AZACITIDINA EN VADEMECUM

Vademecum

AZACITIDINA
Nota importante

DESCRIPCION

La azacitidina es un nucleósido de pirimidina, análogo de la citidina. La azacitidina está indicada para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico, anemia refractaria o leucemia mielomonocítica crónica.

Mecanismo de Acción: La azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos mediante diversos mecanismos, entre los que se incluye la citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea y la hipometilación del ADN. También quedan afectadas la síntesis de proteínas, la incorporación en el ARN y en el ADN, y la activation de las vías que causan daño al ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la azacitidina. La hipometilación del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación del ciclo celular normales puede ocasionar la re-expresión de algunos genes y el restablecimiento de funciones supresoras de los macrófagos en las células cancerosas.

Farmacocinética: la farmacocinética de la azacitidina se ha estudiado en 6 pacientes con síndrome mielodisplásico después de una sola dosis subcutánea de 75 mg / m² (SC) y una única dosis de 75 mg / m² por vía intravenosa (IV). La azacitidina se absorbe rápidamente después de la administración subcutánea. La concentración plasmática máxima de azacitidina de 750 ± 403 ng / ml se produce en 0,5 horas. La biodisponibilidad de la azacitidina subcutánea relativa a la azacitidina intravenosa es de aproximadamente el 89%, basada en el área bajo la curva.

El volumen de distribución tras la administración intravenosa es de 76 ± 26 L. El aclaramiento de la azacitidina subcutánea es de 167 ± 49 L / hora y la semi- vida media después de la administración subcutánea de 41 ± 8 minutos. El AUC y la Cmax después de la administración de azacitidina en 21 pacientes con cáncer fueron aproximadamente proporcionales dentro del rango de dosis de 25 a 100 mg / m². La administración de dosis múltiples no da lugar a la acumulación del fármaco.

La excreción urinaria es la principal vía de eliminación de la azacitidina y sus metabolitos. Después de la administración intravenosa de la azacitidina radiactiva en 5 pacientes con cáncer, la excreción urinaria acumulativa fue del 85% de la dosis radiactiva. La excreción fecal en tres días representó <1% de la radioactividad administrada. La excreción de la radiactividad en la orina media después de la administración subcutánea 14C-azacitidina fue del 50%. La semi-vida de eliminación de la radiactividad total (azacitidina y sus metabolitos) fueron similares después de las administraciones IV y SC, de alrededor de 4 horas.

Se ha determinado la farmacocinética de azacitidina en 6 pacientes con cáncer con la función renal normal (CLcr> 80 ml / min) y 6 pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min) después de la dosificación subcutánea diaria (días 1 a 5) de 75 mg/m²/día.La insuficiencia renal grave aumentó la exposición azacitidina en aproximadamente un 70% después de una sola dosis y el 41% después de múltiples administraciones subcutáneas. Este aumento en la exposición no se correlacionó con un aumento en las reacciones adversas. No se recomienda una modificación de la dosis del ciclo 1.

No se han estudiado los efectos de la insuficiencia hepática, el género, la edad o la raza en la farmaco-cinética de la azacitidina.

Toxicidad: la azacitidina induce mutaciones de genes y aberraciones cromosómicas en sistemas bacterianos y de células de mamíferos "in vitro". En los ratones y en las ratas la azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético en ratones hembra, cuando se administró por vía intraperitoneal, tres veces por semana, durante 52 semanas. En ratones tratados con azacitidina administrada por vía intraperitoneal, durante 50 semanas, se observó un aumento de la incidencia de tumores en el sistema linforreticular, los pulmones, las glándulas mamarias y la piel. En ratas se observó un aumento de la incidencia de tumores testiculares.

Los estudios de embriotoxicidad precoz en ratones revelaron una frecuencia del 44 % de muerte embrionaria intrauterina (aumento de la resorción), después de una inyección única, por vía intraperitoneal, de azacitidina durante la organogénesis. Se detectaron anomalías del desarrollo del cerebro en ratones que recibieron azacitidina durante o antes del cierre del paladar duro. En ratas, la azacitidina no causó ninguna reacción adversa cuando se administró antes de la implantación; sin embargo, fue claramente embriotóxica cuando se administró durante la organogénesis. Entre las anomalías fetales causadas durante la organogénesis se encuentran las siguientes: anomalías del sistema nervioso central (exencefalia/encefalocele), anomalías de las extremidades (micromelia, pie zambo, sindactilia, oligodactilia) y otras (microftalmia, micrognatia, gastrosquisis, edema y anomalías de las costillas).

La administración de azacitidina a ratones macho antes del apareamiento con ratones hembra no tratadas produjo una disminución de la fecundidad y la pérdida de la progenie durante el desarrollo embrionario y posnatal posterior. El tratamiento de ratas macho produjo una disminución del peso de los testículos y de los epidídimos, disminución de los recuentos de espermatozoides, disminución de las tasas de preñez, aumento de embriones anormales y aumento de la pérdida de embriones en hembras apareadas.

