dentro de un sujeto. El "metabolito" acumulado después de múltiples dosis de alvimopan mostró una Cmáx media después de alvimopan 12 mg dos veces al día durante 5 días de 35,73 ± 35,29 ng / ml. Las concentraciones de alvimopan y de su "metabolito" son más altas (~ 1,9 veces y ~ 1,4 veces, respectivamente) en pacientes íleo postoperatorio que en los voluntarios sanos.

Una comida rica en grasas redujo el grado y velocidad de absorción del alvimopan. La Cmax y el AUC se redujeron aproxima-damente un 38% y 21%, respectivamente, y el Tmax se prolongó en aproximadamente 1 hora. La importancia clínica de esta disminución de la biodisponibilidad es desconocido. En los ensayos clínicos íleo postoperatorio, la dosis preoperatoria de alvimopan se administró en un estado de ayuno. Las dosis posteriores se dieron independientemente de las comidas.

El volumen de distribución en el estado de equilibrio de alvimopan se estimó en 30 ± 10 L. La unión del alvimopan y de su "metabolito" a las proteínas del plasma es independiente de la concentración en los rangos observados clínicamente y son del 80% y 94%, respectivamente. Tanto alvimopan como su "metabolito" se unen a la albúmina y no a la alfa-1 glicoproteína ácida.

Los datos "in vitro" sugieren que el alvimopan no es un sustrato de las enzimas CYP.

El aclaramiento medio del plasma para el alvimopan fue 402 (± 89) ml/min. La excreción renal representó aproximadamente el 35% del aclaramiento total. No hay evidencia de que el metabolismo hepático sea una ruta importante para la eliminación del alvimopan. La secreción biliares considerada la vía principal de eliminación del alvimopan. El fármaco no absorbido y alvimopan sin cambios como resultado de la excreción biliar se hidrolizan entonces a su "metabolito" por la microflora intestinal. El "metabolito" se elimina en las heces y en la orina en forma inalterada y como conjugado glucurónido del "metabolito", y otros metabolitos menores. La semi-vida de la fase terminal de eliminación del alvimopan después de múltiples dosis orales de alvimopan varia entre 10 y 17 horas. La semi-vida terminal de la "metabolito varia entre 10 y 18 horas.

La exposición al alvimopan después de una sola dosis de 12 mg tendió a ser mayor (1,5 a 2 veces, en promedio) en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ChildPugh Clase A y B) en comparación con los controles sanos. No hubo efectos consistentes en la Cmax o semi-vida del alvimopan en estos pacientes con insuficiencia hepática. La Cmax del"metabolito" tendía a ser más variables en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada que en sujetos normales. Un estudio de 3 pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), indicó una exposición similar alvimopan en 2 pacientes y un aumento de aproximadamente 10 veces en la Cmax y la exposición en 1 paciente con insuficiencia hepática grave,

No hubo relación entre la función renal (es decir, aclaramiento de creatinina [CrCl]) y la farmacocinética del alvimopan (Cmax, AUC, o vida media) en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 51- 80 ml / min), moderada (aclaramiento de creatinina 31-50 ml / min) o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) insuficiencia renal (n = 6 cada uno). El aclaramiento renal de alvimopan se relaciona con la función renal; sin embargo, debido a la depuración renal es sólo una pequeña fracción (35%) del aclaramiento total, la insuficiencia renal tuvo un pequeño efecto en el aclaramiento oral aparente de alvimopan. La exposición a la "metabolito" tendía a ser de 2 a 5 veces mayor en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave en comparación con los pacientes con deterioro renal leve o con los sujetos control . Por lo tanto, puede haber acumulación de alvimopan y "metabolito" en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con múltiples dosis de alvimopan. Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal no fueron estudiados

No hubo relación entre la actividad de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn (medida como índice de actividad de la enfermedad de Crohn o la frecuencia del movimiento intestinal) y la farmacocinética (AUC o Cmax) del alvimopan. Los pacientes con enfermedad de Crohn activa o inactiva mostraron y un aumento de la variabilidad farmacocinética del alvimopan, y la exposición mostró una tendencia a ser 2 veces mayor en los pacientes con enfermedad inactiva que en aquellos con enfermedad activa o en sujetos normales. Las concentraciones de la "metabolito 'fueron más bajas en los pacientes con enfermedad de Crohn.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad de dos años con alvimopan en ratones CD-1 con dosis orales de hasta 4000 mg/kg/día y en ratas Sprague Dawley con dosis orales de hasta 500 mg/kg/día. La administración oral de alvimopan durante 104 semanas, produjo un aumento significativo en la incidencia de fibromas, fibrosarcomas, sarcomas de la piel/tejido subcutáneo y de osteomas/osteosarcomas en los huesos de los ratones hembra a 4000 mg/kg/día (aproximadamente 674 veces la dosis recomendada en humanos). En la ratas, la administración oral de alvimopan durante 104 semanas no produjo tumores con dosis de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente 166 veces la dosis recomendada en humanos

Se han realizado estudios de reproducción en ratas preñadas a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 68 a 136 veces la dosis oral recomendada) y en dosis intravenosas de hasta 10 mg/kg / día (aproximadamente 3,4 a 6,8 veces la dosis oral recomendada en humanos) y en conejas preñadas a dosis intravenosas de hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente de 5 a 10 veces la dosis oral recomendada en humanos), que no revelaron evidencia de alteración de fertilidad o daño al feto debido a alvimopan.

