Vademecum

ABATACEPT

Nota importante

Monografia del CTLA-4

DESCRIPCION

El abatacept es una proteína de fusión, formada por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano (CTLA-4) y un fragmento modificado de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1), que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. El abatacept se utiliza en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreu-máticos.

Mecanismo de acción: el abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora clave que es necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28. La activación completa de los linfocitos T requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocito T, antígeno capaz de unirse al complejo antígeno-MHC presente en los macrófagos y las células dendríticas (señal 1) y una segunda señal coestimuladora. Una vía de coestimulación mayor implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitos T (señal 2). Abatacept inhibe selectivamente esta vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80 y CD86. Algunos estudios indican que abatacept afecta más a las respuestas de los linfocitos T vírgenes que a las respuestas de los linfocitos T de memoria.

El abatacept disminuye igualmente la producción de TNF-a específico de antígeno, el interferón-g; y la interleukina 2 por los linfocitos. Como consecuencia de estos efectos, la proteína de fusión CTLA4-Ig puede suprimir enferme-dades autoinmunes tales como la artritis reumatoide.

Farmacocinética: Después de múltiples perfusiones intravenosas (días 1, 15, 30 y posteriormente cada 4 semanas) a pacientes con artritis reumatoide, el abatacept mostró una respuesta lineal de las concentraciones plasmáticas máximas en función de las dosis en el intervalo de 2 a 10 mg/kg. Con las dosis de 10 mg/kg, la semi-vida de eliminación fue de 13,1 días (8 - 25 días). El volumen de distribución medio (Vss) fue de 0,07 l/kg mientras que aclaramiento sistémico fue de aproximadamente 0,22 ml/h/kg. En el estado de equilibrio (steady-state) las concentraciones valle fueron de 25 mg/ml, y los valores de la Cmax media fueron de aproximadamente 290 mg/ml.

No se produjo acumulación sistémica de abatacept al continuar con el tratamiento repetido con 10 mg/kg a intervalos mensuales en pacientes con artritis reumatoide. En los voluntarios sanos, el abatacept muestra unas propiedades farmacocinéticas similares a las de los pacientes con artritis reumatoide.

Toxicidad: el abatacept no mostró efectos mutagénicos en ninguna de las pruebas estándar de mutagenesis. En los estudios de carcinogénesis en los ratones, se observaron aumentos en la incidencia de linfomas malignos o tumores de las glándulas mamarias, que puede estar asociado con una disminución del control del virus de la leucemia murino y del virus del tumor mamario en el ratón por una inmunomodulación prolongada. Por el contrario, en un estudio de toxicidad a un año en monos cynomolgus, el abatacept no se asoció a ninguna toxicidad importante.

En las ratas, el abatacept no mostró efectos negativos sobre la fertilidad de machos o hembras.

Se han realizado estudios sobre la embriotoxicidad con el abatacept en ratones, ratas y conejos a dosis de hasta 20 a 30 veces la dosis de 10 mg/kg en humanos sin observar efectos no deseados en las crías. El abatacept atraviesa la placenta en ratas y conejos.

Tampoco se han presentado efectos indeseable en los estudios de toxicidad peri- y post-natal en las ratas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) (en combinación con metotrexato)

Administración intravenosa:

  • Adultos: las dosis recomendadas oscilan entre 500 y 1000 mg (según el peso del paciente) en perfusión intravenosa de 30 minutos a intervalos de 2 semanas durante el primer mes y, subsiguientemente, a intervalos de 4 semanas.
    No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza en combinación con otros FAMEs, corticosteroides,
    salicilatos, anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos.
    Si no se produce respuesta a abatacept durante 6 meses de tratamiento, se deben considerar los
    posibles beneficios de continuar el tratamiento, los riesgos conocidos y potenciales, y las alternativas
    terapéuticas
  • Pacientes ancianos: no se requieren reajuste de las dosis
  • Pacientes pediátricos: se desconoce la eficacia y seguridad del abatacept en niños o adolescentes.
  • Insuficiencia renal y hepática: el abatacept no ha sido estudiado en estas poblaciones de pacientes.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El abatacept está contraindicado en paciente con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Tampoco se debe utilizar en casos de infecciones graves y no controladas como septicemia e infecciones oportunistas.

Cuando se ha utilizado el abatacept en combinación con agentes bloqueantes del TNF se observó un aumento de infecciones en general y de infecciones graves en comparación con los pacientes tratados con agentes bloqueantes del TNF y placebo. No se recomienda el uso de abatacept en combinación con agentes bloqueantes del TNF.

Se recomienda tomar precauciones pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a abatacept o a cualquiera de los excipientes. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con abatacept e iniciarse un tratamiento apropiado.

Como todos los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluído el abatacept, pueden verse afectadas las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias malignas, así como a las respuestas a las vacunas.

