ADEFOVIR EN VADEMECUM

Vademecum

ADEFOVIR dipivoxilo

Nota importante

 

DESCRIPCION

EL adefovir dipivoxilo, es un profármaco de adefovir, que se puede administrar por vía. El adefovir es un nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células de los mamíferos, donde se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática, el cual a su vez, este inhibe las polimerasas víricas. El adefovir se utiliza en el tratamiento de la hepatitis B.

Mecanismo de acción: el difosfato de adefovir, producto de biotransformación del adefovir, inhibe las polimerasas víricas al competir por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina) y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción de la cadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas del DNA de VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas α, β y γ, respectivamente del DNA humano. La semivida intracelular del difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es de 12 a 36 horas. El adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales del VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutaciones asociadas al famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (rtT128N y rtW153Q), y en modelos animales in vivo de replicación de hepadnavirus.

Farmacocinética: después la administración oral de 10 mg de adefovir dipivoxilo, las concentraciones plasmáticas máximas de adefovir de 9.7 a 39,5 ng/mL se alcanzan a las 1.75 horas. La biodisponibilidad es del 50% y la absorción del profármaco no se modifica en presencia de los alimentos aunque las concentraciones máximas de adefovir se retrasa 2 horas. Una vez en la circulación sistémica, el adefovir se distribuye ampliamente por todos los tejidos, siendo mayores las concentraciones en los riñones, hígado e intestinos. Después de una administración intravenosa de 1 mg/kg/dia, el volumen de distribución al alcanzarse el equilibrio es del 0,4 L/kg. Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyen de forma biexponencial, con una semivida de eliminación terminal de 7,22 horas (4,72-10,70 horas). In vitro, el adefovir se une en un 4% a las proteínas del plasma. Dentro del rango de dosis de 10 a 50 mg, la farmacocinética del adefovir es lineal y no se modifica después de la administración de dosis múltiples de 10 mg/día.

El adefovir no es afectado por ninguna de las isoenzimas del citocromo P450.

El adefovir se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. El aclaramiento renal de adefovir entre las personas con función renal normal (Clcr > 80 ml/min) es de 211 ml/min, aproximadamente el doble del aclaramiento calculado de creatinina (método de Cockroft-Gault). Después de la administración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxilo, el 45 % de la dosis se recupera en forma de adefovir en la orina de 24 horas.

Toxicidad: en los animales que recibieron dosis sistémicas del orden de 3-10 veces mayores de las utilizada en la clínica se observó una nefrotoxicidad consistente en nefropatía tubular caracterizada por alteraciones histológicas y/o por aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica.

La administración oral de adefovir no modificó la fertilidad masculina ni femenina, ni la función reproductora de las ratas ni tampoco causó toxicidad embrionaria ni teratogenia a las ratas ni a los conejos. Sin embargo, la administración intravenosa de adefovir a ratas preñadas, en dosis 38 veces superiores a las utilizada en clínica, se observó toxicidad embrionaria y una mayor incidencia de malformaciones fetales (anasarca, disminución de la prominencia ocular, hernia umbilical y acodamiento de la cola). No se hallaron efectos adversos sobre el desarrollo con dosis sistémicas 12 veces mayores a las humanas.

El adefovir dipivoxilo es mutagénico en el test in vitro de células de linfoma de ratón (con activación metabólica y sin ella), pero no induce clastogenia en test del micronúcleo de ratón. Tampoco es mutagénico en los Test de Ames con Salmonella ni con Escherichia coli, tanto en presencia de activación metabólica como en su ausencia. El adefovir indujo aberraciones cromosómicas de los linfocitos de sangre periférica humana, analizados in vitro sin activación metabólica.

En los estudios de carcinogénesis de larga duración, con ratas y ratones tratados con adefovir dipivoxilo, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de tumores entre los grupos de control y los tratados con adefovir.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos compensada o descompensada:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, por vía oral, con alimentos o sin ellos.
    No se deben administrar dosis superiores. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. No se conoce la relación entre la respuesta al tratamiento y algunas complicaciones a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada.

Se recomienda monitorizar los pacientes cada 6 meses para vigilar los marcadores bioquímicos, virológicos y serológicos de la hepatitis B.

  • Niños y adolescentes: se han administrado dosis de 10 mg de adefovir una vez al día a niños entre 2 y <18 años durante 48 semanas. En algunos de estos pacientes se comprobó que la Farmacocinética del adefovir era similar a la de los adultos.


