AZILSARTAN EN VADEMECUM
 

AZILSARTAN

Nota DESCRIPCION

El azilsartán medoxomilo es un profármaco activo por vía oral, que se convierte rápidamente a su metabolito activo, azilsartán, el cual antagoniza de forma selectiva los efectos de la angiotensina II. Igual que el candesartan, azilsartan el pertenece a la familia de los antagonistas del receptor de la angiotensina cuyo mecanismo de acción es diferente de los inbidores de la emzima de conversión de la angiotensina.

Mecanismo de acción: el azilsartán antagoniza de forma selectiva los efectos de la angiotensina II al bloquear la unión de esta última al receptor AT1 en múltiples tejidos. La angiotensina II es el principal vasotensor del sistema renina-angiotensina, cuyos efectos incluyen la vasoconstricción, la estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, la estimulación cardiaca y la reabsorción renal de sodio.

El bloqueo del receptor AT1 inhibe la respuesta reguladora negativa de la angiotensina II sobre la
secreción de la renina, pero el incremento resultante de la actividad de la renina plasmática y los niveles de angiontensina II circulantes no superan el efecto antihipertensivo del azilsartán.

Farmacocinética: tras su administración oral, azilsartán medoxomilo se hidroliza rápidamente en el tracto gastrointestinal en su metabolito activo, azilsartán. Esta hidrólisis se debe al acción de una carboximetilenobutenolidasa existente en el intestino y en el hígado. También las estearasas plasmáticas están implicadas en la hidrólisis de azilsartán medoxomilo a azilsartán.

La biodisponibilidad oral absoluta estimada del azilsartán es aproximadamente del 60%. Tras la administración oral de azilsartán medoxomilo, la concentración plasmática máxima (Cmax) de azilsartán se alcanza en 1,5 a 3 horas. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del azilsartán. El azilsartán presenta una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis 20 a 300 mg

El volumen de distribución del azilsartán es de 16 litros aproximadamente. El azilsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99%), principalmente a la albúmina sérica. La unión a proteínas plasmáticas es constante aún con concentraciones de azilsartán muy por encima del nivel alcanzado con las dosis recomendadas.

El azilsartán se metaboliza en dos metabolitos principales: el metabolito mayor en plasma se forma por O-desalquilación y se denomina metabolito M-II, y el metabolito menor se forma por descarboxilación y se denomina M-I. Ninguno de estos
metabolitos tiene actividad farmacológicaa. La principal enzima responsable del metabolismo del azilsartán es la l CYP2C9.

Tras una dosis oral de azilsartán medoxomilo marcado con 14-C, cerca del 55% de la radioactividad se recupera en las heces y cerca del 42% en la orina, con un 15% de la dosis excretado en la orina como azilsartán sin metabolizar. La semivida de eliminación del azilsartán es de unas 11 horas y el aclaramiento renal es de 2,3 ml/min aproximadamente. El estado estacionario de azilsartán se alcanza a los 5 días y no se produce su acumulación en plasma con la administración diaria repetida.

No se ha estudiado la farmacocinética del azilsartán en niños menores de 18 años. En los pacientes de edad avanzada, la farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente de la de los pacientes más jóvenes. Tampoco se han observado diferencias en la farmacocinética debidas al sexo o raza de los pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la exposición total al azilsartán (AUC) aumentó en +30%, +25% y +95%. No se observó incremento (+5%) en los pacientes con enfermedad renal en fase final sometidos a diálisis. La hemodiálisis no elimina el azilsartán de la circulación sistémica.
Insuficiencia hepática

Pacientes con insuficiencia hepática: la administración de azilsartan en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) produce un ligero aumento de la exposición al azilsartán (aumento de 1,3 a 1,6 veces en el AUC). No se ha estudiado el azilsartan en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Toxicidad: En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros se observó un aumento de la actividad de la renina plasmática y una hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares renales. Estos cambios, que son también un efecto de clase de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de otros antagonistas de
los receptores de angiontensina II, no parecen tener significación clínica.

