DESCRIPCION

El alfentanilo es un fármaco analgésico opioide sintético, de corta duración y que se usa generalmente por vía parenteral. Es comúnmente usado como anestésico durante la cirugía. Es un análogo del fentanilo pero con sólo un 10-20% de potencia.

Mecanismo de acción: igual que la morfina, el alfentanilo es un potente agonista de los receptores µ y kappa-opiáceos. Los receptores opiáceos se unen a proteínas G (proteínas acopladas a nucleótidos de guanina) funcionanando como moduladores, tanto positivos como negativos, de la transmisión sináptica a través de proteínas G que activan proteínas efectoras. Los sistemas opioides-proteínas G incluyen la adenilciclasa- cíclica monofosfato de adenosina (AMPc) y la fosfolipasa 3 C(PLC)-inositol 1,4,5 trifosfato. Los opiáceos no alteran el umbral del dolor de las terminaciones nerviosas aferentes a los estímulos nocivos, ni afectan a la conductividad de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia está mediada por los cambios en la percepción del dolor en la médula espinal (receptores µ2, delta, kappa) y en los niveles más altos del sistema nervioso central (receptores µ1 y kappa3). No hay límite máximo efecto de la analgesia de los opiáceos. La respuesta emocional al dolor también se altera.

Los opioides con estructura cercana a la de los canales de calcio de tipo N, operados por voltaje (kappa-agonistas) y a la los canales de calcio que actúan modulando los canales de potasio (agonistas de receptores µ y delta) ocasionan una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad neuronal. La unión del opiáceo estimula el intercambio de trifosfato de guanosina (GTP) por difosfato de guanosina (PIB) en el complejo de la proteína-G, y el GTP ocasiona la salida de un subunidad de la proteína-G que actúa sobre el sistema efector. En este caso de la analgesia inducida por opiáceos, el sistema efector es la adenilato ciclasa y AMPc situado en la superficie interna de la membrana plasmática. De esta manera, los opioides disminuyen el AMPc intracelular por inhibición de la adenilato ciclasa que modula la liberación de neuro-transmisores nociceptivos como sustancia P, el GABA, la dopamina, la acetilcolina y la noradrenalina. Los opioides también modulan los sistemas endocrino e inmunológico. Los opioides inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón.

Los efectos estimulantes de los opiáceos son el resultado de una "desinhibición", a medida que es bloqueadas la liberación de neurotransmisores inhibitorios como el GABA y acetilcolina. El mecanismo exacto del cómo los agonistas opioides pueden causar al mismo tiempo procesos inhibitorios y estimulantes no es bien conocido. Los posibles mecanismos incluyen la susceptibilidad diferencial de los receptores de opiáceos a la desensibilización o la activación de más de una proteína G o subunidad del sistema (una excitatoria y una inhibidoa) por el receptor de opioides. Las acciones de alfentanilo son similares a los de la morfina y del fentanilo, aunque es mucho más lipófilo en comparación con la morfina y tiene un comienzo más rápido de la acción, así como una menor duración.

Clínicamente, la estimulación de los receptores µ produce una analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad gastrointestinal, y la dependencia física. La estimulación de los receptores kappa también produce analge-sia, miosis, depresión respiratoria, así como, disforia y algunos efectos psicomiméticos (es decir, desorientación y / o despersonalización). La miosis es producida por una acción excitadora en el segmento autónomo del núcleo del nervio motor ocular. La depresión respiratoria inducida por los opiáceos es causada por acción directa sobre los centros respiratorios del tronco cerebral.

Los agonistas opiáceos aumentan el tono del músculo liso en la porción antral del estómago, el intestino delgado (especialmente el duodeno), el intestino grueso, y los esfínteres.También disminuyen las secreciones del estómago, el páncreas y vías biliares. La combinación de efectos de los agonistas opiáceos en el tracto digestivo resulta en estreñimiento y una digestión retardada. El tono del músculo liso urinario también se incrementa con agonistas opiáceos.