Insuficiencia renal: después de administrar una dosis única de 10 mg de adefovir a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, los niveles plasmáticos máximos y las áreas bajo la curva aumentaron de forma proporcional al grado de insuficiencia renal, al mismo tiempo que se reducía el aclaramiento. Se recomienda modificar el intervalo posológico de 10 mg del adefovir en los pacientes con aclaramientos de creatinina entre 30 y 49 ml/min. No se recomienda la administración de adefovir en pacientes con aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El adefovir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

Se han comunicado casos de exacerbación aguda grave de la hepatitis en el 25% de pacientes en los que se ha discontinuado el tratamiento con adefovir. Estas exacerbaciones, se caracterizan por un aumento de más de 10 veces los valores normales de las transaminasas, y suelen producirse en las 12 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. Se recomienda vigilar la función hepática a intervalos, tanto durante el tratamiento como durante varios meses después de discontinuado el fármaco. En caso de que fuera necesario, se reanudaría un tratamiento anti-hepatitis B.

El adefovir se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa, y su administración prolongada puede inducir insuficiencia renal. El riesgo general de insuficiencia renal es bajo para los pacientes con una función renal adecuada, pero el riesgo es mayor en los pacientes propensos a insuficiencia renal, los que ya padezcan una insuficiencia renal y los tratados con medicamentos que pueden afectar a la función renal.

Antes de iniciar un tratamiento con adefovir se recomienda determinar el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes.

Se han notificado casos de acidosis láctica, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosis hepática, tras la administración de análogos de los nucleósidos solos o en combinación con antiretrovirales, la mayoría de las veces en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a estos nucleósidos constituyen un factor de riesgo. Se debe interrumpir el tratamiento con los análogos de los nucleósidos, incluyendo al adefovir, si se observa una elevación rápida de las aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido. Los síntomas digestivos benignos, del tipo de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica. Los casos más graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallo renal y valores más elevados de lactato sérico. Cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a las mujeres obesas) debe tenerse precaución con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedad hepática. Estos pacientes precisan una vigilancia estrecha.

Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta terapéutica y los incrementos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deberían asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del adefovir en mujeres embarazadas. En los animales que recibieron adefovir por vía intravenosa se ha observado una toxicidad reproductiva, pero no efectos teratógenos ni fetotóxicos. Por consiguiente, el adefovir sólo debería administrarse durante el embarazo si los posibles efectos beneficiosos justifican el riesgo potencial para el feto.

Debido a que se desconocen los posibles riesgos para el feto humano en desarrollo, se recomienda que las mujeres en edad de riesgo de embarazo tratadas con adefovir dipivoxilo utilicen medidas anticonceptivas eficaces.

Se desconoce si adefovir se excreta en la leche materna por lo que se recomienda a las mujeres tratadas que descontinuen la lactancia durante el tratamiento.

 
 

La resistencia al adefovir puede causar un rebrote en la carga viral lo cual puede ocasionar una exacerbación de la hepatitis B y, en el marco de una función hepática disminuida, llevar a una descompensación hepática y a un posible resultado de muerte.

Con objeto de reducir el riesgo de resistencia en los pacientes con virus resistentes a la lamivudina, el adefovir se debe usar en combinación con lamivudina y no como monoterapia.

En el caso de una monoterapia con adefovir, la respuesta virológica debe ser monitorizada estrechamente, con mediciones cada 3 meses del DNA del VHB. Si se observan más de 1000 copias/ml, se debe modificar el tratamiento.

 

 

INTERACCIONES

El adefovir no afecta a las enzimas del citocromo P450 y, por lo tanto no afecta a los fármacos que utilizan esta vía metabólica para su aclaramiento. Se ha comprobado que la administración concomitante del adefovir con tacrolimus o con ciclosporina no afecta a la farmacocinética de ninguno de estos inmunosupresores. Sin embargo, como estos se eliminan por vía renal, igual que el adefovir, pueden afectar la función renal, recomendándose una monitorización en casos de administración concomitante.

El adefovir se excreta por vía renal, a través de una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. Por lo tanto, su administración con otros medicamentos que son eliminados por secreción tubular o que alteran la función tubular puede incrementar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado. Algunos de estos medicamentos son el probenecid, antibióticos aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o el cidofovir.

El adefovir no se debe administrar concomitantemente con productos a base de tenofovir (sólo o en combinación con emtricitabina y/o efavirenz.


 
 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas más frecuentemente durante 48 semanas de tratamiento con adefovir fueron astenia (13 %), dolor de cabeza (9 %), dolor abdominal (9 %) y náuseas (5 %). Seguidamente se enumeran las reacciones adversas según sistemas afectados y frecuencia de las mismas:

  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea.
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, flatulencia; raros: pancreatitis.
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: exantema, prurito.
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: : miopatía, osteomalacia (ambas asociadas con tubulopatía renal proximal).
  • Trastornos renales y urinarios: muy frecuentes: aumento de la creatinina; frecuentes: insuficiencia renal, función renal anormal, hipofosfatemia; poco frecuentes: síndrome de Fanconi, tubulopatía renal proximal.
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: astenia.

Han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento con adefovir.

 

PRESENTACION

Hepsera, comp 10 mg . Gilead Sciences International Limited

 

 

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 25 de agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
 
 

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