ATOMOXETINA EN VADEMECUM

Vademecum

ATOMOXETINA
Nota importante

DESCRIPCION

La atomoxetina es un inhibidor no estimulante, potente y selectivo, de la recaptación de la noradrenalina, sin efecto sobre los transportadores de serotonina o dopamina. Está indicado en el tratamiento en niños de más 6 años, adolescentes y adultos con el síndrome de déficit de la atención con hiperactividad.

Mecanismo de acción: el síndrome de hiperactividad y déficit de la atención, una condición relativamente frecuente en los niños que en muchos casos se prolonga más allá de la adolescencia, se debe a un déficit de la inhibición de las respuestas, una función ejecutiva de la corteza prefrontal. Como consecuencia de este déficit, los sujetos son incapaces de controlar las respuestas a los estímulos externos. Igualmente, los pacientes con este síndrome muestran una regulación inadecuada de su estado de agitación cuando son estimulados durante actividades excitantes y una falta de atención para completar tareas rutinarias, siendo en definitiva, tres las características de estos sujetos: disminución de la atención., impulsividad e hiperactividad. Se atribuye este desorden a una regulación defectuosa de la norepinefrina ya que la capacidad para fijar la atención está asociada a la activación noradrenérgica.

La atomoxetina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la recaptación de noradrenalina. La atomoxetina tiene poca afinidad para los receptores muscarínicos, serotoninérgicos, colinérgicos o adrenérgicos. Los estudios en modelos animales han puesto de manifiesto que la atomoxetina multiplica por tres las concentraciones extracelulares de norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal, un área del cerebro consideraba como la responsable de la atención, juicio, memoria, control de los impulsos y autocontrol, sin modificar los niveles de serotonina. De esta manera, la atomoxetina mejora la transmisión noradrenérgica en las áreas precorticales. Adicionalmente, se ha comprobado que la atomoxetina no afecta los niveles de dopamina en el núcleo estriado o en el núcleo accumbens, un área del cerebro asociada a la psicoestimulación y al lugar de acción de la cocaína y otras drogas.

Farmacocinética: después de su administración oral, la atomoxetina es rápidamente absorbida desde el tracto digestivo, variando su biodisponilidad absoluta según el genotipo metabólico del paciente. Al experimentar un ligero metabolismo hepático de primer paso, en los metabolizadores rápidos la biodisponibilidad es del 63%, mientras que en los metabolizadores lentos, esta alcanza el 94%. En ambos casos, las concentraciones plasmáticas máximas de alcanzan al cabo de 1-2 horas. La presencia de alimento reduce la velocidad de absorción pero no la cantidad absorbida, por lo que la atomoxetina puede ser administrada con o sin la comida. Una vez alcanzado el estado de equilibrio en el plasma ("steady state"), las concentraciones máximas de atomoxetina son 6 veces mayores en los metabolizadores lentos que en los rápidos e, igualmente, las áreas bajo la curva (AUCs) son 8 veces mayores en los primeros con relación a los segundos. La farmacocinética de la atomoxetina es lineal en el intervalo de dosis estudiado, tanto para metabolizadores lentos como rápidos.

La atomoxetina se une extensamente a las proteínas del plasma (98%).

 

El citocromo P450

La atomoxetina se metaboliza oxidativamente mediante el concurso de la isoenzima CYP 2D6 del citocromo P450 generando dos metabolitos: la 4-hidroxiatomoxetina y la N-desmetilatomoxetina. La 4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina como inhibidor de la recaptación de noradrenalina, pero a diferencia de la atomoxetina, este metabolito también ejerce una cierta actividad inhibitoria en el transportador de la serotonina. Sin embargo, los efectos que este metabolito pueda ejercer son mínimos por circular en la sangre a concentraciones mucho menores que el fármaco sin alterar (1% de la concentración de atomoxetina en los metabolizadores rápidos, y 0,1% de la concentración de atomoxetina en metabolizadores lentos). Por su parte la N-desmetilatomoxetina tiene actividad farmacológica sustancialmente menor comparada con la atomoxetina. A las concentraciones obtenidas después de dosis terapéuticas, la atomoxetina no es inhibidor ni inductor de la CYP 2D6.

 

 
 

La semivida media de eliminación de atomoxetina tras administración oral es de 3,6 horas en los metabolizadores rápidos y de 21 horas en los metabolizadores lentos. La atomoxetina se excreta principalmente en la orina como el O-glucurónido de la 4-hidroxiatomoxetina.

Toxicidad: los estudios de toxicidad aguda, subaguda, subcrónica y crónica siguiendo la metodología estándar no revelaron ninguna toxicidad que pudiera ser relevante para el hombre. Igualmente fueron negativos los estudios de carcinogénesis y las pruebas de mutagénesis en los modelos bacterianos, celulares e in vivo.

