AGALSIDASA BETA EN VADEMECUM
 

Vademecum

AGALSIDASA BETA
 

Nota importante

 

Monografía sobre la enfermedad de Fabry

DESCRIPCION

La agalsidasa beta es una forma recombinante de la a-galactosidasa A humana y se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células mamíferas procedentes de ovario de hámster chino (CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante es idéntica a la de la a-galactosidasa natural. Esta indicada como terapia de sustitución en los enfermos con la enfermedad de Fabry.

 

 
 

Mecanismo de acción: la enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisis-témica hereditaria que afecta tanto a hombres como a mujeres, caracterizada por la deficiencia de a-galactosidasa. La actividad reducida o inexistente de la a-galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que resulta en deteriores de las funcionjes renales, cardiacas y cerebrovasculares. La administración agalsidasa beta restaura la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.

Farmacocinética: al ser la agalsidasa beta una proteína idéntica a la enzima humana una vez administrada por vía intravenosa experimenta el mismo comportamiento: es eliminada rápidamente de la circulación, siendo captada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas.

La administración intravenosa de dosis de 0.3 mg, 1 mg y 3 mg/kg de peso corporal, adultos sanos ocasionó un aumento de las áreas bajo la curva de los niveles plasmáticos (AUC) no lineal, lo que indica que se produce una saturación del mecanismo de aclaramiento. La semivida de eliminación dependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.

Cuando se administraron dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas por perfusion intravenosa de 300 min de duración las concentraciones plasmáticas máximas oscilaron entre2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que las AUC se mantuvieron entre 370 y 780 mg.min/ml. El volumen medio de distribución en el estado estacionario ("steady state") osciló entre 8,3- 40,8 litros y el aclaramiento plasmático fue de 119 a 345 ml/min.

Estudios toxicológicos: dada la naturaleza de la agalsidasa son muy pocos los estudios toxicológicosm que se han llevado a cabo. Los datos en los estudios de toxicidad con dosis únicas, de toxicidad con dosis repetidas y de toxicidad embrionario/fetal no han mostrado ningún efecto apreciable que pueda constituir un peligro para el ser humano.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de a-galactosidasa A).

Administración intravenosa:

  • Adultos y niños entre 2 y 18 años: la dosis recomendada es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. Se han empleado, sin embargo, pautas posológicas alternativas, por ejemplo una dosis inicial de 1mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, seguida de 0.3 mg/kg cada 2 semana. En algunos pacientes esta pauta de tratamiento podría mantener el aclaramiento de GL-3.

La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0.25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión.

Si el paciente tolera bien esta perfusión, puede aumentarse su velocidad en las siguientes perfusiones.

 

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La agalsidasa está contraindicada en pacientes alérgicos al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La agalsidasa beta es una proteína recombinante y, por lo tanto, los pacientes con poca o ninguna actividad enzimática residual pueden desarrollar anticuerpos IgG al considerar la agalsidasa como una proteína extraña. En la mayoría de pacientes se han desarrollado anticuerpos IgG a la agalsidasa principalmente en los 3 meses posteriores a la primera perfusión. Con el tiempo, la mayoría de pacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia de ningún anticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación o bien mostraron una meseta.

Los pacientes con anticuerpos a la agalsidasa tienen más posibilidades de experimentar reacciones asociadas con la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administrar la medicación Se recomienda monitorizar regularmente los títulos de anticuerpos frente a la agalsidasa.

Aproximadamente el 67% de los pacientes experimentan alguna reacción adversa relacionada con la perfusión de agalsidasa, aunque la frecuencia de estas reacciones disminuye con el tiempo o al reducir la velocidad de la perfusión, o al administrar previamente antihistamínicos, corticoides y/o anti-inflamatorios.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La agalsidasa se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de la agalsidas en mujeres embarazadas. Aunque los estudios en animales no han mostrado efectos negativos sobre la fertilidad y del desarrollo embrionario, sr recomienda utilizar este fármaco solo si fuera estrictamente necesario.

Es posible que la agalsidasa se excrete en la leche materna, aunque de hacerlo, probablemente sería digerida por el lactante. Sin embargo, como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utiliza la agalsidasa.

 

 
 

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Al ser una proteína es poco probable que interfiera con las isoenzimas del citocromo P450.

REACIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con la agalsidasa beta son las que tienen lugar durante la perfusión, algunas de ellas bastante series. Las más frecuentes (> 5% de incidencia) consisten en escalofríos, pirexia, disnea, náusea, vómitos, defaleas, parestesia, fatiga, prurito, dolor de las extremidades, hipertensión, dolor torácico, dolor de garganta, dolor abdominal, mareos, taquicardia, congestión nasal, diarrea, edema periférico, mialgia, dolor de espalda, palizade, bardicardia, urticatia, hipotensión, edema facial, rash y somnolencia, si bien esta última muchas veces se debe a la utilización de antihistamínicos previos a la infusión.

Muchas de las reacciones adversas que requieren una intervención son aliviadas parando o reduciendo la velocidad de la perfusión o administrando previamente antihistamínicos, antipiréticos (paracetamol o AINES) o corticoides.

Otras reacciones adversas observadas, aunque difíciles de distinguir de los síntomas propios de la enfermedad de Fabry son ictus, ataxia, dolos, arritmias cardíacas, disminución del gasto cardíaco, hipoacusia y síndrome nefrótico.

 

 

PRESENTACION

FABRAZYME viales conteniendo 35 mg y 5.5 mg de agalsidasa

La actividad especifica de la algasidasa es de 70 U/mg. Una unidad la cantidad que ocasiona una hidrólisis de 1 mmol/min del sustrato síntético , p-nitrofenil-a-D-galactopiranósido a 37ºC

 

 
 

REFERENCIAS

  • Schaefer RM, Tylki-Szymanska A, Hilz MJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: a systematic review of available evidence. Drugs . 2009 Nov 12;69(16):2179-205.
  • Fervenza FC, Torra R, Warnock DG. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in the nephropathy of Fabry disease. Biologics . 2008 Dec;2(4):823-43
  • Lidove O, Papo T. Clinical efficacy of enzyme replacement therapy in Fabry disease. A critical review. Rev Med Interne . 2009 Oct;30(10):920-9. Epub 2009 Jun 12. Review
  • Fervenza FC, Torra R, Warnock DG. Fabry disease in children and the effects of enzyme replacement treatment. Pintos-Morell G, Beck M. Eur J Pediatr . 2009 Nov;168(11):1355-63
  • Pintos-Morell G, Beck M. Fabry disease in children and the effects of enzyme replacement treatment. Eur J Pediatr . 2009 Nov;168(11):1355-63.
  • Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, Groener JE, Ormel EE, Bouma BJ, Aerts JM, Hirth A, Hollak CE. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg PLoS One . 2007 Jul 11;2(7):e598.

 
  Monografía creada el 3 de Febrero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 
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