APIXABAN EN VADEMECUM
 

APIXABAN

Nota

DESCRIPCION

El apixaban es un inhibidor del factor Xa, activo por vía oral. Se utiliza en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Mecanismo de acción: el apixaban es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. El apixaban inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad protombinasa. El apixaban no tieneefectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos.

Apixaban también ha demostrado la actividad anti-Factor Xa, actividad que presenta una estrecha relación directa y lineal con la concentración plasmática de apixaban, alcanzando los valores máximos al mismo tiempo que las concentraciones plasmáticas máximas de apixaban.

Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta del apixaban es aproximadamente del 50% para dosis orales de hasta 10 mg. El apixaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3 a 4 horas después de su administración. La ingesta de alimentos no afecta la absorción.

En dosis de hasta 10 mg la farmacocinética del apixaban es lineal. Con las dosis de >25 mg, la absorción está limitada por la baja solubilidad del farmaco. La variabilidad del apixaban es baja tanto intra- como inter-sujetos ( ~20% CV y ~30% CV, respectivamente).

El apixaban se une en un 87% a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.

Aproximadamente el 25% de una dosis de apixaban es metabolizada, recuperándose de las heces la mayor. La excreción renal del apixaban supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. El Apixaban tiene un aclaramiento total de alrededor de 3,3 l/h y una semivida de aproximadamente 12 horas.

Las principales rutas de de biotransformación son O-demetilación e hidroxilación en la fracción 3- oxopiperidinil.El apixaban se metaboliza principalmente por las isoenbzimas CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Adicionalmente el apixaban es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan el 16, 29 y 44 % respectivamente. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-factor Xa del apixaban.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A=5,6) o moderada (Child Pugh B de 7 y de 8) no se alteran la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixaban. Los cambios en la actividad anti-factor Xa e INR son comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.

Los pacientes de edad avanzada (más de 65 años) presentan concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente un 32% superiores.

La exposición a apixaban fue aproximadamente un 18% más alta en mujeres que en hombres.

No hay diferencias perceptibles en la farmacocinética del apixaban entre individuos pertenecientes a varias razas

Toxicidad: En las crías de ratas preñadas tratadas con el apixaban hubo disminuciones en el apareamiento y la fertilidad. Estos efectos fueron mínimos y se observaron solamente a exposiciones consideradas suficientemente por encima de la exposición humana máxima, indicando poco relevancia para el uso clínico.

Los principales efectos observados en los ensayos de toxicidad de dosis repetida fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica de apixaban en los parámetros de coagulación sanguínea. La tendencia al sangrado fue mínima o inexistente. Sin embargo, como esto puede deberse a una menor sensibilidad de las especies no clínicas en comparación con los humanos, este resultado debe interpretarse con precaución al extrapolarse a los humano.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Administración oral:

  • Adultos: La dosis recomendada de apixaban es de 2,5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera la duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días
  • Ancianos mayores de 65 años: No se requiere ajuste de dosis
  • Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia del apixaban en niños o adolescentes menores de 18 años.

Insuficiencia hepática: debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ningún ajuste de dosis en estos pacientes. El apixaban está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El apixaban está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También está contraindicado en pacientes cin hemorragias o sangrado activo, clínicamente significativo y en las hepatopatías asociadas a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de sangrado.

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman apixaban y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en condicionaes clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, endocarditis bacteriana, trombocitopenia, trastornos plaquetarios, antecedentes de ictus hemorrágico, hipertensión grave y no controlada y cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente. Se debe interrumpir la administración de apixaban en el caso de una hemorragia grave.

No se recomienda el apixaban en los pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15- 29 ml/min) las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan y por tanto, el apixaban solo o en combinación con ácido acetilsalicílico se debe utilizar con precaución debido a un mayor riesgo potencial de sangrado.

No se recomienda el apixaban en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Cuando se utiliza la anestesia epidural o espinal o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con apixaban para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un hematomas epidurales o espinales, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de apixaban. Se recomienda una estrecha vigilancia para detectar la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa un compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El apixaban se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios clínicos atos sobre la utilización de apixaban en mujeres embarazadas. Aunque los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva, no se recomienda el apixaban durante el embarazo.