El azilsartán cruza la barrera la placentaria, aparece en los fetos de ratas gestantes y se excreta en la leche de ratas lactantes.

En los estudios de toxicidad para la reproducción no se observaron efectos en la fertilidad del macho o la hembra. No existen datos de un efecto teratógeno, si bien en estudios en animales algunas pequeñas alteraciones de los neonatos: un menor peso corporal, un ligero retraso en el desarrollo físico (retraso en la aparición de los incisivos, separación del pabellón auditivo, apertura de los ojos) y una mayor mortalidad.

El azilsartán y el M-II no mostraron datos de mutagenicidad, ni de actividad clastogénica relevante en los estudios in vitro ni tampoco datos de carcinogénesis en ratas y ratones.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Administración oral

  • Adultos: La dosis inicial recomendada es de 40 mg una vez al día. La dosis se puede elevar hasta un máximo de 80 mg una vez al día en pacientes cuya tensión arterial no se controle adecuadamente con la dosis más baja.

    El efecto antihipertensivo se pone de manifiesto al cabo de 2 semanas, alcanzándose los efectos máximos a las 4 semanas. Si la tensión arterial no se controla de forma adecuada con azilsartán en monoterapia, se puede conseguir una reducción adicional de la tensión arterial mediante la coadministración con otros medicamentos antihipertensivos, incluidos diuréticos (como clortalidona e hidroclorotiazida) y antagonistas de los canales de calcio).

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El azilsartán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

El azilsartán está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo

En pacientes cuyo tono vascular y cuya función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal grave o estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas de los receptores de angiotensina II, ha estado asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda.

Se debe tener precaución en los pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave, insuficiencia cardiaca congestiva o estenosis de la arteria renal dado que no existe experiencia del uso del azilsartán en estos pacientes. Una reducción excesiva de la tensión arterial en pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un ictus.

No se ha estudiado el azilsartán en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

En los pacientes con pérdidas importantes de volumen o de sal (p. ej., pacientes que sufren vómitos, diarrea o que están tomando dosis altas de diuréticos) que inicien tratamiento con azilsartán puede aparecer hipotensión sintomática. Antes de la administración de azilsartán se debe corregir los estados hipovolémicos, el tratamiento debe ser iniciado bajo estricta supervisión médica y se debe iniciar el tratamiento con una dosis inicial de 20 mg.

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de azilsartán en esos pacien-tes.

El uso concomitante de azilsartán con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal con contenido de potasio u otros medicamentos que aumentan los niveles de potasio (p. ej. heparina) puede producir un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos. En los pacientes de edad avanzada, en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes diabéticos y/o en pacientes con otras comorbilidades, el riesgo de hiperpotasemia está aumentado y, puede ser mortal. Es recomendable la monitorización de los niveles séricos de potasio.

Se debe tener especial precaución en pacientes que sufren estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El azilsartán se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Los fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reducen la función renal fetal y aumentan la morbilidad fetal y la muerte neonatal. Pueden ocasionar oligohidramnios asociado a hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los efectos adversos potenciales neonatales incluyen hipoplasia de cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta un embarazo, el tratamiento con azilsartán debe ser suspendiodo tan pronto como sea posible. En general, estos efectos adversos están asociados con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. Sin embargo, es importante el manejo adecuado de la hipertensión durante el embarazo para optimizar los resultados para la madre y el feto, recomendándose un tratamiento alternativo.

En el caso poco probable de que no haya ninguna alternativa adecuada a la terapia con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, la madre debe ser informada acerca de los posibles riesgos para el feto. Se deben realizar ecografías para evaluar el entorno intraamniótico, y si se observara oligohidramnios, se debe interrumpir el tratamiento con azilsartán,, salvo que se considere imprescindible para la madre. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que este oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido lesiones irreversibles. Los neonatos cuyas madres han sido tratadas con azilsartán deben ser examinados para comprobar la presencia de hipotensión, oliguria y hipercalemia.