En los estudios de fertilidad en ratas jóvenes se observaron ligeros retrasos en el inicio de la permeabilidad vaginal (todas las dosis) y en la separación prepucial (10mg/kg/día) así como ligeros descensos en el peso del epidídimo y número de espermatozoides (10mg/kg/día); sin embargo, no hubo efecto alguno sobre la fertilidad o comportamiento reproductivo. Se desconoce la significación de estos hallazgos en el hombre.

En las conejas embarazadas tratados con dosis de hasta 100mg/kg/día de atomoxetina durante el período de organogenesis, se observaron descensos en el número de fetos vivos, incremento en la resorción precoz, ligeros incrementos en las incidencias de origen atípico de la arteria carótida, y ausencia de la arteria subclavia. Estos hallazgos fueron observados a dosis que causaban una ligera toxicidad materna. Las dosis de 30 mg/kg/día no mostraron ningún efecto.

 

 
Monografía del trastorno por déficit de atención con hiperactividad

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños a partir de los 6 años y adolescentes como parte de un programa completo de tratamiento:

Administración oral:

  • Niños de hasta 70 kg: el tratamiento inicial con atomoxetina es de dosis diaria total de aproximadamente 0.5 mg/kg. La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de 7 días antes del escalado de la dosis de acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia al tratamiento. La dosis de mantenimiento recomendada es de aproximadamente 1.2 mg/kg/día (dependiendo del peso del paciente y de las presentaciones disponibles de atomoxetina). No se ha demostrado un beneficio adicional con dosis superiores a 1.2 mg/kg/día. La dosis total diaria no debe ser superior a 1.4 mg/kg. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta.
  • Niños y adolescentes de más de 70 kg: El tratamiento con atomoxetina se debe iniciar con una dosis diaria total de 40 mg. La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de 7 días antes del escalado de la dosis de acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia al tratamiento. La dosis de mantenimiento recomendada es de 80 mg. No se ha demostrado un beneficio adicional con dosis superiores a 80 mg. La dosis diaria total máxima recomendada es de 100 mg. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg ni de dosis diarias totales superiores a 150 mg. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta.

Insuficiencia hepática: en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), tanto la dosis inicial como la dosis recomendada se deben reducir hasta el 50% de la dosis habitual. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), las dosis inicial y recomendada se deben reducir hasta el 25% de la dosis habitual.

Insuficiencia renal: aunque en los pacientes con enfermedad renal en fase terminal se observa una mayor exposición sistémica a la atomoxetina que los sujetos sanos, este aumento no tiene relevancia clínica por lo que la atomoxetina se puede administrar a estos pacientes utilizando para ello la pauta posológica habitual. Sin embargo, la atomoxetina puede exacerbar la hipertensión en pacientes con enfermedad renal en fase terminal.

Algunos países disponen de guías clínicas de tratamiento del síndrome de déficit de la atención con hiperactividad (p.ej American Academy of Pediatrics: Clinical Practice Guideline: Treatment of the School-Aged Child With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder) o Report of a Working Party of The British Psychological Society: Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder (AD/HD): Guidelines and principles for successful
multi-agency working). En estos casos, se recomienda seguir las pautas de tratamiento señaladas en las mismas.

Tratamiento de la disfunción ejecutiva en la enfermedad de Parkinson:

Administración oral:

  • Adultos: en un estudio piloto en 12 pacientes con enfermedad de Parkinson, la administración de atomoxetina en dosis de 25 a 100 mg durante 8 semanas, mejoró todos los parámetros evaluados según la escala Clinical Global Impression-Change Scale (75% de respuestas positivas), la escala de medición de la disfunción ejecutiva y la escala de Connors.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La atomoxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la atomoxetina o a alguno de los componentes de su formulación.

La atomoxetina aumenta el riesgo de ideas de suicidio en niños y adolescentes con síndrome de déficit de la atención con hiperactividad. A la hora de decidir un tratamiento con este fármaco, se debe considerar este riesgo frente a los beneficios clínicos que puede proporcionar. Adicionalmente, la presencia de otras enfermedades o co-morbilidades aumenta aún más el riesgo de ideas o comportamientos suicidas. Los pacientes que inicien un tratamiento con atomoxetina deben ser vigilados cuidadosamente para comprobar si empeora su condición clínica o si se presentan cambios poco usuales del comportamiento. Es necesario que tanto la familia como los cuidadores mantengan una buena comunicación con el paciente. Sobre un total de 2200 pacientes evaluados el riesgo de ideas de suicidio ascendió al 0.4% con la atomoxetina frente al 0.0% con el placebo.

La atomoxetina está contraindicada en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs). En el caso de un paciente se encontrase bajo este tratamiento antidepresivo, la atomoxetina no se debe utilizar, como mínimo, en las dos semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. Igualmente el tratamiento con IMAOs no se debe iniciar antes de haber transcurrido dos semanas tras la interrupción del tratamiento con atomoxetina.

La atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, puesto que en los ensayos clínicos el uso de atomoxetina estuvo asociado con un aumento en la incidencia de midriasis.

La atomoxetina debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida o en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT. Igualmente, debe evitarse su uso con fármacos que prolongan el QTc.

La atomoxetina puede producir en algunos casos muy raros un daño hepático grave. Aunque en los estudios clínicos realizados sobre más de 6000 pacientes no se evidenció ninguna hepatitis, posteriormente se han comunicado casos aislados. En estos casos, en los 120 primeros días de tratamiento con atomoxetina, se produce un marcado aumento de las transaminasas (más de 20 veces por encima del valor límite normal superior) e ictericia con unos niveles elevados de bilirrubina (más del doble de lo normal). Estos valores retornan a la normalidad cuando se discontinua la atomoxetina, aunque en algunos casos son necesarios varios meses para que esto ocurra. La atomoxetina debe ser discontinuada en aquellos pacientes en los que se desarrolle ictericia y anormalidad de la función hepática evidenciada por las pruebas de laboratorio. El fabricante recomienda NO reanudar el tratamiento una vez que el paciente haya recuperado la normalidad.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La atomoxetina de clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque los estudios en animales no indican que se produzcan efectos negativos directos o indirectos sobre embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal, no se han realizado estudios controlados en mujeres embarazada. Por lo tanto, la atomoxetina no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo sobre el feto.

La atomoxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas, pero se desconoce si la atomoxetina se excreta en la leche humana. Debido a la falta de datos, se deberá evitar la administración de atomoxetina durante el periodo de lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

La atomoxetina se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP 2D6 del citocromo P450, por lo que los fármacos que inhiben dicha enzima pueden provocar un incremento de las concentraciones plasmáticas de la atomoxetina. Se tomarán las debidas precauciones si se administran concomitantemente la atomoxetina con la fluoxetina, la paroxetina, quinidina, etc. Por el contrario, la atomoxetina no afecta a los fármacos que son metabolizados por la CYP 3A4 (p.ej. midazolam)

 
monografía sobre el síndrome neupoléptico maligno Se sabe que los fármacos que afectan las concentraciones cerebrales de aminas, incluyendo la atomoxetina, provocan cuando se administran con inhibidores de la monoaminooxidasa graves reacciones adversas (hipotermia, mioclono, rigidez, y agitación progresiva que puede llegar al delirio y coma). En algunos casos, puede producirse un cuadro clínico que se asemeja al del síndrome neuroléptico maligno. La administración de atomoxetina conjuntamente con IMAOs está absolutamente contraindicada y deberá respetarse un período de lavado antes o después.  
 

Existe un riesgo potencial de aparición de convulsiones con atomoxetina. Se deberá tener precaución en aquellos pacientes que estén tratados con medicamentos disminuyen el umbral convulsivo (como antidepresivos, neurolépticos, mefloquina, bupropión o tramadol).

Debido a sus posibles efectos sobre la presión arterial, la atomoxetina no debe ser administrada concomitantemente con agentes presores (dobutamina, dopamina).

La atomoxetina se debe administrar con precaución a los pacientes tratados sistémicamente con agonistas beta-adrenérgicos como el salbutamol o la terbutalina. La atomoxetina puede potenciar los efectos cardiovasculares de estos fármacos ocasionando taquicardia y aumento de la presión arterial. El salbutamol administrado por inhalación no parece interaccionar con la atomoxetina.

La atomoxetina se une extensamente a las proteínas del plasma, pero no se ha observado que pueda desplazar de las mismas a otros fármacos que también se unen a ellas. Así, se ha comprobado que la atomoxetina no desplaza de la albúmina a fármacos como el ácido acetil-salicílico, la fenitoína, la warfarina o el diazepam.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En general, las reacciones adversas suelen ser menos frecuentes y menos intensas en los metabolizadores rápidos.

Niños y adolescentes: las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la atomoxetina son dolor abdominal y disminución del apetito que se presenta en aproximadamente un 18% y 16% de los pacientes, respectivamente, si bien en raras ocasiones conducen a la interrupción del tratamiento (las tasa de interrupción son del 0,3% en el caso del dolor abdominal, y del 0,0% en cuanto a la disminución del apetito). Estos efectos son normalmente transitorios. Asociado con la disminución del apetito, algunos pacientes pierden peso al iniciarse el tratamiento (media aproximada de 0.5 kg), siendo estos efectos mayores a las dosis más altas, si bien son pasajeros. Las tasas de crecimiento (peso y altura) tras dos años de tratamiento son casi normales.