El alvimopan no fue genotóxico en la prueba de Ames, en prueba de mutaciónen células de linfoma de ratón (L5178Y/TK +/-), en el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO), o en el ensayo de micronúcleos de ratón. El "metabolito" farmacológicamente activo ADL 08-0011 fue negativo en la prueba de Ames, ensayo de aberraciones cromosómicas en células CHO, y en el ensayo de micronúcleos del ratón.

El alvimopan en dosis intravenosas de hasta 10 mg / kg/día (aproximadamente 3,4 a 6,8 veces la dosis oral recomendada en humanosl) mostró efectos adversos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de las ratas macho o hembra.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Aceleración del tiempo de recuperación en cirugía gastrointestinal (incluyendo la resección intestinal parcial con anastomosis primaria)

Administración oral

  • Adultos:la dosis recomendada de alvimopan es de 12 mg administrados 30 minutos a 5 horas antes de la cirugía, seguida de 12 mg dos veces al día a partir del día después de la cirugía hasta el alta para un máximo de 7 días. Los pacientes no deben recibir más de 15 dosis de alvimopan.

La administración del alvimopan se debe llevar a cabo en ambiente hospitalario.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

El alvimopan está contraindicado en pacientes que hayan tomado dosis terapéuticas de opioides durante más de 7 días consecutivos inmediatamente antes de la administración de alvimopan.

No se recomienda el alvimopan en pacientes con insuficiencia hepática grave. El ajuste de dosis no es necesaria para los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática deben controlarse estrechamente para determinar posibles efectos adversos (por ejemplo, diarrea, dolor gastrointestinal, calambres) que podría indicar altos niveles del fármaco o de su "metabolito". En estos casos la admininistración del alvimopan debe interrumpirse.

El alvimopan no está recomendado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. El ajuste de dosis no es necesaria para los pacientes con insuficiencia renal de leve a grave, pero esta debe ser monitoreada para los efectos adversos. Los pacientes con insuficiencia renal grave deben ser estrechamente monitorizados para determinar posibles efectos adversos (por ejemplo, diarrea, dolor gastrointestinal, calambres) que podrían indicar altos niveles 'de metabolito' del fármaco.

Se han publicado mayor número de infartos de miocardio en pacientes tratados con alvimopan 0,5 mg dos veces al día en comparación con los pacientes tratados con placebo en un estudio de 12 meses de los pacientes tratados con opioides para el dolor crónico no oncológico (alvimopan 0,5 mg, n = 538; placebo, n = 267). En este estudio, la mayoría de los infartos de miocardio se produjo entre 1 y 4 meses después del inicio del tratamiento. Este desequilibrio no se ha observado en otros estudios de alvimopan en pacientes con dolor crónic otratados con opioides, ni en los pacientes tratados dentro del entorno quirúrgico, incluyendo pacientes sometidos a cirugías que incluyen la resección del intestino que recibieron alvimopan 12 mg dos veces al día durante un máximo de 7 días

Se registró una mayor incidencia de infartos de miocardio en pacientes tratados con alvimopan en comparación con los pacientes tratados con placebo en un estudio clínico de 12 meses, aunque no se ha establecido una relación causal. En los ensayos a corto plazo con alvimopan, no se observó un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Debido al riesgo potencial de infarto de miocardio a largo plazo, alvimopan está disponible sólo a través de un programa restringido para su uso a corto plazo (15 dosis). No ha sido establecida una relación causal con alvimopan con su uso a largo plazo; sin embargo, el alvimopan está disponible sólo a través de un programa bajo una directriz que restringe su uso en los algunos hospitales

Se espera que las reacciones adversas gastrointestinales relacionadas con la tolerancia a opioides en pacientes sean mayores que en los sujetos normales- Los pacientes expuestos recientemente a los opioides a ser más sensibles a los efectos de los antagonistas del receptor µ-opioide, como el alvimopan. Debido a que el alvimopan actúa periféricamente, los signos y síntomas clínicos de mayor sensibilidad estarían relacionados con el tracto gastrointestinal (por ejemplo, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea). No fueron estudiados en los ensayos clínicos en el íleo postoperatorio los pacientes que recibieron más de 3 dosis de un opioide en la semana anterior a la cirugía. Por lo tanto, si alvimopan se administra a estos pacientes, es necesario monitorizar las reacciones adversas gastrointestinales.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave puede estar en mayor riesgo de reacciones adversas graves (incluyendo reacciones adversas graves relacionadas con la dosis), debido a que se han obervado niveles plasmáticos hasta 10 veces más altos estos pacientes en comparación con los pacientes con función hepática normal. El uso del alvimopan no se recomienda en esta población.