 

 
 

INTERACCIONES

Se han notificado casos de incrementos reversibles de las concentraciones de litio sérico con la siguiente toxicidad el uso concurrente de litio e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Puede producirse un efecto similar con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Debido a la falta de experiencia en el uso concomitante de azilsartán medoxomilo y litio, no se recomienda esta combinación. En caso de que la combinación sea necesaria , se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles de litio sérico.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos se deben administrar con precaución si son administrados concomitantemente con azilsartán. Cuando se administran antagonistas de los receptores de angiotensina II simultáneamente con AINEs, se puede producir una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina II y AINEs puede conllevar a un mayor riesgo en el deterioro de la función renal y a un aumento del potasio sérico. Por lo tanto, se recomienda una hidratación adecuada y una monitorización de la función renal al principio del tratamiento.

Los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal con contenido de potasio y otras sustancias que pueden aumentar los niveles de potasio, pueden aumentar el riesgo de hiperpotasemia inducida por el azilsartán.

No se ha informado de ninguna interacción clínicamente significativa entre el azilsartán y amlodipina, antiácidos, clortalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, ketoconazol, metformina o warfarina.

El azilsartán medoxomilo se hidroliza rápidamente a su metabolito activo mediante estearasas en el tracto gastrointestinal y/o durante la absoción del fármaco. Los estudios in vitro indican que no son probables las interacciones basadas en la inhibición de estas enzimas.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En general, el tratamiento con azilsartán es bien tolerado con una incidencia global de reacciones adversas similares al placebo. En los estudios clínicos en monoterapia, controlados con placebo, el porcentaje de discontinuaciones debidas a eventos adversos fue 2,4% para placebo, 2,2% para el azilsartán 40 mg y 2,7% para el azilsartán 80 mg. El evento adverso más común que obliga a la retirada del fármaco, hipotensión-hipotensión ortostática, fue reportado por 0,4% de los pacientes asignados a azilsartán 40 mg o 80 mg frente al 0% pacientes con placebo. Generalmente, las reacciones adversas son leves, no están relacionados con la dosis y tienen lugar independientemente de la edad, sexo y raza.

La diarrea se presenta hasta en el 2% en los pacientes tratados con azilsartán 80 mg diarios en comparación con 0,5% de los pacientes en placebo.

Otras reacciones adversas con una relación plausible al tratamiento que han sido reportadas con una incidencia de > 0,3% y superior a placebo en más de 3300 pacientes tratados con azilsartán en estudios clínicos controlados se enumeran a continuación:

  • Trastornos gastrointestinales: náuseas
  • Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia, fatiga
  • trastornos músculoesquelético y del tejido conectivo: espasmos musculares
  • Trastornos del sistema nervioso: mareos, vértigo postural
  • Trastornos respiratorios, tórax y mediastino: tos

Hallazgos de laboratorio clínico

  • Creatinina del suero: se han observado pequeños aumentos reversibles de creatinina del suero en los pacientes que recibieron 80 mg de azilsartán. Este aumento puede ser mayor cuando se coadministra con clortalidona o hidroclorotiazida.
  • Hemoglobina/hematocrito: se ha observado una reducción de la hemoglobina, hematocrito y eritrocitos del 0,2%, 0,4% y 0,3% respectivamente, en los pacientes tratados con azilsartán. Alteraciones en la cuenta de plaquetas y leucocitos solo se observaron en < 0.1% de los sujetos.
 

PRESENTACIONES

EGARBI, azilsartán, comp 20 mg

 

 
 

REFERENCIAS

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  • White WB, Weber MA, Sica D, Bakris GL, Perez A, Cao C, Kupfer S.Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension. 2011 Mar;57(3):413-20.
 
   
  Monografía creada el 14 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).