 

monografía de los sindromes mielodisplásicos

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de síndromes mielodisplásicos intermedios y de alto riesgo, Leucemia mielo-monocítica crónica (LMMC) con el 10 al 29 % de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo y Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20 al 30 % de blastos y displasia multilínea.

 
 

 

Administración parenteral:

  • Adultos: la dosis inicial para para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de sus valores hematológicos, es de 75 mg / m² por vía subcutánea o intravenosa, al día durante 7 días. Los pacientes deben ser medicados para las náuseas y los vómitos.

Antes de la primera dosis deben obtenerse hemograma completo, bioquímica hepática y creatinina en suero ciclos de tratamiento subsiguientes.

Los ciclos se deben repetir cada 4 semanas. La dosis se puede incrementar a 100 mg/m² si no hay un efecto beneficioso después de 2 ciclos de tratamiento y si no se ha producido ninguna toxicidad aparte de las náuseas y los vómitos. Se recomienda que los pacientes sean tratados durante un mínimo de 4 a 6 ciclos. Sin embargo, la respuesta completa o parcial puede requerir ciclos de tratamiento adicionales. El tratamiento puede continuarse mientras el paciente continue beneficiándose.

Se deberán realizar ajustes de la dosis (retraso o reducción) en función de la respuesta hematológica y renal

Para los pacientes con una situación basal (inicio del tratamiento): leucocitos > 3.0 x 109/L, neutrófilos > 1,5 x 109 / L, y las plaquetas > 75,0 x 109 / L, ajustar la dosis de la siguiente manera, en base a los recuentos nadir para cualquier ciclo dado:

RECUENTOS NADIR
% Dosis en el ciclo siguiente
neutrófilos (x109 / L)
Plaquetas (x109/ L
<0,5
<25
50 %
0,5 -1,5
25,0 -50,0
67 %
> 1,5
> 50
100 %

Para los pacientes cuyos recuentos en la situación basal son: leucocitos < 3.0 x 109/L,, neutrófilos > 1,5 x 109 / L, y plaquetas <75,0 x 109 / L, los ajustes de la dosis deben basarse en los recuentos de nadir y biopsia de la médula ósea para la celularidad en el momento del nadir. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no debe efectuarse un ajuste de la dosis. Si la celularidad de la médula ósea es = 50 %, el tratamiento debe retrasarse y la dosis debe disminuirse, según la siguiente tabla:

Celularidad de la médula ósea % de la dosis en el siguiente ciclo, si la recuperación no se alcanza en un plazo de 14 días
  Recuperación* = 21 días Recuperación* > 21 días
15-50 % 100% 50%
< 15 % 100% 33%

*Recuperación = recuentos = recuento nadir + (0,5 × [recuento inicial – recuento nadir]).

Si se ha producido un nadir tal como se define en la tabla anterior, el siguiente ciclo de tratamiento se debe dar 28 días después del inicio del curso anterior, a condición de que tanto la cuenta de leucocitos y los recuentos de plaquetas estén > 25% por encima del punto más bajo y en aumento. Si un aumento > 25% por encima del punto más bajo no está presente el día 28, los recuentos deben ser reevaluados cada 7 días. Si un aumento del 25% no está presente el día 42, a continuación, el paciente debe ser tratado con el 50% de la dosis programada.

Si se producen reducciones inexplicables en los niveles de bicarbonato sérico superiores <20 mEq/l, la dosis debe reducirse en un 50% en el curso siguiente. Del mismo modo, si se producen elevaciones no explicables de urea o creatinina sérica, el siguiente ciclo se debe retrasar hasta que los valores vuelvan a la normalidad o a la línea de base y la dosis debe ser reducida en un 50% en el siguiente de tratamiento.

NOTA: la azacitidina ha sido calificada de medicamento huérfano en el tratamiento de los síndrome mielo-displásicos

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La azacitidina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azacitidina o al manitol. La azacitidina está contraindicadad en pacientes con tumores hepáticos malignos.

La azacitidina causa anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se deben llevar a cabo recuentos completos de sangre con frecuencia para determinar la respuesta y/o toxicidad, antes de cada ciclo de dosificación. Después de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, ajustar la dosis en los ciclos posteriores basada en el recuento nadir y en la respuesta hematológica.

Debido a que la azacitidina es potencialmente hepatotóxica en pacientes con insuficiencia hepática preexistente severa, es necesario tener precaución en estos pacientes. Los pacientes con extensa carga tumoral debido a enfermedad metastásica pueden experimentar coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina, especialmente los que muestran una albúmina basal < 30 g/L.