Se han comunicado casos de infecciones graves con abatacept. Por lo tanto, no debe iniciarse un tratamiento con este fármaco en pacientes con infecciones activas hasta que no estén controladas. Los médicos. Se recomiendan precauciones al considerar el uso de abatacept en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o afecciones subyacentes que puedan predisponerles a las infecciones. Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con abatacept deben ser vigilados estrechamente. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe interrumpirse la administración de abatacept.

Los tratamientos antirreumáticos se han asociado con la reactivación de hepatitis B. Por lo tanto, se debe realizar una detección sistemática de la hepatitis viral antes de comenzar un tratamiento con abatacept.

En los ensayos clínicos controlados con placebo, las frecuencias de neoplasias malignas en los pacientes tratados con abatacept y con placebo fueron del 1,4% y 1,1%, respectivamente. Por otra parte en los estudios de carcinogénesis en ratones, se observó un aumento de linfomas y tumores mamarios. Se desconoce el posible papel del abatacept en el desarrollo de neoplasias malignas, incluído el linfoma, en seres humanos.

No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con abatacept o antes de 3 meses desde su interrupción. Los fármacos que afectan al sistema inmunitario, incluído el abatacept pueden atenuar la efectividad de algunas inmunizaciones.

 

 
Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de abatacept en mujeres embarazadas. Aunque en los estudios en animales de laboratorio no se observaron efectos adversos, el abatacept atraviesa la barrera placentario y por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo. Durante un tratamiento con abatacept las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces hasta 14 semanas después de la última dosis.

Se ha demostrado que abatacept se detecta en la leche de la rata. Se desconoce si abatacept se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar a sus hijos mientras estén en tratamiento.

 

 
 

INTERACCIONES

Los bloqueantes del TNF no influyen sobre el aclaramiento del abatacept: sin embargo, los pacientes con tratamiento concomitante con abatacept y agentes bloqueantes del TNF presentan más infecciones e infecciones graves que los pacientes tratados sólo con agentes bloqueantes del TNF.

No se han observado efectos del metotrexato, los AINEs y los corticosteroides sobre el aclaramiento de abatacept.

No se identificaron problemas de seguridad importantes con el uso de abatacept en combinación con sulfasalazina, hidroxicloroquina, o leflunomida.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos con abatacept controlados con placebo, se observaron reacciones adversas al medicamento en un 52,2% de los pacientes tratados con abatacept y en un 46,1% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia (≥ 5%) entre los pacientes tratados con abatacept fueron cefaleas y náuseas. La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a las reacciones adversas fue de 3,4% en el caso de los pacientes tratados con abatacept y de 2,2% en el de los pacientes tratados con placebo.

Las reacciones que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con abatacept en comparación con el placebo fueron:

  • Alteraciones cardíacas (menos de 1/1000): taquicardia, bradicardia, palpitaciones
  • Reacciones adversas sobre la sangre y el sistema linfático < 1/1000): trombocitopenia, leucopenia
  • Reacciones adversas sobre el sistema nervioso: cefaleas (>10%); mareos (>1%): parestesias (<1%), vértigo (<1%); depresión, ansiedad (< 1%)
  • Alteraciones de la visión: conjuntivitis, disminución de la agudeza (<1%)
  • Trastornos respiratorios : (>1%) tos
  • Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, náuseas, dispepsia (>1%); Gastritis, úlceras bucales, estomatitis aftosa (<1%)
  • Reacciones adversas sobre la piel y tejidos blandos: erupciones cutáneas (incluyendo dermatitis) >1%
    aumento de tendencia a la aparición de cardenales, alopecia, piel seca (<1%)
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor en las extremidades (<1%)
  • Infecciones e infestaciones: infección de las vías respiratorias inferiores (incluyendo bronquitis), infección de las vías urinarias, herpes simple, infección de las vías respiratorias superiores (incluyendo traqueítis, nasofaringitis), rinitis (>1%). Infección dental, úlceras (<1%)
  • Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos): carcinoma de células basales(1%)
  • Trastornos vasculares: hipertensión, rubor (>1%); Hipotensión, sofocos (<1%)
  • Trastornos generales: fatiga, astenia (>1%); síndrome pseudogripal (< 1%)

 

PRESENTACION

ORENCIA 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. BRISTOL-MYERS

 

 
 

REFERENCIAS

  • Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study . J Rheumatol. 2009 Apr;36(4):736-42.
  • Ma Y, Lin BR, Lin B, Hou S, Qian WZ, Li J, Tan M, Ma J, Li BH, Wang H, Wen AD, Guo YJ. Pharmacokinetics of CTLA4Ig fusion protein in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis. Acta Pharmacol Sin. 2009 Mar;30(3):364-71.
  • Schiff MH, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly S, Le Bars M, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-TNF therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis. 2008 Dec 15
  • Westhovens R, Verschueren P. Translating co-stimulation blockade into clinical practice. Arthritis Res Ther. 2008;10 Suppl 1:S4.

 
Documento FDA FDA Briefing Document: abatacept (Orencia). 132 pages  
  Monografía revisada el 8 de mayo de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

Sibir un nivelMapa de esta Web. El mejor sitio para comenzar