ANAGRELIDA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico, que se utiliza para la reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo con trombocitemia esencial. Mecanismo de acción: el mecanismo de acción específico por el que la anagrelida reduce el número de plaquetas no es bien conocido, aunque tanto los estudios "in vitro" como "in viv"o confirman que la anagrelida es selectiva para las plaquetas. Los estudios in vitro sobre la megacariocitopoyesis humana han determinado que la acción inhibidora de la anagrelida en la formación de plaquetas en el hombre se debe al retraso en la maduración de los megacariocitos y la reducción de su tamaño y ploidía.En la médula ósea de los pacientes tratados, se han observado acciones similares in vivo. Farmacocinética: después de la administración oral de anagrelida en el hombre, se absorbe un 70% desde el tracto gastrointestinal. En el caso de los sujetos en ayunas, los niveles plasmáticos máximos se observan aproximadamente 1 hora después de una dosis de 0,5 mg; la semivida plasmática es corta (1,3 horas aproximadamente). La farmacocinética de la anagrelida es lineal en el intervalo de dosis de 0,5 mg a 2 mg. La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2, recuperándose menos del 1% en la orina en forma de anagrelida. Se han identificado los dos metabolitos urinarios principales: 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina y 3-hidroxi anagrelida. En los sujetos sanos cuando la anagrelida se administra con la comida, la Cmáx se reduce un 14%, pero el AUC aumenta un 20%. La comida tiene un efecto más significativo en el metabolito activo y reduciendo la Cmáx en un 29%, aunque no afectó al AUC. En niños y adolescentes de 7 - 14 años con trombocitemia esencial la Cmáx y el AUC de la anagrelida fueron inferiores en comparación con los adultos. También se observaron concentraciones menores de metabolitos, debido a una depuración metabólica más eficaz en los pacientes más jóvenes. Por el contrario, en los ancianos la Cmáx y el AUC de la anagrelida son un 36% y un 61% más altas respectivamente que en los pacientes adultos de menor edad. Toxicidad: en los perros, la administración de dosis repetidas de anagrelida de 1 mg/kg/día o superiores, se produjeron hemorragias subendocárdicas y necrosis miocárdica focal. En las ratas y los conejos, las dosis de anagrelida tóxicas para la madre (60 mg/kg/día o superior) se asociaron con un aumento de la reabsorción embrionaria y de las muertes de los fetos. No se han detectado efectos clastogénicos en los test estándar de mutagénesis. En los estudios de carcinogenésis en ratas con una duración de 2 años, se observaron hallazgos neoplásicos y no neoplásicos atribuidos ribuyeron a un efecto farmacológico exagerado. Así, aumentó la incidencia de feocromocitomas adrenales en los machos en comparación con los grupos de control en todos los niveles de dosis (= 3 mg/kg/día) y en las hembras que recibieron 10 mg/kg/día o dosis más altas. Las dosis más bajsa en los machos (3 mg/kg/día) correspondn a 37 veces la exposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día. Los adenocarcinomas uterinos, de origen epigenético, se podrían relacionar con una inducción enzimática de la familia CYP1. Éstos se observaron en hembras a las que se administraban 30 mg/kg/día, correspondientes a 572 veces la exposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día. INDICACIONES Y POSOLOGIA Prevención y/o tratamiento de la trombocitemia en pacientes de riesgo Un paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientes características: • > 60 años de edad o • Recuento de plaquetas > 1000 x 10⁹/l ó • Antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos. Administración oral Adultos y adolescentes: La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg/día administrada por vía oral dividida en dos tomas (0,5 mg/toma. Las dosis iniciales se debne mantener durante un mínimo de una semana aumentándolas forma individual hasta obtener la dosis eficaz mínima para reducir y/o mantener un recuento de plaquetas inferior a 600 x 10⁹/l, el nivel ideal es entre 150 x 10⁹/l y 400 x 10⁹/l. El aumento de la dosis no puede superar los 0,5 mg/día en una sola semana y la dosis única máxima recomendada no puede superar los 2,5 mg. En los ancianos no son necesarias reducciones de las dosis, si bien los pacientes en este grupo de edad presentan una incidencia dos veces mayor de acontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos). No hay datos suficientes sobre la utilización de la anagrelida en los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática.
	CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS La adrenalina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes. También está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Durante el tratamiento es necesaria una supervisión clínica exhaustiva del paciente, incluyendo hemogramas completos (hemoglobina y recuentos de leucocitos y plaquetas), determinación de la enzimas hepáticasa (ALT y AST) y de la función renal (creatinina sérica y urea). El recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento con la anagrelida, recuperándose los niveles previos al tratamiento tras un período de 10 a 14 días. Se han descrito casos de cardiomegalia y casos de insuficiencia cardíaca congestiva. Se recomienda usar con precaución la anagrelida en pacientes con alguna afección cardíaca manifiesta o sospechada y sólo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los riesgos potenciales. La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico con efectos inótropos positivos, por lo que se recomienda realizar una exploración cardiovascular previa al tratamiento. Durante el tratamiento se debe vigilar a los pacientes para determinar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir una exploración e investigación adicionales. Se han descrito casos de enfermedades pulmonares intersticiales (alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonitis intersticial) asociados a la anagrelida. Muchos de estos casos se presentaron con una disnea progresiva e infiltraciones pulmonares. La aparición de estas enfermedades osciló en 1 semana y varios años y en la mayoria de los casos se resolvieron al discontinuar el tratamiento.