El tono del músculo detrusor de la vejiga, de los uréteres y del esfínter vesical aumenta, lo cual a veces causa la retención urinaria. El alfentanilo muestra poca actividad hipnótica y rara vez se estimula la liberación de histamina. La bradicardia se debe a la depresión del centro vasomotor medular y la estimulación del núcleo vagal y puede conducir a una disminución del gasto cardíaco. La contractilidad miocárdica no se ve afectada por el afentanilo. A menudo, se observan rigidez muscular en el pecho y los músculos abdominales con la anestesia con agonistas opiáceos. Este efecto puede ser debido a la estimulación de los reflejos espinales opiáceos o la interferencia con la integración de los ganglios basales. Cuando se utilizan como parte de la anestesia, los agonistas opiáceos proporcionan protección respuestas hemodinámicas al estrés quirúrgico atenuando la respuesta de las catecolaminas.

Farmacocinética: La farmacocinética del alfentanilo puede ser descrita por un modelo de tres compartimiento con semi-vidas de distribución secuenciales de 1 y 14 minutos, y una semi-vida de eliminación terminal de 11-90 minutos (en comparación con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 475 minutos para fentanilo y aproximadamente 265 minutos para el sufentanilo en dosis de 250 mg). El hígado es el principal sitio de biotransformación. El alfentanilo se une en un 92% a las proteínas del plasma.

El alfentanilo tiene un volumen aparente de distribución de 0,4-1 L/kg, que es aproximadamente la cuarta parte de el del fentanilo, con un aclaramiento plasmático de 5 mL/kg/min como en comparación con aproximadamente los 8 mL/kg/min del fentanilo.

Sólo un 1.0% de la dosis es excretado como fármaco sin alterar; la excreción tiene lugar por vía urinaria en forma de metabolitos.

El alfentanilo tiene un inicio inmediato de la acción. En dosis de aproximadamente 105 mg/kg, el alfentanilo produce hipnosis según se observa en los electroencefalogramas. En pacientes no medicados,. la ED90 anestésica de alfantanilo es 182 mg/kg de alfentanilo. La dosis de inducción oscila entre 130-245 mg/kg. Para los procedimientos de 30-60 minutos de duración, dosis iniciales de hasta 50 mg/kg de carga producen una respuesta hemodinámica a la intubación endotraqueal y a la incisión de la piel comparable a la de fentanilo. Una dosis de carga antes de intubar de 50-75 mg/kg antes de una continua infusión atenúa la respuesta a a la laringoscopía, la intubación y la incisión. La administración subsiguiente de alfentanilo en infusión administrada a razón de 0,5-3 mg/kg/min con óxido nitroso de oxígeno atenúa las respuestas simpáticas al estrés quirúrgico con una recuperación más rápida que la del enflurano.

En un estudio con 15 pacientes tratados con alfentanilo y con óxido nitroso/oxígeno, las concentraciones plasmáticas de alfentanilo entre 310-340 ng/mL, aproximadamente, fueron capaces suministrar suficiente anestesia para la cirugía intraabdominal, mientras que concentraciones más bajas, aproximadamente 190 ng/mL, bloquearon las respuestas a la sutura de la piel. Para la cirugía superficial son suficientes concentraciones plasmáticas entre 100-200 ng/mL.

Toxicidad: No se han realizado estudios en animales a largo plazo con alfentanilo para evaluar potencia carcinogénico. No se han observado mutaciones cromosómicas estructurales se produjeron en el ensayo "in vivo" del micronúcleo en ratas hembras a dosis intravenosas de alfentanilo de hasta el 20 de peso corporal mg / kg (aproximadamente 40 veces la dosis humana superior). Tampoco se ha detectado mutaciones letales dominantes en las pruebas "in vivo" en ratones machos y hembras a la dosis máxima por vía intravenosa de 20 mg / kg (60 mg / m²). En el test de Ames con Salmonella typhimurium, con y sin activación metabólica no se observó actividad clastogénica.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Como complemento analgésico en dosis crecientes en el mantenimiento de la anestesia con óxido nitroso/barbitúricos y oxígeno.