Se desconoce si el apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los ensayos con animales han mostrado que el apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas se observó una alta concentración posiblemente debido a un transporte activo del fármaco. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes.


 
 

INTERACCIONES

La administración concomitante de apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2 veces en el AUC medio de apixaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax media de apixaban. No se recomendienda el uso de apixaban en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconalzol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir).

Es previsible que las sustancias activas que inhiben moderadamente las vias de eliminación de apixaban, el CYP3A4 y/o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de este fármaco. Por ejemplo, diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor debil de la P-gp, produjo un aumento de 1,4 veces en el AUC medio del apixaban y un aumento de 1,3 veces en la Cmax. El naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, produjo aumentos de 1,5 veces y 1,6 veces en el AUC medio y en la Cmax media de apixaban, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixaban en administración concomitante de inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la P-gp.

La administración concomitante de apixaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax media, respectivamente. El uso concomitante de apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixaban. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben administrarse concomitantemente con precaución.

Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixaban (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa. Debido al aumento del riesgo de sangrado, debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier anticoagulante.

No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixaban con 325 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día. La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado, en la agregación plaquetaria, o en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa), en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixaban.

Puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antipla-quetarios con el apixaban. Este fármaco se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se ha observado un aumento signficativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de apixaban, ácido acetilsalicílico y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo.

No se recomienda el uso concomitante de apixaban con medicamentos asociados con sangrados graves, como: heparinas no fraccionadas y derivados de la heparina (incluyendo las heparinas de bajo peso molecular (LMWH)), oligosacáridos inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, fondaparinux), inhibidores directos de la trombina II (por ejemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, sulfinpirazona, antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes orales.

No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixaban con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de apixaban con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el AUC medio y la Cmax media de apixaban fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró apixaban solo. La administración de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de apixaban.

Los ensayos in vitro de apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plamáticas máximas observadas en los pacientes. El apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta el 20 > M. Por lo tanto, no es de esperar que apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. El apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp.

En los ensayos en individuos sanos, el apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En total, el 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de apixaban dos veces al día presentaron reacciones adversas. Como en el caso de otros anticoagulantes, durante el tratamiento con apixaban pueden aparecer sangrados en presencia de factores de riesgo asociados como lesiones orgánicas con tendencia a sangrar. Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia, hemorragias, contusiones y nauseas. Las reacciones adversas clasificas por sistemas y por frecuencias: frecuentes(≥ 1/100 a < 1/10): poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100): raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) fueron

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia (incluyendo anemia
    post-operatoria y hemorrágica y los respectivos parámetros de laboratorio);
    poco frecuentes: trombocitopenia (incluyendo disminución del recuento deplaquetas)
  • Trastornos del sistema inmunológico: raras: hipersensibilidad
  • Trastornos oculares: poco frecuentes: hemorrragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival)
  • Trastornos vasculares: frecuentes: hemorragia (incluyendo hematoma y hemorragia vaginal y uretral); poco frecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión durante la intervención)
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: epistaxis, hemoptisis.
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas: poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal (incluyendo hematemesis y melena, hematoquecia); raras: hemorragia rectal, hemorragia gingival
  • Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: aumento de las transaminasas (incluyendo aumento de alanina aminotransferasa y alanina aminotransferasa anormal), aspartato aminotransferasa elevada, gamma-glutamil transferasa elevada, prueba de función hepatica anormal, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la bilirrubina sérica)
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: raras: hemorragia muscular
  • Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: hematuria (incluyendo los respectivos parámetros de laboratorio)
  • Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: frecuentes: contusión; poco frecuentes: hemorragia post-procedimiento (incluyendo hematoma postprocedimiento, hemorragia de la herida, hematoma del vaso en el sitio de la punción y hemorragia en el sitio del cateter), secreción de la herida, hemorragia en el sitio de la incisión, hemorragia operatoria.

 

PRESENTACIONES

ELIQUIS: comp.recubierto con 2,5 mg de apixaban.

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 18 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).