	La anagrelida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados con animales han demostrado toxicidad en la reproducción. No existen datos suficientes sobre el uso de anagrelida en mujeres embarazadas, desconociéndose el riesgo potencial en seres humanos. No se recomienda el uso de la anagrelida durante el embarazo, pero en caso de utilizrala o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se le debe informar sobre los posibles riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con anagrelida. Se desconoce si el clorhidrato de anagrelida se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a las posibles reacciones adversas en los lactantes, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con anagrelida.
	Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo. Si experimentan mareos, se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando anagrelida.
	INTERACCIONES La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2 del citocromo P450, enzima que es inhibida por varios fármacos como la fluvoxamina y el omeprazol, disminuyendo su aclaramiento. La digoxina y la warfarina no afectan a las propiedades farmacocinéticas de la anagrelida. Por su parte, la anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora de la CYP1A2, por que puede afectar el aclaramiendo de los fármacos que son metabolizados por esta enzima (por ejemplo, teofilina) La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III, pudiendo aumentar los efectos de otros fármacos que tienen propiedades inotrópicas positivas como la milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol. En los pacientes tratados con la anagrelida se ha comprobado que este fármaco no afecta a las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o warfarina. Se ha observado ocasionalmente que el sucralfato reduce la absorción de la anagrelida La anagrelida puede potenciar en teoría los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria. Así, la coadministración de dosis repetidas de 1 mg de anagrelida y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede potenciar los efectos de antiagregación plaquetaria de cada fármaco. Antes de iniciar un tratamiento se recomienda evaluar los posibles riesgos del uso concomitante de anagrelida con ácido acetilsalicílico, particularmente en pacientes con un perfil de riesgo de hemorragia alto. La anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción de los anticonceptivos hormonales orales Los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida, pero no alteran significativamente la exposición sistémica a la misma, por lo que el fármaco puede administrarse antes, durante o después de las comidas.
	El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, aspirina, etc) u otros fármacos que afectan a las plaquetas. Los efectos del castaño de las Indias se deben a las Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con anagrelida particularmente en pacientes con un perfil de riesgo de hemorragia alto.
	El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de antiagregantes plaquetarios u otros fármacos que actuan sobre las plaquetas puede aumentar el riesgo de hemorragias
	REACCIONES ADVERSAS Se han evaluado las reacciones adversas en más de 4.000 pacientes tratados con una media de 2 mg/día de anagrelida durante períodos que han llegado a los 4 años. Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza (14%), palpitaciones (9%), retención de líquidos y náuseas (6%) y diarrea en un 5% de los casos. Estas reacciones farmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibición de la PDE III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones Utilizando la siguiente clasificación para determinar la frecuencia de las reacciones adversas al fármaco: muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), se han reportado los siguientes efectos adversos Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia; poco frecuentes: trombocitopenia, pancitopenia, equimosis, hemorragia Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: retención de líquidos; poco frecuentes: edema, pérdida de peso; raros: aumento de peso Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: dolor de cabeza; frecuentes: mareo; poco frecuentes: parestesia, insomnio, depresión, confusión, hipoestesia, nerviosismo, sequedad de boca, amnesia; raros: somnolencia, descoordinación, disartria, migraña Trastornos oculares: raros: visión anormal, diplopía Trastornos del oído y del laberinto: raros: acúfenos Trastornos cardíacos: frecuentes: palpitaciones, taquicardia; poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, arritmia, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope; raros: angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomegalia, cardiomiopatía, efusión pericárdica, vasodilatación, hipotensión ortostática Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: disnea, epistaxis, efusión pleural, neumonía; raros: hipertensión pulmonar, infiltraciones pulmonares; frecuencia desconocida: alveolitis alérgica Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas, diarrea, dolor abdominal, flatulencias, vómitos; poco frecuentes: dispepsia, anorexia, pancreatitis, estreñimiento, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales; raros: colitis, gastritis, hemorragia gingival Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas; frecuencia desconocida: hepatitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción; poco frecuentes: alopecia, coloración anormal de la piel, prurito; raros: sequedad de la piel Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: mialgia, artralgia, dolor de espalda Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: impotencia; raros: nocturia, insuficiencia renal; frecuencia desconocida: nefritis tubulointersticial Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: fatiga; poco frecuentes: dolor torácico, debilidad, escalofríos, malestar, fiebre; raros: astenia, dolor, síndrome seudogripal Otras: raras: Aumento de la creatinina sanguínea
	PRESENTACION Xagrid 0,5 mg cápsulas duras. SHIRE PHARMACEUTICAL IBERICA Angrylin: 0,5 mg cápsulas duras. SHIRE
	REFERENCIAS Beer PA, Green AR. Pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:621-626 Brière JB. Essential thrombocythemia. Orphanet J Rare Dis. 2007. Jan 8;2:3. Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood. 2006 Jun 1;107(11):4214-22 Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005 Jul 7;353(1):33-45. Jurgens DJ, Moreno-Aspitia A, Tefferi A. Anagrelide-associated cardiomyopathy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Haematologica. 2004 Nov;89(11):1394-5. Birgegård G, Björkholm M, Kutti J, Lärfars G, Löfvenberg E, Markevärn B, Merup M, Palmblad J, Mauritzson N, Westin J, Samuelsson J. Adverse effects and benefits of two years of anagrelide treatment for thrombocythemia in chronic myeloproliferative disorders. Haematologica. 2004 May;89(5):520-7 Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. *Blood.* 2001 Feb 15;97(4):863-6
	Monografía creada el 18 de Febrero de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). .