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis de alfentanilo debe ser individualizada y graduada según el efecto deseado para cada paciente de acuerdo con el peso corporal, estado físico, situación patológica subyacente, el uso de otras fármacos y tipo y duración del procedimiento quirúrgico y de anestesia. En los pacientes obesos (más del 20% por encima del peso ideal corporal), la dosis de origen debe determinarse sobre la base del peso corporal magro. La dosis de alfentanilo se debe reducirse en pacientes ancianos o debilitados.
• Niños: Los datos clínicos que apoyan el uso de alfentanilo en pacientes menores de 12 años de edad no están actualmente disponibles. Por lo tanto, no se recomienda dicho uso.

En resumen, las dosis de alfentanilo recomendadas son:

- Intervenciones cortas y pacientes ambulatorios: intervención de duración menor de 10 min: 7-15 mg/kg en bolo IV; más de 10 min: incrementos de 7-15 mg/kg cada 10-15 min. Mantener respiración espontánea con dosis de 7 mg/kg o inferior, inyectada lentamente; entonces se recomiendan incrementos de 3,5 mg/kg.

- Intervenciones de duración media: de 10-30 min: 20-40 mg/kg bolo IV; 30-60 min: 40-80 mg/kg.bolo IV; más de 60 min: 80-150 mg/kg. bolo IV; si es más larga o cruenta: incrementos de 15 mg/kg.cuando sea preciso o infus. de 1 mg/kg/min hasta 5-10 min antes de finalizar la intervención. Usado sin óxido nitroso/oxígeno o sin otro anestésico inhalado, se necesita mayor dosis de mantenimiento.

- Intervenciones más largas: dosis IV inicial y velocidad de infusión individualizadas.

Inducción y mantenimiento de la anestesia.

Administración intravenosa

• Adultos: las dosis recomendadas para la inducción de la anestesia son: 130-245 mg / kg Una vez conseguida esta, las dosis de mantenimiento de la anestesia son 0,5 a 1,5 mg / kg / min. Para la anestesia general, la dosis total depende de la duración del procedimiento. Con estas dosis, es de esperar una rigidez del tronco y se debe utilizar un relajante muscular Administrar lentamente (más de 3 minutos). La concentración de los agentes inhalatorios redujo en un 30-50% para la hora inicial.

El bloqueante neuromuscular, debe ser compatibles con la condición del paciente, teniendo en cuenta los efectos hemodinámicos de los relajantes musculares y el grado relajación requerido del músculo esquelético.

Es esencial que esten disponibles el personal calificado y las instalaciones adecuadas para la gestión de intraoperatoria y la depresión respiratoria postoperatoria.

CONTRAINDICIONES

El alfentanilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o intolerancia conocida a otros agonistas opiáceos.

Debido a la posibilidad de una depresión tardía, el seguimiento del paciente debe continuar después de la cirugía. El alfentanilo, administrado en dosis iniciales de hasta 20 mg/kg puede causar el músculo esquelético la rigidez, especialmente de los músculos del tronco. La incidencia y severidad de la rigidez muscular está por lo general relacionada con la dosis. La administración de alfentanilo para la inducción anestésica (por encima de 130 mcg/kg) siempre produce rigidez muscular con un inicio inmediato. El inicio de la rigidez muscular se produce antes que con otros opioides. La rigidez muscular inducida por el alfentanilo involucra todos los músculos esqueléticos, incluyendo los del cuello y las extremidades. Este efecto secundario puede ser reducido mediante los métodos rutinarios de administración de bloqueantes neuromusculares o mediate la administración de hasta 1/4 de la dosis paralizante de un bloqueante neuromuscular, justo antes de la administración de alfentanilo, o la administración simultánea de alfentanilo y una dosis completa paralizante de un agente bloqueante neuromuscular el alfentanilo se utiliza en las dosis administradas para obtener una rápida anestesia (por encima de 130 mg/kg).

Durante el procedimiento la anestesia debe ser monitorizada continuamente POR PERSONAS NO involucrado en la realización del procedimiento quirúrgico o de diagnóstico; Se debe ofrecer inmediatamente un suplemento de oxígeno cuando esté clínicamente indicado, vigilándose la saturación de oxígen. El paciente debe ser observado para detectar signos tempranos de hipotensión, apnea, obstrucción de vía aérea superior y / o desaturación de oxígeno.