No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. El alvimopan no está recomendado para su uso en estos pacientes.

No se han realizado estudios en pacientes con obstrucción gastrointestinal severa o en pacientes que se someten a cirugía para la corrección de la obstrucción intestinal completa. El alvimopan no está recomendado para su uso en estos pacientes.

El alvimopan no se ha estudiado en pacientes con anastomosis pancreática o gástrica y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

 

 

El alvimopan se clasifica dentro de la categoría B riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y/o bien controlados con alvimopan en mujeres embarazadas. No se observó daño fetal en los estudios de reproducción en animales con la administración oral de alvimopan a ratas en dosis de 68 a 136 veces la dosis oral recomendada en humanos, o con la administración intravenosa a ratas y conejos con dosis de 3.4 a 6.8 veces, y de 5 a 10 veces, respectivamente, la dosis oral recomendada en humanos.

Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, el alvimopan debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

No se sabe si alvimopan está presente en la leche humana. El alvimopan y su "metabolito" se detectan en la leche de ratas lactantes. Tenga precaución al administrar alvimopan a una mujer lactante.

 

 

INTERACCIONES

Un estudio "in vitro" indica que el alvimopan no es un sustrato de las enzimas CYP. Por lo tanto, la administración concomitante de alvimopan con inductores o inhibidores del enzima CYP es improbable que altere el metabolismo del alvimopan.

A partir de datos "in vitro", se deduce que es improbable que el alvimopae afecte a la farmacocinética de los fármacos administrados conjuntamente a través de la inhibición de las isoformas de CYP, tales como 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 2D6 y 2E1 o la inducción del CYP isoformas tales como 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4.

"In vitro", el alvimopan no inhibió la glicoproteína p.

La coadministración de alvimopan con morfina intravenosa no parece alterar la farmacocinética de la morfina y su metabolito, la morfina-6-glucurónido, en un grado clínicamente significativo. No es necesario ajustar la dosis de morfina administrada por vía intravenosa cuando se administra conjuntamente con alvimopan.

Un análisis farmacocinético de la población sugiere que la farmacocinética de alvimopan no es afectada por la administración concomitante de antiácidos o antibióticos. No se requieren ajustes de dosis son necesarias en pacientes que toman antiácidos o antibióticos.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y reflejan las tasas observadas en la práctica clínica. Sin embargo la información de acontecimientos adversos en los ensayos clínicos, proporciona una base para la identificación de los eventos adversos que parecen estar relacionados con el consumo de los los fármacos y de las tasas que se ocasionan.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a alvimopan 12 mg en 1.793 pacientes en 10 estudios controlados con placebo. El 64% de los fue sometido a una cirugía que incluye la resección intestinal. La primera dosis de alvimopan se administró entre 30 minutos y 5 horas antes de la hora programada de la cirugía y luego dos veces al día hasta el alta hospitalaria (o durante un máximo de 7 días de tratamiento postoperatorio).

Entre los pacientes tratados con alvimopan sometidos a cirugías que incluyeron una resección intestinal, la reacción adversa más frecuente (incidencia = 1,5%) que se produce con una frecuencia mayor que el placebo fue la dispepsia . Otras reacciones adversas fueron anemia (alvimopan, 5. 4%; placebo, 5.4 %), constipación (alvimopan, 9.7%; placebo, 7.6 %), flatulencia ( (alvimopan, 7. 7%; placebo, 8.7 %), hipokaliemia (alvimopan, 6.9%; placebo, 7.5 %), dolor de espalda (alvimopan, 3. 4%; placebo, 2.6 %) y retención urinaria (alvimopan, 3. 3%; placebo, 2.5 %.

 

 

No existe un antídoto específico para la sobredosis de alvimopan. Los pacientes deben ser tratados con la terapia de apoyo adecuada. Se han administrado dosis únicas de hasta 120 mg y dosis múltiples de hasta 48 mg durante 7 días a sujetos normales. En estos estudios, el alvimopan fue bien tolerado, sin abandonos debido a eventos adversos y no se observaron eventos adversos graves o muertes.

 

 
 

PRESENTACION

ENTERG caps. 12 mg de alvimopan

 

 
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Monografía revisada el 23 de Octubre de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
 
 

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