La seguridad y eficacia de la azacitadina en pacientes con síndromes mielodisplásicos e insuficiencia hepática no se han estudiado ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos.

Se ha reportado una toxicidad renal que va desde un aumento de la creatinina sérica a la insuficiencia renal y la muerte en pacientes tratados con azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéutico. Además, la acidosis tubular renal, definida como una caída en bicarbonato sérico a <20 mEq/L en asociación con una orina alcalina e hipopotasemia (potasio sérico <3 mEq / L) se desarrolló en 5 pacientes con LMC tratados con azacitidina y etopósido. Si se producen reducciones inexplicables en bicarbonato sérico <20 mEq / L o elevaciones del BUN, o de la creatinina sérica, la dosis debe ser reducida.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de toxicidad renal. Además, la azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La azacitidina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de azacitidina en mujeres embarazadas por lo que desconoce el riesgo en los seres humanos.Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción. A partir de estos resultados y de su mecanismo de acción, la azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que sea claramente necesario. Las ventajas del tratamiento deben sopesarse frente al posible riesgo para el feto en cada caso concreto.

Se desconoce si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el niño lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con azacitidina.

 

 
 

INTERACCIONES

El metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosil-transferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes "in vivo" se consideran poco probables.

No se han realizado estudios formales de interacción de otros fármacos con azacitidina. Un estudio "in vitro" de la incubación azacitidina en microsomas hepáticos humanos indicó que la azacitidina puede ser metabolizado por el hígado. Sin embargo, no se ha estudiado si el metabolismo de la azacitidina puede verse afectada por los inhibidores o los inductores de las enzimas microsomales.

Un estudio "in vitro" con hepatocitos humanos indicó que la azacitidina a concentraciones de hasta 10 mg/ml (IV Cmax = 1.6 mg/ml) no causa ninguna inhibición del CYP2B6 y CYP2C8. El potencial de la azacitidina para inhibir otras enzimas del citocromo P450 (CYP) no se conoce.

En estudios "in vitro" con hepatocitos humanos cultivados indican que la azacitidina a concentraciones superiores a las que se detectan en sangre no induce las isoenzimas CYP 1A2, 2C19, o 3A4/5

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4 %), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3 o 4); reacciones gastrointestinales (60,6 %), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente de grado 1 o 2), o reacciones en el lugar de la inyección (77,1 %; generalmente de grado 1 o 2).

Las reacciones adversas detectadas en > 5% de los pacientes fueron:

  • Sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, insuficiencia de la médula ósea, esplenomegalia pancitopenia.
  • Trastornos cardíacos: fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, paro cardiorrespiratorio, cardiomiopatía congestiva.
  • Trastornos oculares: hemorragia ocular
  • Trastornos gastrointestinales: diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, melena, absceso perirrectal.
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: hemorragia sitio del catéter, el deterioro general de la salud física, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
  • Trastornos hepatobiliares: colecistitis.
  • Trastornos del sistema inmunológico: shock anafiláctico, hipersensibilidad.
  • Infecciones e infestaciones: extremidades absceso, infección bacteriana, celulitis, blastomicosis, infección del sitio de la inyección, sepsis debida a Klebsiella, sepsis neutropénica, estreptococos faringitis, neumonía debida Klebsiella, sepsis, shock séptico, bacteriemia por estafilococos, infección estafilocócica, toxoplasmosis.
  • Trastornos metabólicos y nutricionales: deshidratación.
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor de huesos agravado, debilidad muscular, dolor de cuello.
  • Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: leucemia cutis.
  • Trastornos del sistema nervioso: hemorragia cerebral, convulsiones, hemorragia intracraneal.
  • Trastornos renales y urinarios: dolor lumbar, insuficiencia renal.
  • Respiratorios, torácicos y mediastínicos: hemoptisis, infiltración pulmonar, neumonitis, dificultad respiratoria.
  • Piel y del tejido subcutáneo: pioderma gangrenoso, pruriginosas erupción, induración de la piel.
  • Procedimientos quirúrgicos y médicos: colecistectomía.
  • Trastornos vasculares: Hipotensión ortostática

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso postcomercialización de la azacitidina. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: Enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de lisis tumoral, necrosis en el sitio de la inyección, síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda)

 

 

Se ha informado de un caso de sobredosis con azaticadina durante los ensayos clínicos. Un paciente experimentó diarrea, náuseas y vómitos después de recibir una dosis IV única de aproximadamente 290 mg/m², casi 4 veces la dosis inicial recomendada. Los acontecimientos se resolvieron sin secuelas, y la dosis correcta se reanudó al día siguiente.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado con recuentos sanguíneos adecuados y debe recibir tratamiento de apoyo, según sea necesario. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de azacitidina.

 

 

PRESENTACION

VIDAZA, vial con 100 mg de azacitidina

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 10 de noviembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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