Se ha observado una potenciación grave e impredecible de los efectos de los análgesicos opiáceos con los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO). Por tanto, el alfentanilo no se debe administrar a pacientes que hayan recibido inhibidores de la MAO en los 14 días anteriores.

El alfentanilo puede ocasionar una depresión respiratoria tardía, parada respiratoria, bradicardia, asistolia, arritmias e hipotensión. Los signos vitales deben ser constantemente supervisados

La dosis inicial de alfentanilo debe ser reducida adecuadamente en pacientes ancianos y debilitados. En un ensayo clínico, la dosis de alfentanilo necesaria para producir anestesia, (determinada por la aparición de ondas delta en el EEG) la dosis empleada fue un 40% menor en los pacientes geriátricos que la necesaria en pacientes sanos jóvenes.

En pacientes con función hepática comprometida y en pacientes geriátricos, el aclaramiento plasmático de alfentanilo puede estarreducida y la recuperación postoperatoria puede ser más prolongada.

El efecto de la dosis inicial debe ser considerado en la determinación de las dosis suplementarias. En los pacientes obesos (más del 20% por encima del peso ideal corporal total), la dosis de alfentanilo debe ser determinado sobre la base del peso corporal magro.

Cuando se utiliza para la inducción, las dosis de alfentanil se debe administrar lentamente (más de tres minutos). La administración puede producir una pérdida del tono vascular e hipotensión. Se debe considerar a la reposición de líquidos antes de la inducción.

El diazepam administrado inmediatamente antes de o en combinación con altas dosis de alfentanilo puede producir vasodilatación, hipotensión y dar lugar a un retraso en la recuperación.

La bradicardia producida por el alfentanilo se puede tratar con atropina.

Después de una dosis para la inducción de la anestesia de alfentanilo, las necesidades para los anestésicos inhalatorios volátiles o para una infusión de alfentanilo se reducen en un 30 a un 50% durante la primera hora de la mantenimiento.

Las infusiones de alfentanilo deben suspenderse por lo menos 10-15 minutos antes de la final de la cirugía durante la anestesia general.

El alfentanilo se debe utilizar con precaución en pacientes con lesiones en la cabeza o con un aumento de la presión intracraneal, debido al aumento del riesgo de depresión respiratoria. Al igual que con todos los opioides, alfentanilo pueden empeorar el curso clínico de pacientes con lesiones en la cabeza y sólo debe utilizarse si está clínicamente indicado.

El alfentanilo se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar, disminución de la reserva respiratoria o respiración potencialmente comprometida. En estos pacientes, los opioides, además, pueden disminuir el fliujo respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias. Durante la anestesia, estos efectos pueden paliarse mediante la respiración asistida o controlada.

En los pacientes con enfermedad hepática o disfunción renal, el alfentanilo se debe administrar con precaución debido a la importancia de estos órganos en su metabolismo y eliminación.

El alfentanilo se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. El alfentanilo ha demostrado tener un efecto embriotóxico en las ratas y conejos cuando se administra en dosis de 2,5 veces la dosis humana durante un período de 10 días a lo largo de 30 días. Estos efectos podrían haber sido debido a la toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos con un aumento de la mortalidad) tras la administración prolongada del medicamento.

No hay evidencia de efectos teratogénicos producidos por la administración de alfentanilo en ratas o conejos.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas por lo que el alfentanilo debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No hay datos suficientes para apoyar el uso de alfentanilo durante el parto. El alfentanilo experimenta una transferencia placentaria y por lo tanto, su uso obstétrico no es recomendable.

Se han detectado niveles significativos de alfentanilo en el calostro cuatro horas después de la administración de 60 mg / kg de alfentanilo durante el parto, con niveles no detectables después de 28 horas. Se debe tener precaución cuando se administra alfentanilo a una mujer lactante.