La aparición de náuseas o vómitos se puede producir en aproximadamente un 9% y 11% respectivamente de los pacientes, particularmente durante el primer mes de tratamiento. Sin embargo, estos episodios son leves o moderados y de carácter transitorio, y no requieren la interrupción del tratamiento (tasa de interrupción 0,5%).

En los niños, la atomoxetina puede aumentar ligeramente la frecuencia cardíaca (unos 6 latidos por minuto) y la presión arterial diastólica y sistólica (unos 2 mm de Hg), pero igualmente se han comunicado casos de e hipotensión ortostática debido a su efecto sobre el tono adrenérgico. Se debe tener cuidado cuando se administre atomoxetina a pacientes que tengan una situación que pueda predisponerles a la aparición de hipotensión.

Aunque los niños con crisis convulsivas fueron excluidos de los primeros estudios clínicos, se ha comprobado el desarrollo de convulsiones en un 0.2% de los pacientes entre 6 y 16 años.

Otras reacciones adversas descritas en niños son:

  • Infecciones e infestaciones: gripe (es decir síntomas de gripe/catarro).
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito, anorexia (pérdida de apetito).
  • Trastornos psiquiátricos: despertar precoz, irritabilidad, cambios de humor, acontecimientos relacionados con el suicidio, agresividad, hostilidad, labilidad emocional
  • Trastornos del sistema nervioso: mareos, somnolencia, convulsiones
  • Trastornos oculares: midriasis.
  • Trastornos cardíacos: palpitaciones, taquicardia sinusal,. prolongación del intervalo QT
  • Trastornos vasculares: fenómeno de Raynaud
  • Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, dispepsia, náusea.
  • Trastornos hepatobiliares: alteración de las transaminasas, ictericia, hepatitis.
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis, prurito, erupción.
  • Trastornos generales: fatiga.

Adultos: las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a discontinuar el tratamiento fueron insomnio (0.9%, náusea (0.9%), dolor torácico (0.6%), fatiga (0.6%) ansiedad (0.4%,; disfunción eréctil (0.4%), alteraciones de la conducta (0.4%), nerviosismo (0.4%) palpitaciones (0.4%) y retención urinaria (0.4%)

Otras reacciones adversas descritas en adultos son:

  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito.
  • Trastornos psiquiátricos: despertar precoz, disminución de la libido, trastornos del sueño. acontecimientos relacionados con el suicidio, agresividad, hostilidad, labilidad emocional
  • Trastornos del sistema nervioso: insomnio, mareos, cefalea sinusal, convulsiones
  • Trastornos cardíacos: palpitaciones, taquicardia, prolongación del intervalo QT
  • Trastornos vasculares: sofocos, frialdad periférica, fenómeno de Raynaud
  • Trastornos gastrointestinales: sequedad de boca, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia.
  • Trastornos hepatobiliares:Trastornos hepatobiliares: alteración de las transaminasas, ictericia, hepatitis.
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis, aumento de la sudoración
  • Trastornos renales y urinarios: dificultad en la micción, dificultad para iniciar la micción, retención urinaria.
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: dismenorrea, trastornos en la eyaculación, fallos en la eyaculación, alteraciones en la erección, impotencia, menstruación irregular, orgasmos anormales, prostatitis.
  • Trastornos generales: fatiga, letargo, rigidez, descenso de peso.
 

PRESENTACION

  • Strattera, comp 10,18,25,40,60,80,o 100 mg Eli Lilly and Company
  • Tomoxetin, caps 10, 18, 25, 40, 60, 80 y 100 mg, Ranbaxy Laboratories
  • Attentin, comp 10, 18, 25, 40, 60, 80 y 100 mg, Sun Pharmaceuticals
 
 

REFERENCIAS

  • Corman SL, Fedutes BA, Culley CM. Atomoxetine:The first nonstimulant for the management of attention-deficit/hyperactivity disorder. American Journal of Health-System Pharmacy, (2004) Vol. 61 Issue 22, p2391-2400 (Texto completo)
  • Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/ hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002; 27:699-711.
 
 
  • D Simpson, GL Plosker. Atomoxetine. A Review of its Use in Adults with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Drugs 2004; 64 (2): 205-222 (ref.2)
 
 
  • Wilens TE.Drug Therapy for Adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Drugs, 2003, Vol. 63 Issue 22, p23952405 (ref.3)
  • Marsh L, Biglan K, Gerstenhaber M, Williams JR. Atomoxetine for the treatment of executive dysfunction in Parkinson's disease: a pilot open-label study. Mov Disord . 2009 Jan 30;24(2):277-82.
  • Ledbetter M. Atomoxetine: a novel treatment for child and adult ADHD. Neuropsychiatr Dis Treat . 2006
  • Velásquez-Tirado JD, Peña JA. Current evidence about atomoxetine. A therapeutic alternative for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder Rev Neurol . 2005 Oct 16-31;41(8): 493-500

 
  Monografía creada 10 de Febrero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 
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