INTERACCIONES

Tanto la magnitud como la duración de los efectos del alfentanilo sobre el sistema nervioso central y cardiovasculares puede este fármaco se administra en combinación con otros depresores del SNC como los barbitúricos, los tranquilizantes, opiáceos o anestésicos inhalados generales. La depresión respiratoria postoperatoria puede ser acentuada da o prolongada por estos agentes. En casos de tratamiento combinado, las dosis de uno o ambos agentes deben reducirse. La experiencia clínica indica que las necesidades anestésicos inhalatorios volátiles se reducen entre un 30 y un 50% durante los primeros sesenta minutos después de la inducción del alfentanilo.

El uso concomitante de eritromicina con alfentanilo puede aumentar las concentraciones libres de este, aumentando el riesgo de depresión respiratoria prolongada.

La cimetidina reduce el aclaramiento del alfentanilo. Por lo tanto se requerirán dosis menores de anestésico

La administración perioperatoria de medicamentos que afectan el flujo sanguíneo hepático o las funciones de las enzimas hepáticas, pueden reducir el aclaramiento plasmático del alfenanilo y prolongar la recuperación.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes de los opiáceos son la depresión respiratoria y la rigidez del músculo esquelético, especialmente de los músculos del tronco. El alfentanilo) puede producir rigidez muscular que afecta a los músculos esqueléticos del cuello y las extremidades.

Los reacciones adversas respiratorias comunicadas durante la anestesia con alfentanilo incluyen hipoxia, apnea, y bradipnea. Otros eventos adversos reportados por los pacientes que recibieron alfentanil, en orden decreciente de frecuencia, fueron náuseas, hipotensión, vómitos, prurito, confusión, somnolencia y agitación.

Clasificadas por sistemas, las reacciones adversas observadas con el alfentanilo incluyen:

Incidencia mayor del 1% (* Incidencia 3% a 9%)

• Gastrointestinales: náuseas (28%), vómitos (18%)
• Cardiovasculares: arritmias , bradicardia (14%), hipertensión (18%), hipotensión (10%), taquicardia (12%)
• Trastornos musculoesqueléticos: rigidez de la pared torácica (17%), movimientos descontrolados del músculo esquelético *
• Respiratorias: * apnea, depresión respiratoria postoperatoria
• Sistema nervioso central: visión borrosa * mareos, somnolencia / sedación postoperatoria

Incidencia menor del 1% (* Incidencia 0,3% a 1%)

• Generales: anafilaxia
• Sistema Nervioso Central: * dolor de cabeza, movimientos mioclónicos ,* la confusión post-operatoria, euforia post-operatorio* , temblores *
  Dermatología: * picazón, urticaria *
• Sitio de la inyección: * dolor
• Músculo-esqueléticos: rigidez del del cuello y las extremidades
• Respiratoria: broncoespasmo , * hipercapnia, * laringoespasmo

El alfentanilo es una sustancia controlada de fármacos ya que puede producir dependencia. Los opioides analgésicos asocian con el abuso y dependencia en los proveedores de cuidado de la salud y otras personas con acceso a esas drogas.

La sobredosis se manifiesta por la extensión de las acciones farmacológicas de alfentanilo como con otros analgésicos opioides potentes. No hay experiencia de sobredosis con este fármaco. La DL50 intravenosa del alfentanilo es 43-51 mg / kg en ratas, 72-74 mg / kg en ratones, 72-82 mg mg / kg en las cobayas y 60-88 / kg en perros muy alejadas de las dosis empleadas en la clínica. La administración intravenosa de un antagonista opioide como naloxona debe ser empleado como un antídoto específico para controlar la depresión respiratoria.

La duración de la depresión respiratoria después de una sobredosis alfentanilo puede ser más larga que la duración de la acción del antagonista opioide. La administración de un antagonista de los opiáceos no debe impedir el establecimiento inmediato de una vía aérea adecuada, la administración de oxígeno, o una ventilación asistida o controlada de como se indica para la hipoventilación o la apnea . Si la depresión respiratoria se asocia con muscular rigidez, puede ser necesario un bloqueante neuromuscular para facilitar la ventilación asistida o controlada. Para manejar la inestabilidad hemodinámica, pueden ser necesarios los líquidos intravenosos y agentes vasoactivos.

PRESENTACIONES

ALFENTA, amp, 500 mg/mL

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